Rakennus rakennettiin alun perin vuonna 1887 osana kahta Gaetano Kochin rakennuttamaa uusklassisen tyylin kaksoisrakennusta. Se kehitettiin luksushotelliksi 2000-luvun alussa. Uuden hotellin suunnittelivat uudelleen arkkitehti Maurizio Papiri ja suunnittelija Adam D. Tihany. Hotelli käsittää siiven, jonka paavi Clement XI rakennutti vuonna 1705 viljavarastoksi. Kellarikerroksessa on lasin läpi nähtävissä joitakin Diocletianuksen kylpylän raunioita.
Hotelli kuului Boscolon perheen johtamaan Boscolo Hotels -ketjuun, jolla oli aikoinaan kahdeksan viiden tähden hotellia Euroopassa. Vuonna 2011 siitä tuli osa Autograph Collection by Marriott -ketjua. Gruppo Boscolon osti vuonna 2017 Värde Partners, ja Boscolo Exedra Roma brändättiin uudelleen Palazzo Naiadiksi (aukion vanha nimi) huhtikuussa 2018 sen jälkeen, kun se sisällytettiin hiljattain lanseerattuun The Dedica Anthology -hotelliketjuun. Tammikuussa 2020 eurooppalainen sijoitus- ja kehitysyhtiö Covivio osti Palazzo Naiadin ja seitsemän muuta The Dedica Anthologyn hotellia ja ilmoitti, että Palazzo Naiadi tulee kuulumaan NH Collection -kokoelmaan, jota hallinnoi madridilainen NH Hotel Group.
19. kesäkuuta 2013 näyttelijä James Gandolfini kuoli sairaalassa saatuaan hotellissa sydänkohtauksen.