Norditropiini

PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET

Seuraavat tärkeät haittavaikutukset on kuvattu myös muualla pakkausselosteessa:

• Suurentunut kuolleisuus potilailla, joilla on akuutti kriittinen sairaus
• Yllättävä kuolema lapsilla, joilla on Prader-Willi-oireyhtymä
• Neoplasmat
• Glukoosi-intoleranssi ja diabetes mellitus
• Kallonsisäinen verenpainetauti
• Vaikea yliherkkyys
• Nesteen pidättyminen
• Hypoadrenalismi
• Kilpirauhasen liikatoiminnot
• Liukastunut iso alkukirjain. femurin epifyysi lapsipotilailla
• Esiintyneen skolioosin eteneminen lapsipotilailla
• Pankreatiitti
• Lipoatrofia

Kliinisistä tutkimuksista saatu kokemus

Koska kliiniset tutkimukset tehdään vaihtelevissa olosuhteissa, yhdellä somatropiinivalmisteella tehtyjen kliinisten tutkimusten aikana havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida aina suoraan verrata toisella somatropiinivalmisteella tehtyjen kliinisten tutkimusten aikana havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja haittavaikutusten määriä.

Pediatriset potilaat

Endomogeenisen kasvuhormonin riittämättömästä erityksestä johtuva kasvuhäiriö

Yksessä satunnaistetussa, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky, nielutulehdus, välikorvatulehdus ja kuume. Tutkimuksessa arvioitujen kolmen annoksen (0,025, 0,05 ja 0,1 mg/kg/vrk) välillä ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja.

Noonanin oireyhtymään liittyvä lyhytkasvuisuus

NORDITROPINia tutkittiin 21:llä 3-14-vuotiaalla lapsipotilaalla annoksilla 0,033 mg/kg/vrk ja 0,066 mg/kg/vrk. Kaksivuotisen tutkimuksen jälkeen potilaat jatkoivat NORDITROPIN-hoitoa, kunnes lopullinen pituus saavutettiin; satunnaistettuja annosryhmiä ei säilytetty. Haittavaikutukset kerättiin myöhemmin takautuvasti 18 lapsipotilaalta; kokonaisseuranta oli 11 vuotta. Lisäksi 6 pediatrista potilasta ei satunnaistettu, mutta he noudattivat protokollaa ja sisältyvät tähän haittavaikutusten arviointiin.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat ylähengitystieinfektio, gastroenteriitti, korvatulehdus ja influenssa. Sydänsairaudet oli järjestelmäelinluokka, jossa ilmoitettiin toiseksi eniten haittavaikutuksia. Skolioosia raportoitiin 1:llä ja 4:llä lapsipotilaalla, jotka saivat annoksia 0,033 mg/kg/vrk ja 0,066 mg/kg/vrk. Seuraavia muita haittavaikutuksia esiintyi myös kerran: insuliiniresistenssi ja paniikkireaktio annosryhmässä 0,033 mg/kg/vrk; injektiokohdan kutina, luuston kehityksen poikkeavuus, masennus ja itseä vahingoittavat ajatukset annosryhmässä 0,066 mg/kg/vrk. Päänsärkyä esiintyi kahdessa tapauksessa annosryhmässä 0,066 mg/kg/vrk.

Turnerin oireyhtymään liittyvä lyhytkasvuisuus

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, jotka tehtiin lapsipotilailla, joita hoidettiin lopulliseen pituuteen asti NORDITROPINin eri annoksilla, yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat influenssan kaltainen sairaus, välikorvantulehdus, ylempien hengitysteiden infektio, ulkokorvantulehdus (otitis externa), maha-suolikanavan tulehdus (gastroenteriitti), ekseema, heikentynyt paastoarvo. Tutkimuksessa 1 haittavaikutukset olivat yleisimpiä suurimpien annosten ryhmissä. Kolmella tutkimukseen 1 osallistuneella potilaalla oli käsien ja/tai jalkojen liiallinen kasvu suurten annosten ryhmissä. Kahdella potilaalla tutkimuksessa 1 oli vakava haittavaikutus, joka liittyi jo olemassa olevan skolioosin pahenemiseen 0,045 mg/kg/vrk:n ryhmässä.

Small for Gestational Age (SGA) with No Catch-up Growth by Age 2-4 Years

Tutkimuksessa 53:aa lapsipotilasta hoidettiin kahdella annoksella NORDITROPIN(0.033 tai 0,067 mg/kg/vrk) lopulliseen pituuteen enintään 13 vuoden ajan (keskimääräinen hoidon kesto 7,9 vuotta tytöillä ja 9,5 vuotta pojilla). Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat influenssan kaltainen sairaus, ylähengitystieinfektio, keuhkoputkentulehdus, gastroenteriitti, vatsakipu, välikorvatulehdus, nielutulehdus, niveltulehdus, päänsärky, gynekomastia ja lisääntynyt hikoilu. Yhdellä lapsipotilaalla, jota hoidettiin 0,067 mg/kg/vrk 4 vuoden ajan, raportoitiin alaleuan suhteettomasta kasvusta, ja toiselle potilaalle, jota hoidettiin 0,067 mg/kg/vrk, kehittyi melanosyyttinen nevus. Neljällä pediatrisella potilaalla, joita hoidettiin 0,067 mg/kg/vrk, ja kahdella pediatrisella potilaalla, joita hoidettiin 0,033 mg/kg/vrk NORDITROPIN-valmisteella, veren paastoverensokeriarvot olivat kohonneet 1 hoitovuoden jälkeen. Lisäksi keskimääräisten paastoverenglukoosi- ja insuliinipitoisuuksien pienet nousut 1 ja 2 vuoden NORDITROPIN-hoidon jälkeen näyttivät olevan annosriippuvaisia.

Toisessa tutkimuksessa 98 japanilaista pediatrista potilasta hoidettiin kahdella NORDITROPIN-annoksella (0,033 tai 0,067 mg/kg/vrk) 2 vuoden ajan tai heitä ei hoidettu 1 vuoden ajan. Haittavaikutuksia olivat välikorvatulehdus, niveltulehdus ja heikentynyt glukoosinsieto. Niveltulehdusta ja ohimenevästi heikentynyttä glukoosinsietokykyä raportoitiin 0,067 mg/kg/vrk -hoitoryhmässä.

Idiopaattinen lyhytkasvuisuus

Kahdessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, jotka tehtiin toisella somatropiinivalmisteella lapsipotilailla, yleisimmät haittavaikutukset olivat ylähengitystieinfektiot, influenssa, nielurisatulehdus, nenänielutulehdus, maha-suolikanavan tulehdus (gastroenteriitti), päänsärky, ruokahalun lisääntyminen, pyreksia, murtuma, mielialan muutos ja niveltulehdus.

Prader-Willin oireyhtymästä johtuva kasvuhäiriö

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, jotka tehtiin PWS-oireyhtymää sairastavilla lapsipotilailla toisella somatropiinivalmisteella, raportoitiin seuraavia haittavaikutuksia: turvotus, aggressiivisuus, niveltulehdus, hyvänlaatuinen kallonsisäinen verenpainetauti, hiustenlähtö, päänsärky ja myalgia.

Aikuispotilaat

Aikuiset, joilla on kasvuhormonin puutos

Taulukossa 1 on esitetty haittavaikutukset, joiden esiintyvyys oli ≥ 5 % ja joita esiintyi AO GHD:tä sairastavilla potilailla NORDITROPINinin kliinisen lääketutkimuksen 6 kuukautta kestäneen lumekontrolloidun osan aikana.

Taulukko 1 – Haittavaikutukset, joiden kokonaisesiintyvyys oli ≥5 % aikuisiän kasvuhormonipuutteisilla potilailla, joita hoidettiin NORDITROPINilla kuuden kuukauden lumelääkityksen aikana.kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa

	Placebo (N=52)	NORDITROPIN (N=53)
Haittavaikutukset	%	%
Perifeerinen turvotus	8	42
Ödeema	0	25
Artralgia	15	19
Jalkojen… Turvotus	4	15
Myalgia	8	15
Infektio (ei…virusperäinen)	8	13
Pareestesia	6	11
Luustokipu	2	11
Päänsärky	6	9
Rintaontelotulehdus	0	9
Influenssa-kaltaiset oireet	4	8
Hypertensio	2	8
Gastroenteriitti	8	8
Muut Ei…Luokiteltavat sairaudet (ei sisällä tapaturmaisia vammoja)	6	8
Lisääntynyt hikoilu	2	8
Glukoosin sietokyvyn poikkeavuus	2	6
Laryngiitti	6	6
Tyypin 2 diabetes mellitus	0	5

Immunogeenisuus

Kuten kaikki terapeuttiset proteiinit, immunogeenisuuden mahdollisuus on olemassa. Vasta-aineiden muodostumisen havaitseminen riippuu suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Lisäksi vasta-ainepositiivisuuden (mukaan lukien neutraloivan vasta-aineen) havaittuun esiintyvyyteen määrityksessä voivat vaikuttaa useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenoton ajankohta, samanaikainen lääkitys ja perussairaus. Näistä syistä NORDITROPINin vasta-aineiden esiintyvyyden vertailu muiden valmisteiden vasta-aineiden esiintyvyyteen voi olla harhaanjohtavaa. Kasvuhormonin osalta vasta-aineita, joiden sitoutumiskyky on alle 2 mg/ml, ei ole yhdistetty kasvun heikentymiseen. Hyvin pienellä määrällä potilaita, joita hoidettiin somatropiinilla, kun sitoutumiskapasiteetti oli yli 2 mg/ml, havaittiin häiriöitä kasvuvasteessa.

Kliinisissä tutkimuksissa GH-puutteisilla pediatrisilla potilailla, jotka saivat NORDITROPINia enintään 12 kuukautta, testattiin vasta-aineiden induktiota, ja 0/358 potilaalle kehittyi vasta-aineita, joiden sitoutumiskapasiteetti oli yli 2 mg/l. Näistä potilaista 165:tä oli aiemmin hoidettu muilla somatropiinivalmisteilla, ja 193 oli aiemmin hoitamattomia naiiveja potilaita. Kahdeksalletoista 76 lapsesta (~24 %), joita hoidettiin NORDITROPINillaLyhytkasvuista SGA:na syntynyttä lasta varten, kehittyi anti-rhGH-vasta-aineita.

Kokemukset markkinoille tulon jälkeen

Koska nämä haittavaikutukset ilmoitetaan vapaaehtoisesti populaatiosta, jonka koosta ei ole varmuutta, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista arvioida luotettavasti eikä syy-yhteyttä lääkealtistukseen pystytä osoittamaan.

Immuunijärjestelmän häiriöt – Vakavat systeemiset yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja angioödeema

Iho – Ihonahkaisten nevien koon tai lukumäärän lisääntyminen

Endokriiniset häiriöt – Kilpirauhasen vajaatoiminta

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt – Hyperglykemia

Muskulo- ja luurankoelimistön ja sidekudoksen toimintahäiriöt.Päällimmäisen reisiluun epifyysin liukuma- Legg-Calvé-Perthesin tauti

Tutkimukset – Veren emäksisen fosfataasipitoisuuden nousu – Seerumin tyroksiini (T4) -pitoisuuden lasku

Ruoansulatuskanava – Haimatulehdus

Neoplasia – Leukemiaa on raportoitu pienellä määrällä GH:n puutoksessa olevilla lapsilla, joita hoidettiin somatropiinilla, somatremiä (metionyloitua rhGH:ta) ja aivolisäkeperäistä GH:ta

Lue koko FDA:n Norditropinin (somatropiini-injektioneste)

reseptitiedot