Abstract
44-vuotias mies sai suuren annoksen kemoterapiaa, jossa käytettiin karboplatiinia, etoposidia ja syklofosfamidia, jota seurasi autologinen perifeerisen veren kantasolusiirto refraktorisen ei-seminomatoottisen kivessyövän (seminooma plus koriokarsinooma) hoitoon. Potilaalle kehittyi kuumetta, vetistä ripulia ja vatsakipua 10 päivän kuluttua suuren annoksen kemoterapian aloittamisesta. Radiologisissa tutkimuksissa todettiin adynaaminen ileus, paksusuolen ja ohutsuolen seinämän paksuuntuminen ja askiteksen lisääntyminen seuraavien kolmen päivän aikana. Potilas sai sittemmin disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation, munuaisten vajaatoiminnan ja hyperbilirubinemian systeemisestä antibioottihoidosta huolimatta. Tehohoidolla pystyttiin tuskin välttämään kohtalokas lopputulos. Neutropeeninen koliitti on tunnustettu akuutin leukemian tai aplastisen anemian komplikaatioksi. Tämä tapaus osoittaa, että tätä vakavaa ruoansulatuskanavan komplikaatiota voi esiintyä kiinteän syövän intensiivisen solunsalpaajahoidon aiheuttamissa syvissä neutropeenisissa olosuhteissa.
Esittely
Korkea-annoksinen solunsalpaajahoito (HDCT) yhdistettynä autologiseen kantasolupelastushoitoon on yksi tehokkaimmista hoitokeinoista refraktorisen kivessyövän pelastamiseksi (1). Raportoitujen kestävien täydellisten remissioiden osuus on noin 10-20 % jopa vaikeasti esihoidetuissa ja uusiutuneissa tapauksissa. Hematologinen toksisuus on kuitenkin vakava, ja noin 10 prosenttia potilaista kuolee hoitoon liittyen (1). Tässä raportoimme kokemuksestamme neutropeenisesta koliitista, joka oli tulenkestävän kivessyövän HDCT-hoidon komplikaatio. Neutropeeninen koliitti, jota kutsutaan myös nekrotisoivaksi enteropatiaksi tai tyfliitiksi, on vakava infektio, jota esiintyy yhdessä syvän neutropenian kanssa (2). Tämä hengenvaarallinen mutta yleensä tunnistamaton oireyhtymä on raportoitu hematologisten sairauksien, kuten akuutin leukemian, aplastisen anemian ja syklisen neutropenian, komplikaationa. Tyypillisiä mutta epäspesifisiä kliinisiä piirteitä ovat kuume, vetinen ripuli ja diffuusi kramppimainen vatsakipu. Tuoreessa katsauksessa raportoitu kuolleisuus on jopa 21-48 prosenttia (2). Hengenvaarallisen tilan hallitsemiseksi tässä tapauksessa tarvittiin tehohoitoa, mukaan lukien antiendotoksiinihoito.
Tapauskertomus
Tammikuussa 1996 Tsukuban yliopistolliseen sairaalaan otettiin 44-vuotias mies ei-seminomatoottisen kivessyövän (seminooma ja koriokarsinooma) hoitoon. Häntä oli hoidettu kahdella eri tavanomaisia annoksia sisältävällä sisplatiinihoidolla (kolme kuuria sisplatiinia, vinblastiinia, bleomysiiniä ja kolme kuuria sisplatiinia, aktinomysiini D:tä, metotreksaattia) keuhkoissa olevien yksinäisten etäpesäkkeiden vuoksi sivussairaalassa. Hänellä ei ollut aiemmin ollut koliitia ennen tavanomaisen annoksen kemoterapiaa eikä sen aikana. Solunsalpaajahoito sai aikaan ohimenevän täydellisen vasteen, mutta 4 viikkoa viimeisen tavanomaisen annoksen solunsalpaajahoidon jälkeen todettiin kuitenkin uusi keuhkometastaasi, jonka yhteydessä seerumin ihmisen koriongonadotropiinin β-alayksikön pitoisuus nousi. Päätimme käyttää HDCT:tä ja autologista perifeerisen veren kantasolupelastusta (PBSC) tämän refraktorisen tapauksen hoidossa. Ennen PBSC:n keräämistä ja HDCT:tä saatiin tietoinen suostumus. PBSC kerättiin kolme kertaa Hemonetics V 50 -menetelmällä luuytimen uudistamisen aikana viimeisen tavanomaisen annoksen kemoterapiasyklin jälkeen. Lisästimulaatio tehtiin rekombinantilla granulosyyttikolonioita stimuloivalla tekijällä (G-CSF), jonka päivittäinen annos oli 5 µg/kg. Kemoterapiaohjelma oli Memorial Sloan-Ketteringin syöpäkeskuksen (3) mukainen, ja se koostui kokonaisannoksesta 1500 mg/m2 karboplatiinia, 1200 mg/m2 etoposidia ja 100 mg/kg syklofosfamidia (CPA) yhdessä syklissä. Karboplatiinia ja etoposidia annettiin kolmena jaettuna annoksena päivinä -7, -5 ja -3. CPA:ta annettiin päivinä -5 ja -3. Antibakteeri- ja sienilääkeprofylaksia varten annettiin siprofloksasiinia 600 mg suun kautta päivittäin ja flukonatsolia 200 mg suun kautta päivittäin päivästä -3 alkaen. Tämän jälkeen mononukleaarisia soluja (1,7 × 106 solua/kg CD34-positiivisia soluja, jotka laskettiin Facscan-virtaussytometriin) infusoitiin uudestaan kolmantena päivänä. Samana päivänä aloitettiin rekombinantti-G-CSF:n laskimonsisäinen infuusio 5 µg/kg:n päiväannoksella. Valkosolujen (WBC) määrä päivänä 0 oli 1000/mm3 , ja potilas siirrettiin yksityishuoneeseen, jossa oli käänteinen eristys. Tämän jälkeen WBC-arvo laski 200:aan/mm3 päivänä 2. Samana päivänä alkoi lievä ripuli, eikä vatsan tutkimuksessa ollut mitään poikkeavaa. Vaikea leukosytopenia, jossa WBC-luku oli <500/mm3, jatkui päivään 9, kuten kuvassa 1 on esitetty. Potilaan kliininen kulku päivään 2 asti oli lähes tyydyttävä lukuun ottamatta kohtalaista pahoinvointia, ruokahaluttomuutta ja lievää oksentelua, jotka todennäköisesti johtuivat syöpälääkkeistä. Seuraavana päivänä potilas alkoi valittaa vatsakipua, massiivista vetistä ripulia ja oksentelua sekä korkeaa, yli 39 °C:n kuumetta. Täydellinen parenteraalinen ravitsemus ja suonensisäinen panipeneemi/betamiproni, amikasiinisulfaatti ja flukonatsoli aloitettiin. Systeemisestä antibioottihoidosta huolimatta hänen tilansa heikkeni nopeasti. Suoliäänet vähenivät ja vatsa oli yleisesti arka ja turvonnut. Vatsan tavallisessa röntgenkuvassa 6. päivänä näkyi lähes kaasuton vatsa pohjukaissilmukkaa lukuun ottamatta, kuten kuvassa 2 on esitetty. Nämä vatsan röntgenlöydökset olivat jyrkässä ristiriidassa fyysisessä tutkimuksessa havaitun merkittävän vatsan turvotuksen kanssa. Vatsan ultraäänitutkimuksessa havaittiin paksusuolen seinämän kaikukuvainen paksuuntuminen, anekogeeninen nestetäytteinen suoli ja kohtalainen määrä askitesta. Kliininen diagnoosi oli adynaaminen ileus, johon liittyi vaikea enterokoliitti, ja vankomysiinin anto aloitettiin nenämahaletkun kautta. Systeeminen vankomysiini lisättiin seuraavasta päivästä alkaen. Laboratoriolöydökset osoittivat merkkejä disseminoituneesta intravaskulaarisesta koagulaatiosta ja seerumin kreatiniini- ja bilirubiinipitoisuuksien noususta seuraavien päivien aikana. Päivänä 9 virtsaneritys oli laskenut alle 30 ml/h. Välittömästi toteutettiin endotoksiinin ja sokin vastainen hoito, mukaan lukien suora hemoperfuusio polymyxiini B:hen sidotuilla kuiduilla (4) ja steroidien bolusannos. Muutaman tunnin kuluessa antiendotoksiinihoidon aloittamisesta riittävä virtsaneritys palautui. Tämän jälkeen potilaan kardiovaskulaarinen tila pysyi lähes vakaana. Vaikea trombosytopenia, johon liittyi ruoansulatuskanavan verenvuotoa, jatkui kuitenkin seuraavien kahden viikon ajan, mikä vaati toistuvia punasolujen ja verihiutaleiden siirtoja. Potilas oli edelleen kuumeinen, mutta normaalin suolen toiminnan palautuminen varmistui vatsan fyysisessä tutkimuksessa ja röntgenkuvauksessa 24. päivänä. Antibiootit lopetettiin päivänä 34, ja potilas sai kuumeettomuutta. Potilas toipui infektiosta hyvin, mutta sai sittemmin syövän uusiutumisen, johon liittyi aivometastaaseja, ja kuoli viisi kuukautta myöhemmin.
Kaikki tässä tapauksessa käytetyt antibiootit aloitettiin ennen bakteriologista varmistusta. Septikemiaan vaikuttanut erityinen organismi on epäselvä, koska toistuvissa veriviljelyissä ei havaittu mitään organismia. Oireiden ilmaantuessa tehdyssä ulosteviljelyssä havaittiin hiivaa, mikä viittasi Candidaan. Clostridium difficile -toksiinin määritys ulosteesta oli negatiivinen. Kuumeen aikana todettiin toistuvasti kaksi eri organismia, Enterococcus faesium mahanesteestä ja metisilliinille resistentti Staphylococcus aureus ysköksestä. Molemmat kannat osoittivat suurta resistenssiä eri antibiooteille vankomysiiniä lukuun ottamatta.
Tämän tapauksen kliininen kulku.
Tämän tapauksen kliininen kulku.
Vatsan röntgenkuvaus 6. päivänä. Vatsan röntgenkuva osoitti lähes kaasutonta vatsaa lukuun ottamatta pohjukaissuolen silmukan segmentaalista laajentumaa. Vatsan fysikaalisessa tutkimuksessa havaittiin tällä hetkellä merkittävää vatsan turvotusta.
Plain abdominaalinen röntgenkuva 6. päivänä. Vatsan röntgenkuva osoitti lähes kaasuttoman vatsan lukuun ottamatta pohjukaissuolen silmukan segmentaalista laajentumaa. Tällä hetkellä vatsan fysikaalisessa tutkimuksessa havaittiin merkittävää vatsan turvotusta.
Keskustelu
Neutropeenisen koliitin uskotaan kehittyvän useilla mekanismeilla, kuten paikallisen tai systeemisen immuunivasteen tukahduttamisella, syöpälääkkeiden aiheuttamalla suolen limakalvon fyysisellä vaurioitumisella ja epänormaalilla suoliston mikroflooralla (2). Ettighausen (2) huomautti, että neutropeeninen koliitti on pikemminkin patologinen oireyhtymä kuin erillinen sairaus. Starnes ja muut (5) käyttivät termiä neutropeeninen enteropatia kuvaamaan vastaavaa tilaa. Vaurioituneen suolen patologisia piirteitä ovat limakalvo- ja transmuraalinen turvotus, verenvuoto, haavaumat ja limakalvo- tai transmuraalinen nekroosi, johon liittyy perforaatio (2). Patogeenisina organismeina tässä oireyhtymässä on raportoitu useita suolistoperäisiä organismeja, kuten Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella ja Candida (2,6). Tyypillisiä mutta epäspesifisiä kliinisiä piirteitä ovat kuume, vetinen ripuli ja diffuusi kramppimainen vatsakipu vaikean neutropenian yhteydessä. Varhaisen ja varman diagnoosin asettamiseksi ei ole olemassa erityisiä laboratorio- tai radiologisia löydöksiä. Paksusuolen seinämän paksuuntumisen havaitsemista vatsan ultraäänitutkimuksessa tai tietokonetomografiassa pidetään hyödyllisenä oireyhtymän etenemisen osoittamiseksi (7). Viimeaikaisessa katsauksessa raportoitu kuolleisuus on noin 21-48 prosenttia. Neutropeenisen koliitin hoidossa, eli konservatiivisessa hoidossa tai kirurgisessa hoidossa, on edelleen erimielisyyksiä. Yleensä suolistoverenvuodon jatkumista myelosuppression toipumisen jälkeen ja vapaata vatsakalvon sisäistä perforaatiota pidetään ehdottomina indikaatioina leikkaukselle. Tässä tapauksessa valitsimme konservatiivisen hoidon perustuen siihen, että (1) antiendotoksiini- ja anti-shokkihoito oli tehokasta sydän- ja verisuonitilan vakauttamisessa, (2) vapaasta intraperitoneaalisesta perforaatiosta ei ollut viitteitä ja (3) ultraäänitutkimus viittasi siihen, että mukana oli laajalti paksusuolta ja ohutsuolta.
Neutropeeninen paksusuolentulehdus (kolitis neutropenic colitis, NEUTROPENIC colitis, NCC) on raportoitu laajalti leukemian ja muiden hematologisten tautien komplikaationa. Sen sijaan tämän komplikaation kehittyminen potilaille, jotka saavat kemoterapiaa kiinteän syövän hoitoon, on harvinaista, ja kirjallisuudessa on vain satunnaisia raportteja (8-10). Vaikka kiinteän syövän hoidossa on käytetty monenlaisia kemoterapiaohjelmia, yhteinen nimittäjä kaikissa tapauksissa oli neutropenia (10). HDCT yhdistettynä autologiseen kantasolupelastukseen on yksi tehokkaimmista pelastushoidoista refraktorisen kivessyövän hoidossa (1). Raportoitujen kestävien täydellisten remissioiden osuus on noin 10-20 prosenttia jopa vaikeasti esikäsitellyissä ja uusiutuneissa tapauksissa. Vaikea myelosuppressio on kuitenkin edelleen väistämätöntä HDCT:n yhteydessä huolimatta viimeaikaisista parannuksista tukihoidossa (11,12). Ruuansulatuskanavan komplikaatioita, kuten ripulia, joka johtuu todennäköisesti lääkkeen aiheuttamasta suolen limakalvovauriosta, esiintyy myös usein HDCT:n yhteydessä (11,12). Tässä tapauksessa ripuli alkoi HDCT:n toisena päivänä (5 päivää viimeisen syöpälääkkeen injektion jälkeen). Koska ruoansulatuskanavan oireet alkoivat suhteellisen varhain, lääkkeiden aiheuttama limakalvovaurio saattoi olla vastuussa varhaisista oireista. Yleistilan myöhempää nopeaa heikkenemistä ja adynaamisen ileuksen kehittymistä ei kuitenkaan yleensä esiinny kivessyövän HDCT:ssä. Vaikka diagnoosia ei voitu tehdä patologisen tutkimuksen tai tietokonetomografian avulla, kliiniset piirteet olivat yhteensopivat kirjallisuudessa raportoitujen tapausten kanssa. Tässä tapauksessa neutropeenisen koliitin uskottiin johtuvan useista mekanismeista, kuten lääkkeen aiheuttamasta limakalvovauriosta, vaikeasta neutropeniasta ja opportunistisesta infektiosta ennaltaehkäisevän antibakteerisen ja antifugaalisen lääkityksen alaisena.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tämä tapaus osoittaa, että neutropeenista koliitia voi esiintyä potilailla, jotka saavat HDCT:tä kiinteän syövän vuoksi. Näin ollen tämän vakavan komplikaation esiintymistiheyden voidaan odottaa lisääntyvän, kun yhä useammille kiinteää syöpää sairastaville potilaille tehdään HDCT. Ennusmerkkien, kuten massiivisen vesiripulin, adynaamisen ileuksen kehittymisen ja paksusuolen seinämän paksuuntumisen nopea tunnistaminen on avainasemassa tämän vakavan komplikaation asianmukaisessa hoidossa.
Lyhenteet
-
HDCT
suuriannoksinen kemoterapia
-
PBSC
perifeerinen-veren kantasolu
-
G-CSF
granulosyyttikolonia-stimuloiva tekijä
-
CPA
syklofosfamidi
-
WBC
valkosolut
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
pg.
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
, ym.
,
,
, vol.
(pg.
–
)