Mitä on kasvaimen heterogeenisuus?

Kaiken ihmisen syöpä kehittyy ja kasvaa omalla tavallaan, ja se on yksilöllinen sen suhteen, millaisille hoitomuodoille se reagoi. Memorial Sloan Ketteringissä ja muissa tutkimuskeskuksissa eri puolilla maailmaa pyritään luonnehtimaan kasvainten välisiä molekulaarisia eroja – joita kutsutaan kasvainten väliseksi heterogeenisyydeksi – ja tarjoamaan yksilöllisiä hoitoja yhä useammille potilaille. Pelkästään tämä on valtava tehtävä.

Joidenkin tutkijoiden mukaan sen ymmärtäminen, miten yhden ihmisen kasvain eroaa toisen ihmisen kasvaimesta, ei kuitenkaan välttämättä riitä. Yksi näistä tutkijoista on Memorial Sloan Ketteringin biologi Scott W. Lowe, joka johtaa syöpäbiologian ja genetiikan ohjelmaa ja Geoffrey Beene Cancer Research Centeriä. Hän uskoo, että syöpätutkimuksen seuraava suuri tehtävä on kurkistaa yhä syvemmälle yksittäisten potilaiden sairauksien genetiikkaan ja biologiaan ja tutkia kasvainsolujen osapopulaatioiden välisiä eroja.

”Olemme yhä tietoisempia kasvainsisäisen heterogeenisuuden ongelmasta, eli siitä, että henkilön kasvainsolut voivat vaihdella sen mukaan, missä päin kehoa ne sijaitsevat”, Lowe sanoo. ”Jopa saman potilaan saman kasvaimen sisällä kasvainsolut voivat olla hienovaraisesti tai jopa dramaattisesti erilaisia. Tällaisella heterogeenisyydellä voi olla hyvin merkittäviä seurauksia.”

Miksi sillä on merkitystä

Yksi seurauksista on, että potilaiden syöpien kuvaamiseen ja hoidon ohjaamiseen tarvitaan entistä kehittyneempiä välineitä. Kasvainten patologinen tutkimus perustuu usein neulabiopsiaan, menettelyyn, jossa kasvaimesta otetaan pieniä solunäytteitä analysoitavaksi. Jos kyseessä on kuitenkin hyvin heterogeeninen syöpä, biopsiassa oleva pieni osa soluista ei välttämättä edusta koko kasvainmassaa, mikä tarkoittaa, että tärkeitä taudin piirteitä saattaa jäädä huomaamatta.

”Potentiaalisesti tehokas hoito saatetaan jättää huomiotta, koska biopsiasta ei löytynyt kyseisen lääkkeen indikaattoria”, tohtori Lowe selittää. ”Tai päinvastoin, saatetaan valita väärä lääke, jos biopsia paljastaa indikaattorin, jota kasvaimessa ei todellisuudessa ole niin paljon.”

Kasvaimen sisäinen heterogeenisuus voi myös selittää ainakin osittain sen, miksi jotkut potilaat, jotka aluksi reagoivat hyvin syöpälääkkeeseen, uusiutuvat lopulta, ja heillä on usein uusia kasvaimia, jotka eivät enää reagoi hoitoon. Mitä suurempi on solujen monimuotoisuus kasvaimessa, sitä suurempi on riski, että satunnainen solu pystyy sopeutumaan lääkkeen aiheuttamaan stressiin. Jos tämä solu sitten jatkaa lisääntymistään ja synnyttää uutta syöpäkasvainta, se voi mahdollisesti synnyttää lääkkeelle vastustuskykyisen kasvaimen.

Hämärä kenttä

Pysähdytään hetkeksi miettimään kasvainten häkellyttävää monimutkaisuutta. Kun otetaan huomioon, että jokaisen ihmisen syöpä on erilainen ja että yhden ihmisen sairaus itsessään voi olla syövän alatyyppien mikrokosmos, ei ole ihme, että monia kasvaimia on edelleen haastavaa hallita vuosikymmenien intensiivisen tutkimuksen jälkeenkin.

”Se, mitä opimme, on tavallaan hieman pelottavaa”, tohtori Lowe sanoo. ”Olemme tienneet jo pitkään, että kasvainten sisällä on eroja, mutta kasvaimen sisäisen heterogeenisuuden syvyys tuli ilmi vasta äskettäin, kun käyttöön tuli uusia tekniikoita, joiden avulla voimme todella rajata yksittäisiä kasvainsoluja ja tutkia niiden geenimuutoksia.”

Silti hän on edelleen optimistinen. ”Nyt kun ongelmasta ollaan yhä tietoisempia ja luomme välineitä ja resursseja sen kohtaamiseen, meillä on valtavat mahdollisuudet päästä vihdoin käsiksi joihinkin syövän kiireellisimpiin kysymyksiin – kuten ymmärtämään, miksi jotkin lääkkeet epäonnistuvat ja mitä voimme tehdä niiden ehkäisemiseksi.”

Uusia ideoita terapiaan

Tohtori Lowen laboratoriossa tehdyt tutkimukset ovatkin jo nyt paljastaneet kasvaimen sisäiseen heterogeenisuuteen liittyviä uusia näkökohtia, jotka voivat mahdollisesti antaa tietoa hoidosta. Esimerkiksi monissa tätä ongelmaa koskevissa tutkimuksissa on keskitytty tunnistamaan henkilön kasvainsolujen välisiä geneettisiä eroja. Tuoreessa Nature-lehdessä julkaistussa raportissa tohtori Lowe ja hänen työtoverinsa kuitenkin osoittivat, että heterogeenisuus ei aina ole geneettistä.

Työskennellessään hiirimalleilla T-solujen akuuttia lymfoblastileukemiaa (ALL), joka on usein aggressiivinen verisyöpätyyppi, tutkijat havaitsivat, että jopa geneettisesti identtisetkin kasvainsolut voivat käyttäytyä eri tavoin riippuen siitä, missä päin elimistöä ne sijaitsevat. Tämä johtuu siitä, että solujen kasvu- ja selviytymiskykyyn vaikuttaa kudoksen mikroympäristö eli kasvaimen lähellä olevat muut kuin syöpäkudokset, solut ja molekyylit.

Havainnoilla voi olla vaikutusta siihen, miten eri ruumiinosissa sijaitsevat T-solujen ALL-kasvaimet reagoivat PI3-kinaasin estäjiin, jotka ovat taudin kliinisiin tutkimuksiin tuleva uusi lääkeryhmä. ”On mahdollista, että nämä lääkkeet tehoavat kasvaimiin joissakin ruumiinosissa, mutta eivät toisissa, riippuen eroista paikallisessa ympäristössä”, tohtori Lowe toteaa.

Hyvä uutinen, hän lisää, on se, että useat muut tällä hetkellä kehitteillä olevat lääkkeet toimivat kohdistamalla vaikutuksensa kasvaimen ympäristön soluihin tai molekyyleihin ja estämällä näitä tekijöitä tukemasta kasvaimen kasvua. Tutkijat toivovat, että tulevaisuudessa on mahdollista hävittää joitakin vaikeasti hoidettavia kasvaimia yhdistämällä kasvainsoluihin vaikuttavia lääkkeitä, kuten PI3-kinaasin estäjiä, lääkkeisiin, jotka vaikuttavat kasvaimen mikroympäristöön.

Mutta tohtori Lowe korostaa, että tutkimusta tarvitaan vielä paljon. ”Emme vielä tiedä niin paljon kasvainten ja niiden mikroympäristön biologiasta”, hän sanoo, ”ja olemme vasta alkaneet ymmärtää kasvainten heterogeenisuuden kliinisiä vaikutuksia ja sitä, miten niitä voidaan käsitellä.”