Mikä on asianmukainen antibioottien käyttö keuhkoahtaumataudin akuuteissa pahenemisvaiheissa?

klikkaa isoa versiota varten

Rintakehän röntgenkuva suurentuneista, hyperinflatoituneista keuhkoista, jotka ovat tyypillisiä kroonista obstruktiivista keuhkosairautta (COPD) sairastaville potilaille.

Tapaus

Viisikymmentävuotias miespuolinen tupakoitsija, jolla on keskivaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) (FEV1 56 %:n ennustettu arvo), otetaan sairaalaan toista kertaa kuluvan vuoden aikana keuhkoahtaumataudin akuutin pahenemisvaiheen vuoksi. Hän tuli päivystyspoliklinikalle lisääntyneestä tuottavasta yskästä ja hengenahdistuksesta, jotka muistuttavat aiempia pahenemisvaiheita. Hän kiistää kuumeen, lihastulehduksen tai ylähengitysteiden oireet. Fyysisessä tutkimuksessa havaittiin molemminpuolista sisään- ja uloshengityksen vinkumista. Hänen ysköksensä on märkäistä. Hän saa jatkuvaa sumutinhoitoa ja yhden annoksen suun kautta annettavaa prednisonia, mutta hengenahdistus ja hengityksen vinkuminen jatkuvat. Rintakehän röntgenkuvassa ei havaita infiltraattia.

Pitäisikö tätä potilasta hoitaa antibiooteilla, ja jos pitäisi, mikä hoito olisi sopivin?

Yleiskatsaus

Kuumeisen keuhkoahtaumataudin (COPD) akuutit pahenemisvaiheet aiheuttavat merkittävän taakan terveydelle, sillä niiden osuus kaikista sairaalahoitojaksoista on yli 2,4 %, ja ne aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta, kuolleisuutta ja kustannuksia.1 Vuosina 2006 ja 2007 keuhkoahtaumatautikuolleisuus Yhdysvalloissa ylitti 39 kuolemantapausta 100 000 ihmistä kohti, ja hiljattain keuhkoahtaumatautiin liittyvien sairaalakustannusten arvioitiin ylittävän 13 miljardia dollaria vuodessa.2 AECOPD:tä sairastavien potilaiden elämänlaatu heikkenee ja keuhkojen toiminta heikkenee nopeammin, mikä korostaa entisestään oikea-aikaisen ja asianmukaisen hoidon tarvetta.1

Monissa ohjeissa on ehdotettu hoitostrategioita, joita nykyään pidetään AECOPD:n hoidossa vakiohoitona.3,4,5,6 Näihin kuuluvat kortikosteroidien, keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden ja valikoiduissa tapauksissa myös antibioottien käyttö. Vaikka steroidien ja keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden käytöstä AECOPD:n hoidossa on vakiintunutta näyttöä, keskustelu antibioottien asianmukaisesta käytöstä akuuttien pahenemisvaiheiden hoidossa jatkuu. AECOPD:hen voi johtaa useita eri tekijöitä, kuten virukset, bakteerit ja yleiset epäpuhtaudet, joten antibioottihoito ei välttämättä ole aiheellista kaikille potilaille, joilla on pahenemisvaiheita. Lisäksi antibioottihoidon riskit – mukaan lukien lääkkeiden haittavaikutukset, lääkkeille resistenttien bakteerien valikoituminen ja siihen liittyvät kustannukset – eivät ole merkityksettömiä.

Bakteeri-infektiot ovat kuitenkin merkittävä tekijä noin 50 prosentilla AECOPD-potilaista, ja tässä väestössä antibioottien käytöstä voi olla merkittävää hyötyä.7

Interenkiintoista on, että retrospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistui 84 621 AECOPD:n vuoksi hoitoon otettua potilasta, osoitti, että 85 % potilaista sai antibiootteja jossakin vaiheessa sairaalahoitoa.8

Tuki antibiooteille

Monissa satunnaistetuissa tutkimuksissa on vertailtu AECOPD:tä sairastavien potilaiden kliinisiä hoitotuloksia antibiootteja saaneiden potilaiden potilashoitoon verrattuna lumelääkettä saaneiden potilaisiin. Useimmissa näistä tutkimuksista otoskoko oli pieni, ja niissä tutkittiin vain ββ-laktamiini- ja tetrasykliiniantibiootteja avohoitoympäristössä; sairaalahoidossa olevia potilaita ja uudempia lääkkeitä koskevia tietoja on vain vähän. Antibioottihoito on kuitenkin yhdistetty AECOPD:n haittatapahtumien riskin pienenemiseen.

Eräässä meta-analyysissä osoitettiin, että antibiootit vähensivät hoidon epäonnistumista 66 prosentilla ja sairaalakuolleisuutta 78 prosentilla sairaalahoidossa olleisiin potilaisiin kohdistuneissa tutkimuksissa.8 Vastaavasti AECOPD:n vuoksi sairaalahoidossa olleiden potilaiden suuren retrospektiivisen kohortin analyysissä havaittiin, että hoidon epäonnistumisen vaara oli merkitsevästi alhaisempi antibioottihoidetuilla potilailla kuin hoitamattomilla.9 Erityisesti hoidetuilla potilailla oli alhaisempi sairaalakuolleisuus ja AECOPD:n vuoksi uudelleen sairaalaan otettujen potilaiden määrä ja alhaisempi todennäköisyys tarvita myöhemmin mekaanista hengityskonehoitoa indeksisairaalahoidon aikana.

Tiedot viittaavat myös siihen, että antibioottihoito pahenemisvaiheiden aikana saattaa vaikuttaa suotuisasti myöhempiin pahenemisvaiheisiin.10 Retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 18 928 hollantilaista potilasta, joilla oli AECOPD, verrattiin niiden potilaiden hoitotuloksia, jotka saivat antibiootteja (tavallisimmin doksykliiniä tai penisilliiniä) osana hoitoa, ja niiden potilaiden hoitotuloksia, joille antibiootit olivat antaneet. Kirjoittajat osoittivat, että antibiootteja saaneilla potilailla mediaaniaika seuraavaan pahenemisvaiheeseen oli huomattavasti pidempi.10 Lisäksi sekä kuolleisuus että kokonaisriski sairastua seuraavaan pahenemisvaiheeseen pienenivät merkittävästi antibioottiryhmässä, kun seurannan mediaani oli noin kaksi vuotta.

Antibioottien käyttöaiheet

Kliiniset oireet. Anthonisen ja kollegoiden uraauurtavassa tutkimuksessa esitettiin kolme kliinistä kriteeriä, jotka ovat muodostaneet perustan AECOPD:n hoidolle antibiooteilla myöhemmissä tutkimuksissa ja kliinisessä käytännössä.11 Näitä kriteerejä kutsutaan usein AECOPD:n ”kardinaalioireiksi”, ja niihin kuuluvat lisääntynyt hengenahdistus, yskösten määrä ja yskösten märkäisyys. Tässä tutkimuksessa 173 keuhkoahtaumatautia sairastavaa avohoitopotilasta satunnaistettiin 10 päivän antibioottikuuriin tai lumelääkkeeseen pahenemisvaiheen alkaessa, ja heitä seurattiin kliinisesti. Kirjoittajat havaitsivat, että antibioottihoitoa saaneilla potilailla saavutettiin lumelääkeryhmää huomattavasti todennäköisemmin hoitomenestys, joka määriteltiin kaikkien pahenemisvaiheen oireiden häviämisenä 21 päivän kuluessa (68,1 % vs. 55,0 %, P<0,01).

Hoidetuilla potilailla kliininen tila heikkeni myös huomattavasti harvemmin 72 tunnin kuluttua (9,9 % vs. 18,9 %, P<0,05). Antibioottihoidosta hyötyivät todennäköisimmin potilaat, joilla oli tyypin I pahenemisvaiheita, joille olivat ominaisia kaikki kolme keskeistä oiretta, ja seuraavaksi todennäköisimmin potilaat, joilla oli tyypin II pahenemisvaiheita, joilla oli vain kaksi oireista. Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet, että ysköksen märkäisyys korreloi hyvin akuutin bakteeri-infektion esiintymisen kanssa ja voi siksi olla luotettava kliininen indikaattori potilaista, jotka todennäköisesti hyötyvät antibioottihoidosta.12

Laboratoriotiedot. Vaikka ysköksen purulenssi liittyy bakteeri-infektioon, yskösten viljely ei ole yhtä luotettavaa, sillä patogeenisiä bakteereja eristetään yleisesti sekä akuuttia keuhkoahtaumatautia että vakaata keuhkoahtaumatautia sairastavista potilaista. Itse asiassa bakteerikolonisaation esiintyvyys keskivaikeassa ja vaikeassa keuhkoahtaumataudissa saattaa olla jopa 50 %.13 Siksi positiivista bakteeriviljelyä ysköksestä ei suositella ainoana perusteena antibioottien määräämiselle, jos märkävirtsaisuutta tai muita infektioon viittaavia merkkejä ei ole havaittu.

Serumin biomarkkereita, joista tärkeimpinä mainittakoon C-reaktiivinen proteiini (CRP, C-reaktiivinen proteiini) ja prokalsitoniini, on tutkittu uudempana toimintatapana, jonka avulla voidaan yksilöidä ne potilaat, jotka saattaisivat hyötyä antibioottihoidosta aivoverisuonten tulehduskohtauksen yhteydessä. Tutkimuksissa on osoitettu, että CRP-pitoisuudet ovat kohonneet AECOPD:n aikana, erityisesti potilailla, joilla on märkivä ysköksenä ja positiiviset bakteeriviljelyt ysköksessä.12 Prokalsitoniini on ensisijaisesti koholla bakteeri-infektioissa.

Eräässä satunnaistetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joka toteutettiin sairaalahoitoon otetuilla potilailla, joilla oli AECOPD:tä, osoitettiin, että mataliin kalsitoniinipitoisuuksiin perustuvat alhaiset arvot pienensivät antibioottien käyttöä merkittävästi ilman, että sillä olisi ollut kielteistä vaikutusta kliiniseen onnistumisprosenttiin, sairaalakuolleisuuteen, myöhempään antibioottien käyttötarpeeseen tai seuraavaan pahenemiseen tarvittavaan ajankohtaan14. Epäjohdonmukaisen näytön vuoksi näiden merkkiaineiden käyttöä antibioottien antamisen ohjaamiseen AECOPD:ssä ei kuitenkaan ole vielä lopullisesti vahvistettu.14,15 Lisäksi näitä laboratoriotuloksia ei useinkaan ole saatavilla hoitopaikassa, mikä mahdollisesti rajoittaa niiden käyttökelpoisuutta antibioottien aloituspäätöksessä.

klikkaa isoa versiota

Taulukko 1. Vertailu. Kliiniset ohjeet antibioottien aloittamisesta AECOPD:ssa

Sairauden vaikeusaste. Sairauden vaikeusaste on tärkeä tekijä päätettäessä AECOPD:n hoidosta antibiooteilla. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt, taustalla oleva hengitystieobstruktio FEV1:llä mitattuna, on todennäköisemmin bakteeriperäinen syy AECOPD:hen.16 Lisäksi kliiniset perusominaisuudet, kuten korkea ikä ja liitännäissairaudet, erityisesti sydän- ja verisuonisairaudet ja diabetes, lisäävät vakavien pahenemisvaiheiden riskiä.17

Eräässä lumekontrolloiduista tutkimuksista tehdyssä meta-analyysissä todettiin, että potilaat, joilla oli vakavia pahenemisvaiheita, todennäköisesti hyötyivät antibioottihoidosta, kun taas potilailla, joilla oli lieviä tai keskivaikeita pahenemisvaiheita, hoidon epäonnistumis- tai kuolleisuusluvut eivät vähentyneet.18 Myös potilaiden, joilla on akuutti hengitysvajaus ja jotka tarvitsevat tehohoitoa ja/tai hengityskoneen tukea (ei-invasiivista tai invasiivista), on osoitettu hyötyvän antibiooteista.19

Nykyaikaiset kliiniset ohjeet vaihtelevat hieman suosituksissaan siitä, milloin antibiootteja on annettava AECOPD:n yhteydessä (ks. taulukko 1). Olemassa oleva näyttö kuitenkin suosii antibioottihoitoa niille potilaille, joilla on kaksi tai kolme keskeistä oiretta, erityisesti potilaille, joilla on lisääntynyt ysköksen märkäisyys, ja potilaille, joilla on vaikea tauti (eli jo olemassa oleva pitkälle edennyt ilmavirtauksen estyminen ja/tai mekaanista ventilaatiota vaativat pahenemisvaiheet). Sitä vastoin tutkimukset ovat osoittaneet, että monet potilaat, erityisesti ne, joilla on lievempiä pahenemisvaiheita, kokevat oireiden lievittyvän ilman antibioottihoitoa.11,18

click for large version

Taulukko 2. Potilaiden oireet. Kohdennettu antibioottihoito AECOPD:ssä

Antibiootin valinta AECOPD:ssä

Riskin ositus. Niiden potilaiden kohdalla, jotka todennäköisesti hyötyvät antibioottihoidosta, kliinisen päätöksenteon ohjaamiseksi on ensiarvoisen tärkeää ymmärtää keuhkoahtaumataudin vaikeusasteen, huonoja tuloksia aiheuttavien isännän riskitekijöiden ja mikrobiologian välinen suhde. Historiallisesti sellaiset bakteerit kuin Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae ja Moraxella catarrhalis ovat olleet osallisina AECOPD:n patogeneesissä3,7. Potilailla, joilla on yksinkertaisia pahenemisvaiheita, tulisi käyttää antibiootteja, jotka kohdistuvat näihin patogeeneihin (ks. taulukko 2).

Potilailla, joilla on vaikeampi hengitysteiden tukkeutuminen (esim. FEV1<50 %) ja huonon hoitotuloksen riskitekijöitä, erityisesti äskettäinen sairaalahoito (≥2 päivää edellisen 90 päivän aikana), usein käytetyt antibioottikuurit (>3 hoitokertaa edellisen vuoden aikana) ja vakavat pahenemisvaiheet, saavat todennäköisemmin resistenttien kantojen tai gramnegatiivisten organismien aiheuttaman infektion3,7. Erityisesti Pseudomonas aeruginosa on kasvava huolenaihe tässä väestössä. Potilaille, joilla on komplisoituneita pahenemisvaiheita, olisi aloitettava laajakantoisemmat empiiriset antibiootit (ks. taulukko 2).

Tässä mielessä potilaat, jotka täyttävät hoidon kriteerit, on ensin stratifioitava keuhkoahtaumataudin vaikeusasteen ja huonon lopputuloksen riskitekijöiden mukaan, ennen kuin tehdään päätös tietystä antibiootista. Kuvassa 1 esitetään suositeltu lähestymistapa antibioottien antamiseen AECOPD:ssä. Antibioottien optimaalisessa valinnassa on otettava huomioon kustannustehokkuus, antibioottiresistenssin paikalliset mallit, kudosten läpäisevyys, potilaan sitoutuminen ja riski sellaisista lääkkeiden haittavaikutuksista kuin ripuli.

klikkaa isoa versiota

Kuvio 1. Antibioottiresistenssi. Lähestymistapa antibioottien antamiseen AECOPD:ssä

Vertaileva teho. Nykyiset hoito-ohjeet eivät suosi minkään tietyn antibiootin käyttöä yksinkertaisessa AECOPD:ssä.3,4,5,6 Koska valikoiva paine on kuitenkin johtanut in vitro -resistenssiin antibiooteille, joita on perinteisesti pidetty ensilinjan antibiootteina (esim. doksisykliini, trimetopriimi/sulfametoksatsoli, amoksisilliini), toisen linjan antibioottien (esim. fluorokinolonit, makrolidit, kefalosporiinit, β-laktaamit/ β-laktamaasin estäjät) käyttö on lisääntynyt. Tämän seurauksena useissa tutkimuksissa on vertailtu eri mikrobilääkehoitojen tehokkuutta.

Eräässä meta-analyysissä todettiin, että toisen linjan antibiootit paransivat AECOPD:tä sairastavien potilaiden kliinistä tilannetta enemmän verrattuna ensimmäisen linjan antibiootteihin ilman merkittäviä eroja kuolleisuudessa, mikrobiologisessa häviämisessä tai lääkkeiden haittavaikutusten esiintyvyydessä.20 Sairaalahoitopotilaita käsittäneiden tutkimusten alaryhmässä toisen linjan lääkkeiden kliininen teho oli edelleen merkittävästi suurempi kuin ensimmäisen linjan lääkkeiden.

Toisessa meta-analyysissä verrattiin tutkimuksia, joissa tutkittiin vain makrolideja, kinoloneja ja amoksisilliini-klavulanaattia, eikä niissä havaittu eroa lyhytaikaisen kliinisen tehon suhteen; oli kuitenkin heikkoa näyttöä siitä, että kinolonit liittyivät parempaan mikrobiologiseen onnistumiseen ja harvempiin AECOPD:n uusiutumisiin.21 Fluorokinolonit ovat suositeltavampia komplisoituneissa AECOPD-tapauksissa, joissa enterobakteerien ja Pseudomonas-lajien riski on suurempi.3,7

Antibioottihoidon kesto

Antibioottihoidon kestoa AECOPD:ssä on tutkittu laajasti, ja satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa on johdonmukaisesti osoitettu, että viittä vuorokautta pidemmistä hoitojaksoista ei ole ollut mitään lisäetua. Eräässä 21 tutkimusta käsittävässä meta-analyysissä havaittiin samankaltaiset kliiniset ja mikrobiologiset paranemisprosentit potilailla, joille satunnaistettiin antibioottihoito ≤5 päivää verrattuna >5 päivän pituiseen hoitoon.22 Saman antibiootin eripituisia hoitojaksoja arvioivien tutkimusten alaryhmäanalyysi ei myöskään osoittanut eroa kliinisessä tehossa, ja tämä havainto vahvistettiin erillisessä meta-analyysissä.22,23

Lyhyempien antibioottikurssien etuja ovat muun muassa parantunut hoitomyöntyvyys ja resistenssilukemien väheneminen. Antibioottihoidon tavanomainen kesto on kolmesta seitsemään vuorokautta hoitovasteesta riippuen.3

Takaisin tapaukseen

Koska potilaalla ei ole merkittäviä liitännäissairauksia tai riskitekijöitä ja hän täyttää yksinkertaisen Anthonisen tyypin I pahenemisvaiheen kriteerit (lisääntynyt hengenahdistus, yskökset ja yskösten märkäisyys), antibioottihoito trimetopriimi/sulfametoksatsoli-valmisteella aloitetaan sisäänottohetkellä aiemmin aloitettujen steroidi- ja keuhkoputkia laajentavien hoitojen lisäksi. Potilaan kliininen tila paranee, ja hänet kotiutetaan sairaalasta kolmantena päivänä ja hänelle määrätään viiden päivän antibioottikuuri.

Bottom Line

Antibioottihoito on tehokasta valikoiduilla AECOPD-potilailla, ja maksimaalinen hyöty saavutetaan, kun hoitopäätös perustuu tyypillisten kliinisten oireiden ja sairauden vaikeusasteen huolelliseen harkintaan. Antibioottien valinnassa ja kestossa on noudatettava todennäköisiä bakteerisyitä ja voimassa olevia ohjeita.

Tohtori Cunningham on sisätautiopin apulaisprofessori ja akateeminen sairaalalääkäri sairaalalääketieteen osastolla Vanderbiltin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa Nashvillessä, Tennissä. Tohtori LaBrin on sisätautien ja lastentautien apulaisprofessori ja akateeminen hospitalisti Vanderbiltissä. Tohtori Markley on kliininen opettaja ja akateeminen hospitalisti Vanderbiltissä.

1. Donaldson GC, Wedzicha JA. COPD:n pahenemisvaiheet: 1. Epidemiologia. Thorax. 2006;61:164-168.
2. National Heart, Lung, and Blood Institute. 2009 NHLBI Morbidity and Mortality Chartbook. National Heart, Lung, and Blood Institute -sivusto. Saatavilla osoitteessa: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm Luettu 10.10.2011.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) -sivusto. Saatavilla osoitteessa: www.goldcopd.org/guidelines-resources.html Accessed Oct. 10, 2011.
4. Celli BR, MacNee W, Agusti A, et al. Standardit keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden diagnosointiin ja hoitoon: yhteenveto ATS/ERS kannanotosta. Eur Resp J. 2004;23:932-946.
5. National Clinical Guideline Centre. Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus: aikuisten kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden hoito perusterveydenhuollossa ja jatkohoidossa. National Institute for Health and Clinical Excellence -sivusto. Saatavilla osoitteessa: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English. Accessed Oct. 10, 2011.
6. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease-2007 update. Can Respir J. 2007;14(Suppl B):5B-32B.
7. Sethi S, Murphy TF. Infektio kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden patogeneesissä ja kulussa. N Engl J Med. 2008;359:2355-2565.
8. Quon BS, Qi Gan W, Sin DD. COPD:n akuuttien pahenemisvaiheiden nykyaikainen hoito: systemaattinen katsaus ja metaanalyysi. Chest. 2008;133:756-766.
9. Rothberg MB, Pekow PS, Lahti M, Brody O, Skiest DJ, Lindenauer PK. Antibioottihoito ja hoidon epäonnistuminen kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutin pahenemisvaiheen vuoksi sairaalahoitoon joutuneilla potilailla. JAMA. 2010;303:2035-2042.
10. Roede BM, Bresser P, Bindels PJE, et al. Antibiotic treatment is associated with reduced risk of subsequent exacerbation in obstructive lung disease: a historical population based cohort study. Thorax. 2008;63:968-973.
11. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibioottihoito kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisvaiheissa. Ann Intern Med. 1987;106:196-204.
12. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Syljen värin suhde COPD:n akuuttien pahenemisvaiheiden luonteeseen ja avohoitoon. Chest. 2000;117:1638-1645.
13. Rosell A, Monso E, Soler N, et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2005; 165:891-897.
14. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R ym. Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden antibioottihoito: satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan prokalsitoniini-ohjausta standardihoitoon. Chest. 2007;131:9-19.
15. Daniels JMA, Schoorl M, Snijders D, et al. Prokalsitoniini vs. C-reaktiivinen proteiini antibioottihoidon vastetta ennustavina merkkiaineina COPD:n akuuteissa pahenemisvaiheissa. Chest. 2010;138:1108-1015.
16. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Ysköksen bakteeriflooran ja toimintakyvyn heikkenemisen välinen suhde potilailla, joilla on keuhkoahtaumataudin akuutti pahenemisvaihe. Chest. 1999;116:40-46.
17. Patil SP, Krishnan JA, Lechtzin N, Diette GB. Sairaalakuolleisuus kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuuttien pahenemisvaiheiden jälkeen. Arch Intern Med. 2003;163:1180-1186.
18. Puhan MA, Vollenweider D, Latshang T, Steurer J, Steurer-Stey C. Exacerbations of chronic obstructive lung disease: when are antibiotics indicated? Systemaattinen katsaus. Resp Res. 2007;8:30-40.
19. Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Kerran päivässä annettava ofloksasiini mekaanista ventilaatiota vaativassa kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisvaiheessa: satunnaistettu plasebokontrolloitu tutkimus. Lancet. 2001;358:2020-2025.
20. Dimopoulos G, Siempos II, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Ensilinjan ja toisen linjan antibioottien vertailu kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuuttien pahenemisvaiheiden hoidossa: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten metaanalyysi. Chest. 2007;132:447-455.
21. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Makrolidit, kinolonit ja amoksisilliini/klavulanaatti kroonisen keuhkoputkentulehduksen hoidossa: meta-analyysi. Eur Resp J. 2007;29:1127-1137.
22. El-Moussaoui, Roede BM, Speelman P, Bresser P, Prins JM, Bossuyt PMM. Lyhytaikainen antibioottihoito kroonisen keuhkoputkentulehduksen ja keuhkoahtaumataudin akuuteissa pahenemisvaiheissa: kaksoissokkotutkimusten meta-analyysi. Thorax. 2008;63:415-422.
23. Falagas ME, Avgeri SG, Matthaiou DK, Dimopoulos G, Siempos II. Lyhyt- vs. pitkäaikainen mikrobilääkehoito kroonisen keuhkoputkentulehduksen pahenemisvaiheissa: meta-analyysi. J Antimicrob Chemother. 2008;62:442-450.