-
Rintasyöpä
Amerikkalaisen Syöpäyhdistyksen (American Cancer Society) arvion mukaan Yhdysvalloissa diagnosoidaan noin 215 990 uutta rintasyöpätapausta naisilla vuonna 2004. Rintasyöpä on naisten yleisin pahanlaatuinen sairaus Yhdysvalloissa ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy naisilla.
Rintasyövän hoitovaihtoehdot ovat kehittyneet laajoista kirurgisista lähestymistavoista rintaa säästäviin tekniikoihin ja adjuvantti- ja neoadjuvantti-sytostaattihoidon, sädehoidon ja endokriinisen hoidon käyttöön uusiutumisriskin vähentämiseksi.
-
Rintasyövän kemoterapia
Adjuvanttisen kemoterapian käyttö on vakiintunut ja rutiininomainen osa rintasyövän hoitoa. Kemoterapia voi vähentää naisen uusiutumisriskiä 25-30 %. Riskin pienenemisen määrä riippuu potilaan iästä, solmukohdan tilasta ja hormonireseptoristatuksesta.
Antrasykliinipohjainen solunsalpaajahoito on rintasyövän hoidossa vakiovalmiste, ja doksorubisiini on tässä ryhmässä useimmin käytetty aine. Tällä hetkellä rintasyövän yleisimmin käytettyjä solunsalpaajahoito-ohjelmia ovat: * doksorubisiini/syklofosfamidi (AC) * fluorourasiili/doksorubisiini/syklofosfamidi (FAC) * syklofosfamidi/metotreksaatti/fluorourasiili (CMF) * doketakseli/doksorubisiini/syklofosfamidi (TAC) * fluorourasiili/epirubisiini/syklofosfamidi (FEC) * yhden aineen taksonit (paklitakseli ja doketakseli) Taksoneja lukuun ottamatta, näiden aineiden tiedetään aiheuttavan merkittävää pahoinvointia ja oksentelua antamisen jälkeen.
Syöpälääkkeet eroavat sekä määrällisesti että laadullisesti emetogeenisen potentiaalinsa suhteen. Emetogeeniseen potentiaaliin voivat vaikuttaa kemoterapiaan liittyvät ominaisuudet ja potilaan ominaisuudet.
- Kemoterapian ruoansulatuskanavan haittavaikutukset
Pahoinvointi ja oksentelu syövän kemoterapian antamisen jälkeen kuuluvat merkittävimpiin ja pelätyimpiin haittavaikutuksiin hoidossa oleville potilaille. Farmakologian jatkuvasta kehityksestä huolimatta pahoinvoinnin, oksentelun tai retkahduksen estäminen tai hallitseminen on edelleen potilaiden ongelma. Tutkimukset ovat vahvistaneet, että kemoterapiaan liittyvä pahoinvointi ja oksentelu vaikuttavat kielteisesti elämänlaatuun. Potilaiden keskuudessa samanasteisen pahoinvoinnin ja oksentelun vaikutus elämänlaatuun vaihtelee. Vaikutuksen astetta on vaikea perustella, mutta on osoitettu, että jopa serotoniiniantagonistien käytön jälkeen potilaat pitävät pahoinvointia kaikkein häiritsevimpänä kemoterapian sivuvaikutuksena, kun taas oksentelu on kolmanneksi tai viidenneksi häiritsevintä.
Sytostaattihoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun riski liittyy annosteltuihin antineoplastisiin aineisiin ja potilaaseen liittyviin tekijöihin. Emetogeeniseen potentiaaliin vaikuttavat kemoterapialääkkeiden luontainen emetogeenisyys, aineiden yhdistelmä, annetut annokset ja antonopeus. Potilaaseen liittyviä tekijöitä ovat mm: 1. sukupuoli-lisääntynyt riski naisilla 2. ikä-lisääntynyt riski nuoremmilla, premenopausaalisilla potilailla 3. aiempi alkoholin käyttö – vähäinen krooninen käyttö pienentää riskiä 4. aiempi liikuntapahoinvointi-lisääntynyt riski 5. raskauden aikainen hyperemeesi-lisääntynyt riski.
Emetoosi on monitahoinen ilmiö, jolle on ominaista kolme osatekijää: pahoinvointi, oksentelu ja oksentelu. Pahoinvointi on subjektiivinen ilmiö, joka ilmenee epämiellyttävänä tuntemuksena epigastriumissa ja nielun takaosassa ja joka voi kulminoitua oksentamiseen tai olla kulminoitumatta; sitä kuvataan myös tunteena ”vatsanpahoinvoinnista”. Pahoinvointia esiintyy vain siinä määrin kuin potilas sen määrittelee. Oksentelu on mahalaukun, pohjukaissuolen ja pohjukaissuolen sisällön voimakasta poistumista suuontelon kautta rintakehän sisäisen ylipaineen muutosten seurauksena. Sitä kuvataan myös ”oksentamiseksi”. Retkahdus, jota kutsutaan myös ”kuivaksi oksenteluksi”, on yritys oksentaa karkottamatta mitään ainetta.
Pahoinvoinnin ja oksentelun hallintaan käytettäviä lääkkeitä ovat serotoniiniantagonistit, dopamiiniantagonistit (metoklopramidi, proklooriperatsiini), kortikosteroidit, bentsodiatsepiinit ja fenotiatsiinit. American Society of Clinical Oncology (ASCO) on kehittänyt kliinisiä ohjeita kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoa varten, jotka perustuvat annettavien aineiden emetogeeniseen potentiaaliin. Yhdistelmillä, joilla on kohtalainen emetogeeninen potentiaali, akuuttia oksentelua hoidetaan kortikosteroidilla ja serotoniinireseptoriantagonisteilla. Tällä hetkellä saatavilla olevia serotoniinireseptoriantagonisteja ovat ondansetroni, granisetroni ja dolasetroni. Tutkimusten mukaan ne ovat yhtä tehokkaita kemoterapiaan liittyvän pahoinvoinnin, oksentelun ja venytyksen hoidossa. Viivästynyttä oksentelua (yli 24 tuntia kemoterapian jälkeen) voidaan hallita useilla aineilla, kuten steroideilla, serotoniinireseptoriantagonisteilla tai metoklopramidilla. Suositeltavia yhdistelmiä ovat deksametasoni, 8 mg 2-3 päivän ajan, sitten 4 mg 1-2 päivän ajan ja metoklopramidi, 20-40 mg kahdesta neljään kertaa päivässä 3-4 päivän ajan tai Zofran 8 mg kahdesti päivässä 3 päivän ajan. Yhdistelmäkemoterapian yhteydessä potilaiden tulisi saada antiemeettisiä hoitoja, jotka sopivat siihen kemoterapia-aineeseen, jolla on suurin oksenteluriski.
Pahoinvoinnin ja oksentelun hallinnan parantamiseksi käytettäviä lääkkeitä ovat serotoniiniantagonistit, dopamiiniantagonistit (metoklopramidi, proklooriperatsiini), kortikosteroidit, bentsodiatsepiinit ja fenotiatsiinit. American Society of Clinical Oncology (ASCO) on kehittänyt kliinisiä ohjeita kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoa varten, jotka perustuvat annettavien aineiden emetogeeniseen potentiaaliin. Yhdistelmillä, joilla on kohtalainen emetogeeninen potentiaali, akuuttia oksentelua hoidetaan kortikosteroidilla ja serotoniinireseptoriantagonisteilla. Tällä hetkellä saatavilla olevia serotoniinireseptoriantagonisteja ovat ondansetroni, granisetroni ja dolasetroni. Tutkimusten mukaan ne ovat yhtä tehokkaita kemoterapiaan liittyvän pahoinvoinnin, oksentelun ja venytyksen hoidossa. Viivästynyttä oksentelua (yli 24 tuntia kemoterapian jälkeen) voidaan hallita useilla aineilla, kuten steroideilla, serotoniinireseptoriantagonisteilla tai metoklopramidilla. Suositeltavia yhdistelmiä ovat deksametasoni, 8 mg 2-3 päivän ajan, sitten 4 mg 1-2 päivän ajan ja metoklopramidi, 20-40 mg kahdesta neljään kertaa päivässä 3-4 päivän ajan tai Zofran 8 mg kahdesti päivässä 3 päivän ajan. Yhdistelmäkemoterapian yhteydessä potilaiden on saatava antiemeettisiä hoitoja, jotka sopivat siihen kemoterapia-aineeseen, jolla on suurin emeettinen riski.
Tutkimukset, jotka on tehty tavanomaisilla antiemeettisillä lääkkeillä naisille, jotka saavat rintasyövän hoitoon antrasykliinipohjaista kemoterapiaa, osoittavat, että emeettisen kontrollin onnistumisprosentti on 60-65 %. 4. Pahoinvoinnin, oksentelun ja retkahduksen mittaaminen
Pahoinvointia ja oksentelua koskevien kliinisten tutkimusten vertailu on edelleen vaikeaa, koska käytetyt mittausvälineet ovat erilaisia ja kemoterapian jälkeen seuratut ajanjaksot vaihtelevat. Ihanteellinen työkalu sisältäisi seuraavien tekijöiden arvioinnin: 1. pahoinvoinnin kesto ja vaikeusaste 2. oksentelun/venyttelyn tiheys, kesto ja vaikeusaste 3. käytettyjen antiemeettisten lääkkeiden määrä 4. pahoinvoinnin ja oksentelun vaikutus elämänlaatuun 5. koetut haittavaikutukset
5. Protonipumpun estäjät
ASCO:n suosittelemien antiemeettisten lääkkeiden käytöstä huolimatta noin kolmasosa antrasykliinipohjaista kemoterapiaa saavista potilaista saa edelleen pahoinvointia ja oksentelua. Tämänhetkinen terapeuttinen haaste on löytää ja todistaa menetelmiä pahoinvoinnin ja oksentelun hallitsemiseksi solunsalpaajahoidon jälkeen.
Vaikka pahoinvoinnin ja oksentelun patofysiologiaa ei tunneta hyvin, tiedämme, että solunsalpaajahoito vaurioittaa ruoansulatuskanavan (GI) limakalvoa. Blijlevens on tarkastellut limakalvovaurion patobiologiaa, ja se voidaan jakaa neljään vaiheeseen: tulehdusvaiheeseen, epiteelivaiheeseen, haavaumaiseen/bakteriologiseen vaiheeseen ja paranemisvaiheeseen. Limakalvovaurio on yleensä itsestään rajoittuva, ja täydellinen sykli vauriosta paranemiseen kestää noin 2-3 viikkoa. Limakalvovaurio voi lisääntyä potilailla, jotka saavat kemoterapiaa ja kortikosteroideja, joita rintasyöpäpotilaat tarvitsevat esilääkityksenä. Koska sytotoksinen kemoterapia vaurioittaa limakalvon limakalvoa, se jättää GI-limakalvon alttiiksi normaaleille happoa tuottaville mahalaukun parietaalisoluille. Tästä johtuva vaurio on havaittu endoskooppisesti potilailla, jotka ovat saaneet sytosiiniarabinosidia sisältävää kemoterapiaa. Näin ollen mahalaukun parietaalisolujen haponerityksen estämisen pitäisi vähentää limakalvovaurioita ja niihin liittyviä oireita.
Historiallisesti ruoansulatuskanavan häiriöiden hoitoon on käytetty antikolinergisiä lääkkeitä sekä H-2-reseptoriantagonisteja, jotka auttavat vähentämään haponeritystä. H-2-reseptorin salpaajat olivat tehokkaita estämällä histamiinivetoisen haponerityksen, mutta niiden kohdennetusta vaikutuksesta huolimatta haponeritys jatkuu vaihtoehtoisia reittejä pitkin. Viime aikoina on kehitetty ryhmä uusia aineita, joita kutsutaan protonipumpun estäjiksi ja jotka kohdistuvat happojen erityksen viimeiseen yhteiseen reittiin. Näiden aineiden tiedetään vaikuttavan suoraan mahalaukun parietaalisolun H+/K+-ATPaasiin. Koska nämä aineet vaikuttavat suoraan viimeiseen stimulaatioreittiin, ne mahdollistavat nopean oireiden lievittymisen ja luotettavan paranemisen gastroesofageaalisessa refluksitaudissa ja mahahaavataudissa.
Tähän mennessä on tehty kaksi laajaa kliinistä tutkimusta, joissa on arvioitu protonipumpun estäjien tehokkuutta limakalvovaurioiden ehkäisyssä. Ensimmäiseen tutkimukseen valittiin 182 potilasta, joilla oli rintasyöpä (77 potilasta) tai paksusuolen syöpä (105 potilasta) ja jotka saivat syklofosfamidia, metotreksaattia ja 5-FU:ta (CMF) tai vastaavasti 5-FU:ta. Nämä potilaat satunnaistettiin saamaan joko omepratsolia (20 mg vuorokaudessa), misoprostolia (prostaglandiinianalogi) (400 mg kahdesti vuorokaudessa) tai lumelääkettä (kerran vuorokaudessa) kahden täyden kemoterapiajakson ajan (56 päivää). Endoskooppinen arviointi (EGD) tehtiin viikkoa ennen kemoterapian aloittamista ja viikkoa toisen kemoterapiajakson päättymisen jälkeen, jolloin verrattiin eroosioiden/haavaumien määrää mahalaukussa ja pohjukaissuolessa. Omepratsoliryhmässä eroosioiden esiintymistiheys ja -aste oli alhaisempi verrattuna lumelääkkeeseen ja misoprostoliin. Myös epigastrisen kivun ja närästyksen oireet olivat omepratsolipotilailla huomattavasti vähäisempiä. Toisessa saman ryhmän tekemässä tutkimuksessa arvioitiin rinta- tai paksusuolen syöpää sairastavia potilaita (n=228), jotka saivat joko CMF:ää tai 5-FU:ta. Nämä potilaat satunnaistettiin saamaan omepratsolia 20 mg päivässä, ranitidiinia 300 mg päivässä (H2-salpaaja) tai lumelääkettä kerran päivässä 56 päivän ajan. EGD tehtiin kuten edellä, ennen kemoterapiasykliä 1 ja kemoterapiasyklin 2 jälkeen. Omepratsoliryhmässä haavaumia esiintyi vähiten (n=2), ranitidiiniryhmässä (n=8) ja lumelääkeryhmässä (n=18). Myös epigastrisen kivun tai närästyksen oireita esiintyi merkitsevästi vähemmän omepratsoliryhmässä (n=11) verrattuna ranitidiini- (n=13) tai lumelääkeryhmään (n=24). Kemoterapia viivästyi plasebo- ja ranitidiiniryhmässä, mutta ei omepratsolia saaneilla potilailla. Nämä kaksi tutkimusta osoittavat, että protonipumpun estäjä (omepratsoli) pystyy rajoittamaan kemoterapian aiheuttamia limakalvovaurioita. Limakalvon suojaaminen vaurioilta näytti myös vähentävän merkittävästi ylemmän ruoansulatuskanavan oireiden esiintymistiheyttä. On huomattava, että pahoinvointia tai oksentelua ei arvioitu kummassakaan tutkimuksessa, koska kemoterapian aikana annettiin erilaisia antiemeettisiä lääkkeitä.
Esomepratsolimagnesium on uusin kehitetty protonipumpun estäjä. Se on ainutlaatuinen siinä mielessä, että se on omepratsolin S-isomeeri, ja sellaisena sillä on parempi biologinen hyötyosuus ja kohonneet pitoisuudet verrattuna raseemiseen omepratsoliin. Koska protonipumppu on viimeinen vaihe hapon tuotannossa, tämän pumpun estäminen aiheuttaa mahahappoisuuden vähenemisen. Tämä vaikutus on annoksesta riippuvainen 20-40 mg:n päivittäiseen annokseen asti. Esomepratsoli on tällä hetkellä kliinisesti tarkoitettu erosiivisen esofagiitin ja oireisen gastroesofageaalisen refluksitaudin hoitoon. Lisäksi se on hyväksytty Helicobacter pylori -bakteerin hoitoon potilaille, joilla on pohjukaissuolihaavatauti, yhdessä joko amoksisilliinin tai klaritromysiinin ja amoksisilliinin kanssa.