Palmitoyletanoliamidi: Luonnollinen kehon oma anti-inflammatorinen aine, tehokas ja turvallinen influenssaa ja flunssaa vastaan

Abstract

Palmitoyletanoliamidi (PEA) on vuodesta 1957 lähtien tunnettu elintarvikekomponentti. PEA syntetisoidaan ja metaboloituu eläinsoluissa useiden entsyymien välityksellä, ja sillä on monia aineenvaihdunnan homeostaasiin liittyviä fysiologisia toimintoja. PEA:ta on tutkittu yli 50 vuoden ajan, ja PubMedissä on yli 350 artikkelia, joissa kuvataan tämän endogeenisen modulaattorin fysiologisia ominaisuuksia ja sen farmakologista ja terapeuttista profiilia. PEA-tutkimuksen pääpaino on Nobel-palkitun Levi-Montalcinin vuonna 1993 tekemästä työstä lähtien ollut neuropaattisissa kiputiloissa ja syöttösoluihin liittyvissä häiriöissä. Vähemmän tunnettua on kuitenkin se, että viime vuosisadalla tehtiin ja julkaistiin kuusi kliinistä tutkimusta, joihin osallistui yhteensä lähes 4 000 ihmistä ja joissa tutkittiin erityisesti PEA:ta influenssan ja flunssan hoidossa. Tämä tehtiin ennen kuin Levi-Montalcini selvitti PEA:n vaikutusmekanismia ja analysoi PEA:n roolia tulehdusta ehkäisevänä aineena. Tarkastelemme perusteellisesti näitä tutkimuksia, sillä tulokset tukevat PEA:n tehokkuutta ja turvallisuutta influenssan ja hengitystieinfektioiden hoidossa.

1. Johdanto

Palmitoyletanoliamidi (PEA) on yli 50 vuotta tunnettu elintarvikkeiden ainesosa. PEA:ta syntetisoidaan ja metaboloidaan eri eläinsolutyypeissä, ja sitä esiintyy myös kasveissa. Sillä on monia aineenvaihduntaan ja solujen homeostaasiin liittyviä fysiologisia toimintoja. PEA tunnistettiin jo viime vuosisadan 50-luvulla terapeuttiseksi aineeksi, jolla on voimakkaita anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Vuodesta 1970 lähtien PEA:n anti-inflammatoriset ja muut immuunijärjestelmää muokkaavat ominaisuudet on osoitettu useissa lumekontrolloiduissa kliinisissä kaksoissokkotutkimuksissa influenssan ja flunssan yhteydessä. Positiiviset tulokset osuivat samaan aikaan, kun PEA:ta alettiin käyttää kliinisesti entisessä Tšekkoslovakiassa tuotenimellä Impulsin.

Vuodesta 2008 lähtien PEA:ta on markkinoitu Italiassa ja Espanjassa erityisiin lääkinnällisiin tarkoituksiin tarkoitettuna elintarvikkeena tuotenimellä Normast (Epitech Srl). Äskettäin tuotiin markkinoille PeaPure-niminen ravintolisä (JP Russell Science Ltd.). Yhdysvalloissa PEA:ta arvioidaan parhaillaan tulehduksellisen suolisto-oireyhtymän ravintolisänä (ehdotettu tuotenimi Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

PEA:ta on tutkittu sen keksimisestä lähtien, ja PubMed-tietokannassa on yli 350 artikkelia, joissa kuvataan sen fysiologisia ominaisuuksia ja asemaa endogeenisena modulaattorina sekä sen farmakologisia ja terapeuttisia vaikutuksia. PEA on mielenkiintoinen anti-inflammatorinen terapeuttinen aine, ja se saattaa olla erittäin lupaava myös useiden (auto)immuunisairauksien, kuten tulehduksellisten suolistosairauksien ja keskushermoston tulehdussairauksien, hoidossa. Tässä artikkelissa tarkastelemme PEA:n roolia tulehduskipulääkkeenä ja mahdollisena influenssan ja flunssan hoitomuotona. Päätarkoituksena on tuoda esiin ja keskustella näistä varhaisimmista havainnoista, mukaan lukien viime vuosisadalla julkaistut kuusi kaksoissokkotutkimusta, joissa käytettiin Impulsinia näissä käyttöaiheissa. Vaikka nämä havainnot ovat lähes unohdettu, ne voivat tarjota uusia näkemyksiä tai ehkä jopa vaihtoehtoisia vaihtoehtoja oseltamiviirin ja zanamiviirin tehosta ja turvallisuudesta käytävän kiivaan keskustelun valossa Tässä artikkelissa käsittelemme tietämyksen kehittymistä PEA:n tulehdusta ehkäisevästä vaikutuksesta ja sen vaikutuksista hengitystieinfektioiden hoidossa.

2. Alkuvuodet: Lipidifraktioon perustuva munankeltuaisen anti-inflammatorinen vaikutus

PEA:n suojaavat ja anti-inflammatoriset vaikutukset voidaan kirjallisuudessa jäljittää vuoteen 1939 . Amerikkalaiset bakteriologit Coburn ja Moore osoittivat tuona vuonna, että kuivatun munankeltuaisen syöttäminen New Yorkin köyhissä kaupunginosissa asuville vähäosaisille lapsille esti reumakuumeen uusiutumisen toistuvista hemolyyttisen streptokokki-infektion kohtauksista huolimatta.

Vuoden 1939 jälkeen Coburn ym. tutkivat 30 lasta toipilasreumakodissa ja määräsivät neljä munankeltuaista päivittäin. Ruokavalioon ei tehty muita muutoksia eikä antibakteerisia lääkkeitä annettu. Näistä lapsista 22 sai 24 serologisesti positiivista A-ryhmän streptokokki-infektiota, mutta yhdelläkään ei ollut kliinisiä merkkejä reuman uusiutumisesta. Tämä oli jyrkässä ristiriidassa aikaisempien kokemusten kanssa, joita oli saatu toipilaskodissa, jossa reuman uusiutumista oli havaittu usein joka vuosi.

Sittemmin, vuonna 1954, Coburn ja kollegat raportoivat ensimmäisenä munankeltuaisesta valmistetusta fosfolipidifraktiosta, joka osoitti antiallergista aktiivisuutta marsulla tehdyssä kokeessa.

Munankeltuaisen antiallerginen tekijä puhdistettiin sitten Longin ja Martinin toimesta vuonna 1956 siten, että oli selvää, että tämä tekijä osoitti biologista ja kemiallista samankaltaisuutta valmisteen kanssa, joka oli saatu aiemmin vuonna 1950 maapähkinästä ja ilmeisesti läheisesti sukua olevasta aineesta, jota kuvailtiin nimellä ”kasviperäinen lesitiini” .

PEA:n syntymävuosi oli 1957. Kuehl Jr. ja työtoverit ilmoittivat onnistuneensa eristämään kiteisen anti-inflammatorisen tekijän soijalesitiinistä ja tunnistivat sen N-(2-hydroksietyyli)-palmitamidiksi . He eristivät yhdisteen myös munankeltuaisen fosfolipidifraktiosta ja heksaanista uutetusta maapähkinäjauhosta. Saatu tuote testattiin positiivisesti paikallisen passiivisen nivelen anafylaksia-testissä marsulla. Kun he sovelsivat eristysmenetelmäänsä soijalesitiiniin, he saivat osittain puhdistetun fraktion, josta homogeeninen tekijä saatiin kiteyttämällä sykloheksaanista. Kiteisen aineen sulamispiste oli 98-99 °C, ja se kuvattiin neutraaliksi, optisesti inaktiiviseksi ja kemialliselta kaavaltaan C18H37O2N.

Tekijän hydrolyysistä saatiin palmitiinihappoa ja etanoliamiinia, joten yhdiste tunnistettiin N-(2-hydroksietyyli)-palmitamidiksi. Eristämisen ja tunnistamisen ympyrän sulkemiseksi Kuehl et al. pystyivät syntetisoimaan yhdisteen palmitiinihapon kanssa etanoliamiinin takaisinvirtauksen avulla tuon ajan kemiallisessa kirjallisuudessa kuvatun tunnetun menettelyn mukaisesti. Kuehl et al. analysoivat edelleen PEA:n johdannaissarjan anti-inflammatorista aktiivisuutta ja pystyivät osoittamaan, että molekyylin emäksinen osa oli vastuussa sen anti-inflammatorisesta aktiivisuudesta. Happoryhmän luonteella ei heidän mielestään ollut merkitystä, koska itse etanoliamiinin lisäksi N-(2-hydroksietyyli)-lauramidilla, S-(2-hydroksietyyli)-salisyyliamidilla ja N-(2-hydroksietyyli)-asetamidilla oli voimakkaita anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Nämä etanoliamiinijohdannaisten farmakologiset ominaisuudet näyttivät olevan varsin spesifisiä, sillä muut homologit eivät osoittaneet biologista vastetta määrityksessä.

3. ”Proto-PEA:n” suojaavat vaikutukset streptokokki-infektioissa

Coburn omistautui reumakuumeen syyn selvittämiselle ja ennaltaehkäisylle . Hän esitti vuonna 1960 Lancet -lehdessä hypoteesinsa, jonka mukaan kananmunat sisälsivät tärkeän suojaavan tekijän infektioita vastaan, erityisesti reumakuumeessa . Hän väitti, että a)riittämätön ravitsemus on osa köyhää ympäristöä; b)reumakuumeisten lasten ruokavaliosta puuttuu yleensä riittävästi kananmunia; c)köyhyydestä vapautumista seuraa kananmunien kulutuksen lisääntyminen ja reumakuumeen esiintyvyyden väheneminen; (d)lasten ruokavalion täydentäminen munankeltuaisella tai sen tietyillä fraktioilla johtaa reuma-alttiuden vähenemiseen; ja e)on olemassa munankeltuaisen fraktio, jolla on erittäin pieninä määrinä todettu olevan suuri antiallerginen vaikutus koe-eläimillä.

Coburn kuvasi kenttätutkimuksiaan hyvin yksityiskohtaisesti . Jotkin näistä havainnoista on tiivistetty alla.

Kenttätutkimuksessa numero 1, , New Yorkissa kotona asuvat reumaattiset pojat ja tytöt saivat kaikki kananmunalla rikastettua ruokaa; ennaltaehkäiseviä lääkkeitä ei annettu. Kuusikymmentä lasta sai ylimääräisiä kananmunia talvi- ja kevätkuukausina, ja 29 lasta toimi ”kontrolleina”. Tulokset olivat seuraavat: 29:stä normaaliruokavaliota (jossa oli monia ravitsemuksellisia puutteita) noudattavasta lapsesta 11:llä uusiutui munuainen. Niistä 35 lapsesta, joiden normaalia ruokavaliota täydennettiin kahdella kananmunalla päivittäin, litralla maitoa, lihalla, voilla ja ruijanpallaksen maksaöljyllä, 3:lla esiintyi uusiutumista. Niistä 25 lapsesta, joiden tavanomaista ruokavaliota oli täydennetty ainoastaan kananmunankeltuaisjauheella (vastaa kuutta kananmunaa päivässä), vain yksi sai uusiutumisen.

Kenttätutkimus numero 2, , oli kaksivuotinen tutkimus, jossa tutkittiin kananmunankeltuaisjauheen (vastaa neljää kananmunankeltuaista päivässä) antamisen vaikutusta reumaattisille lapsille 3-4 viikon ajan sen jälkeen, kun he olivat sairastuneet hemolyyttiseen (A-ryhmän) streptokokki-nielutulehdukseen. Mitään muuta hoitoa ei annettu tänä aikana. Tulokset olivat seuraavat: 28:sta lisäravinteen saaneesta lapsesta vain yhdellä ilmeni tuoretta reumaattista aktiivisuutta, kun taas 28:sta ”kontrolliryhmästä”, jotka eivät saaneet lisäravinteita, 10:llä lapsella ilmeni tuoretta reumaattista aktiivisuutta.

Kenttätutkimus numero 3, , oli yksivuotinen tutkimus, jossa noin 40 reumaattista lasta (joilla oli monia ravitsemuksellisia puutteita) sai päivittäin lisäravinteena vain neljästä kananmunan munan keltuainen proteiinijakeen. Tulokset olivat seuraavat: tutkimus keskeytettiin, koska reuma uusiutui liian usein.

Kenttätutkimus numero 4, , oli nelivuotinen tutkimus (Chicagossa vuosina 1952-1956), jossa reumalasten normaalia (ravitsemuksellisesti puutteellista) ruokavaliota täydennettiin kananmunankeltuaisen alkoholiliukoisella aineella (A.S.M. Wilson Laboratoriesilta). Heidän puutteelliseen ruokavalioonsa ei tehty muita muutoksia; sulfonamideja, antibiootteja tai muita merkittäviä lääkkeitä ei annettu. Neljäkymmentäviisi erittäin herkkää reumalasta sai tätä lisäravintoa koko kouluvuoden ajan syyskuusta heinäkuuhun. He käyttivät kolmea munankeltuaista vastaavaa määrää eliksiirinä, joka otettiin kahdesti päivässä. Yhtä lukuun ottamatta kaikki reumalapset olivat alle 15-vuotiaita. Tulokset olivat seuraavat: streptokokki-infektioiden jälkeen odotettiin vähintään 17 kohtausta, mutta niitä esiintyi vain viisi.

Coburn päätteli, että ”näissä eri olosuhteissa sekä New Yorkissa että kymmenen vuotta myöhemmin Chicagossa saadut tiedot todettiin tilastollisesti merkitseviksi”. Hän kuitenkin itse myönsi, että kaikissa tutkimuksissa oli metodologisia heikkouksia .

Coburn käsitteli tuohon aikaan erilaisia kokeellisia löydöksiä, jotka tukevat ajatusta, että munankeltuaisen alkoholiliukoisessa aineessa on ainakin yksi tulehdusta ehkäisevä aine, jota ei ollut proteiini- tai asetoniliukoisessa aineessa . Eri ryhmät vahvistivat tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen esimerkiksi mittaamalla nivel- ja ihovaurioita joko Arthus- tai tuberkuliinireaktiossa. Käytettiin erilaisia malleja, ja kaikki tulokset tukivat Coburnin havaintoja. Tulehdusta ehkäisevä yhdiste oli selvästi osa munan lipidifraktiota eikä proteiini-vesifraktiota.

4. PEA:n tulehdusta ehkäisevien vaikutusten hyväksyminen

Jo vuonna 1965 PEA:n tulehdusta ehkäisevä vaikutus näytti olevan tiedeyhteisössä varsin hyvin tiedossa. Muun muassa Bachur, Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, ja kollegat viittasivat laajasti Kuehlin ja muiden (1957) tuloksiin: ”Kuehl ym. ovat aiemmin raportoineet PEA:n eristämisestä munankeltuaisesta luonnossa esiintyvänä tulehdusta ehkäisevänä aineena. PEA:n tiedettiin esiintyvän luonnossa ja sillä tiedettiin olevan farmakologista aktiivisuutta.” .

Bachurin ryhmä analysoi PEA:n pitoisuutta ja havaitsi sitä esiintyvän useissa rotan ja marsun kudoksissa. Maksasta löydetyt määrät vaihtelivat melko paljon, mutta PEA:ta löytyi johdonmukaisesti aivo-, maksa- ja lihaskudoksesta eikä sitä havaittu muissa tutkituissa kudoksissa. Samoihin aikoihin PEA:n anti-inflammatorinen vaikutus voitiin osoittaa myös klassisessa anti-inflammatorisessa mallissa, karrageenin aiheuttaman turvotuksen mallissa .

70-luvun alussa PEA:n immunologisia reaktioita muokkaavat vaikutukset oli todettu hyvin . Perlik et al. tiivistivät: ”On osoitettu, että N-(2-hydroksietyyli)-palmitamidi (PEA) voi vähentää useiden tulehduksellisten ja immunologisten prosessien voimakkuutta”.

Vuosien 1958 ja 1969 välisenä aikana kiinnostus tätä yhdistettä kohtaan oli kuitenkin ilmeisesti vähentynyt, sillä samat kirjoittajat totesivat, että ”Viime aikoina kiinnostus PEA:n biologisiin ominaisuuksiin on herännyt uudelleen, koska se kykenee lisäämään epäspesifistä sietokykyä useita bakteerimyrkkyjä kohtaan.”

5. PEA: influenssan ja flunssan torjunta

Uutta kiinnostusta herätti 60-luvun lopulla se, että SPOFA United Pharmaceutical Works toi PEA:n markkinoille 300 mg:n tabletteina tuotenimellä Impulsin influenssan ja flunssan hoitoon. Erilaiset kliiniset tutkimukset tukivat PEA:n tehokkuutta ja turvallisuutta tässä käyttöaiheessa. Todennäköisesti Impulsinin sisältämää PEA:ta ei ollut muotoiltu spesifisesti, mutta yksityiskohtia ei ole saatavilla.

Vuosina 1969-1979 julkaistiin yhteensä viiden aikuisilla tehdyn tutkimuksen ja yhden lapsilla tehdyn tutkimuksen tulokset. Kaikki nämä olivat kaksoissokkoutettuja ja lumelääkekontrolloituja.

Masekin ym. vuonna 1974 julkaistussa artikkelissa kuvattiin kaksi ensimmäistä kaksoissokkoutettua kontrolloitua tutkimusta, joihin satunnaistettiin yhteensä 1344 tervettä koehenkilöä (ks. taulukko 1: Masek 1972a ja Masek 1972b). Tutkimusten aikana oli yhteensä 40 keskeyttänyttä, eli 1304 koehenkilöä suoritti kokeet loppuun. Näiden kahden tutkimuksen tavoitteena oli arvioida Impulsinin profylaktista ja hoitotehoa ylähengitystieinfektioissa. Molemmat tutkimukset päättyivät helmikuussa 1973.

Ensimmäinen tutkimus (Masek 1972a) oli hoitotutkimus; tähän tutkimukseen satunnaistettiin 468 Skoda-autotehtaan työntekijää; heistä 444 oli loppuun suorittajia, jotka olivat analyysin käytettävissä. Työntekijöiden oli kirjattava seuraavat oireet: vähintään 37,5 °C:n lämpötila, päänsärky, kurkkukipu, myalgia, nenän tukkoisuus tai vuotaminen, tuottava tai kuiva yskä, huonovointisuus ja väsymys, ja heidän oli annettava selkeä vaikutelma sairaudesta. Annostus oli 600 mg Impulsinia kolme kertaa päivässä 12 päivän ajan (kokonaisvuorokausiannos 1800 mg PEA:ta).

Toinen tutkimus oli profylaktinen tutkimus; mukaan otettiin 918 vapaaehtoista 18-20-vuotiasta 18-20-vuotiasta henkilöä armeijan yksiköstä, ja 899 suoritti tutkimusjakson loppuun. Tässä tutkimuksessa lääkintähenkilökunta rekisteröi valitukset 8 viikon ajan. Hoitosuunnitelma oli 600 mg PEA:ta kolme kertaa päivässä ensimmäisten kolmen viikon ajan, minkä jälkeen alkoi jatkovaihe, joka perustui 600 mg:n kerta-annokseen kerran päivässä 6 viikon ajan.

Ensimmäisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että PEA:ta saaneilla potilailla oli vähemmän kuume-, päänsärky- ja kurkkukipuepisodeja verrattuna lumelääkepotilaisiin (18 vs. 33). PEA:lla oli vähemmän vaikutusta oireisiin, kuten nenän tukkoisuuteen, vuotoon ja yskään. Kuume- ja kipuepisodit vähenivät merkittävästi 45,5 % PEA-ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna (). PEA:n suotuisa vaikutus näkyi tutkimuksen toisesta viikosta alkaen. Myös sairauspäivien kokonaismäärä väheni merkittävästi PEA-ryhmässä. Ennaltaehkäisevässä tutkimuksessa, Masek 1972b, sairastuvuus oli PEA-ryhmässä 40 % pienempi viikolla 6 ja 32 % pienempi viikolla 8 verrattuna lumelääkkeeseen ().

Johtopäätösten todentamiseksi suoritettiin vielä kolme tutkimusta sotilailla. Sotilaat valittiin, koska heidät majoitettiin lähekkäin. Vuosina 1973-1975 nämä uudet kokeet aloitettiin (Kahlich 1973, 1974 ja 1975 taulukossa 1), ja Kahlich ym. raportoivat tulokset vuonna 1979. Myönteisten vaikutusten vuoksi koettiin epäeettiseksi satunnaistaa 1:1, ja kahdessa viimeisessä tutkimuksessa valittiin erilainen satunnaistamisjärjestely, jotta suurin osa vapaaehtoisista saisi Impulsiinia (2:1). Kirjoittajat vertasivat kliinisten päätetapahtumien esiintyvyyttä ja influenssavirusten tittereitä sekä PEA- että lumelääkeryhmän välillä. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa PEA-ryhmään kuuluvilla sotilailla oli huomattavasti vähemmän oireita ja heidät diagnosoitiin harvemmin influenssapotilaiksi (ks. taulukko 1).

Tulosten arviointi sairastavuuden mukaan etiologiasta riippumatta osoitti, että akuutit hengitystiesairaudet (ARD) vähenivät merkittävästi PEA:n antamisen jälkeen. Vuoden 1973 tutkimuksessa (901 vapaaehtoista) PEA-ryhmässä todettiin 22,7 % ARD-tapauksia verrattuna 34,4 %:iin lumelääkeryhmässä (). Vuoden 1974 tutkimuksessa (610 vapaaehtoista) vastaavat arvot olivat 19,7 % ja 40,7 % () ja vuoden 1975 tutkimuksessa (353 vapaaehtoista) 10,6 % ja 28,8 % ().

Kaikissa tutkimuksissa Kahlich ym. tutkivat serologiaa influenssakantojen dokumentoimiseksi. Näiden kantojen koodit on kuvattu jäljempänä; nimikkeistö on kuitenkin vanhentunut. Vasta-ainetitterin nelinkertaista nousua pidettiin todisteena tartunnasta.

Vuoden 1973 tutkimuksessa seerumia saatiin 358 henkilöltä. PEA-ryhmässä 6,9 % koehenkilöistä sairasti influenssa A 2 E:tä ja lumelääkeryhmässä 18,7 % koehenkilöistä (). Manifestaatioprosentti (MR), joka ilmaisee sairastuneiden henkilöiden osuuden kaikista herkistä koehenkilöistä, joilla oli serologisesti osoitettu infektio, oli 15,4 % PEA-ryhmässä ja 44,9 % plaseboryhmässä ().

Vuoden 1974 tutkimuksessa analysoitiin 108 koehenkilön seerumit. PEA-ryhmässä 3,8 % koehenkilöistä sairasti Hong-Kongin B-influenssaa ja lumelääkeryhmässä 21,4 % koehenkilöistä (). MR oli 14,3 % PEA-ryhmässä ja 57,1 % plaseboryhmässä ().

Vuoden 1975 tutkimuksessa, jossa seerumia kerättiin 212 koehenkilöltä, vain 4,3 % PEA-ryhmän koehenkilöistä sairasti A-Port Chalmersin influenssaa ja 7 % plaseboryhmän koehenkilöistä (ei merkitsevää eroa). Influenssa A 2 Englandin ilmaantuvuus oli 15,4 % PEA-ryhmässä ja 44,9 % lumelääkeryhmässä ().

Kaikki nämä kliiniset tutkimukset viittasivat samaan suuntaan, että PEA:lla on selviä hoitovaikutuksia hengitystieinfektioissa, sitä voidaan käyttää influenssaprofylaksiana ja sen käyttö on turvallista. Haittavaikutuksia ei raportoitu, ja Kahlich et al. totesivat nimenomaisesti, että ”haittavaikutuksia ei rekisteröity useiden vuosien kliinisen Impulsinin testauksen jälkeen sotilas- ja siviiliyhteisöissä”. Kahlich et al. huomauttivat myös, että PEA:n vaikutuksilla oli selkeä etu rokotteisiin ja viruslääkkeisiin, kuten amantadiiniin, nähden, mikä johtui PEA:n tehon ja sivuvaikutusten optimaalisesta tasapainosta. He totesivat myös, että PEA:n helppokäyttöisyys tarjoaa mahdollisuuden saada nopea terapeuttinen vastaus valmiiksi influenssaepidemian sattuessa, erityisesti silloin, kun kiertävät kannat ja WHO:n suositukset eivät vastaa toisiaan.

Tammikuussa 1976 tehtiin viimeinen lumekontrolloitu PEA:lla tehty tutkimus 11-15-vuotiailla lapsilla, jossa tutkittiin akuuttien hengitystieinfektioiden esiintyvyyttä. Tutkimukseen osallistui 457 lasta, jotka jaettiin kahteen ryhmään; 64 lasta jätti tutkimuksen kesken. PEA-ryhmässä tutkimukseen osallistui 169 lasta, jotka saivat 300 mg PEA:ta 2 kertaa päivässä 6 tunnin välein. Plaseboryhmään kuului 224 lasta, jotka saivat 2 lumelääketablettia saman järjestelmän mukaisesti kuin PEA-ryhmä.

Verinäytteet otettiin ennen tutkimusta ja 8 viikkoa myöhemmin 65 %:lta kaikista lapsista. Kahdeksan viikon kuluttua PEA:lla hoidetuilla lapsilla oli 15,7 % vähemmän akuutteja hengitystieinfektioita kuin kontrolliryhmällä. 11-13-vuotiailla lapsilla ero oli vielä selvempi: 25,5 %. Koska PEA:n saannin kesto oli lyhyt ja koska epidemiallinen influenssa ei esiintynyt koejakson aikana, erot molempien ryhmien välillä eivät olleet kovin suuria, joten merkitsevyyttä ei saavutettu.

Kokonaisuudessaan vuosien 1972 ja 1977 välisenä aikana yhteensä 3627 potilasta ja vapaaehtoista suoritti kuusi erilaista plasebokontrolloitua kaksoissokkotutkimusta, joista 1937 sai PEA:ta 1800 mg:aan asti päivässä. Merkittäviä sivuvaikutuksia ei raportoitu, ja erityisesti influenssakauden aikana tehdyissä tutkimuksissa osoitettiin sekä hoito- että ennaltaehkäisevä vaikutus. Viimeinen lapsilla tehty tutkimus ei ollut merkittävä johtuen siitä, että tutkimusjakson aikana ei esiintynyt influenssaepidemiaa.

6. PEA: Anti-inflammatoriset vaikutukset ja sen vaikutusmekanismi PPAR-alfa-agonismin ja muiden kohteiden kautta

Kymmenen vuoden ajan NAE:iden, sekä tyydyttyneinä rasva-amideina (kuten PEA) että monityydyttymättöminä muotoina, on havaittu olevan tärkeä fysiologinen rooli immuunireaktioiden modulaatiossa useissa autoimmuunisairauksissa useiden eri reseptoreiden kautta. Esimerkiksi keliakia on ohutsuolen autoimmuunisairaus, joka johtuu reaktiosta gliadiiniin, vehnässä esiintyvään gluteeniproteiiniin. Todennäköisesti endokannabinoideilla on tässä tärkeä moduloiva rooli. Anandamidi- ja PEA-pitoisuudet olivat keliakiassa merkittävästi koholla (100 % ja 90 %) aktiivisen vaiheen aikana, samoin kuin CB1-reseptorien määrä. Tasot palasivat normaaliksi remissiossa gluteenittoman ruokavalion avulla . Tämä voidaan selvästi tulkita itsekorjautumismekanismin aktivoitumiseksi.

Tässä tyylikkäässä tutkimuksessa, joka käsitteli anandamidin anti-inflammatorisia ja pro-apoptoottisia vaikutuksia, osoitettiin, että anandamidi voi estää tuumorinekroositekijä-α:n aiheuttamaa NF-κB-aktivoitumista . Anandamidin NF-κB:tä estävä vaikutus oli riippumaton CB1:stä ja CB2:sta. Rakenne-aktiivisuussuhteet osoittivat, että tyydyttyneitä rasva-asyyliryhmiä sisältävät analogit olivat aktiivisempia kuin tyydyttymättömät analogit. PEA:n kaltaiset tyydyttyneet asyylietanoliamidit tarjoavat näin ollen uuden mahdollisuuden muuttaa kroonista tulehdusta autoimmuunisairauksissa.

Pitkän aikaa PEA:n ensimmäisen kuvauksen jälkeen sen vaikutusmekanismi pysyi selvittämättömänä, ja tämä johti siihen, että kiinnostus yhdistettä kohtaan hiipui sen jälkeen, kun PEA:n tehoa ja turvallisuutta hengitystieinfektioissa ja flunssassa käsitteleviä julkaisuja oli ilmestynyt useita (vuosina 1970-1980). Uusi kiinnostus PEA:n vaikutusmekanismia kohtaan heräsi vasta Nobel-palkitun professori Rita Levi-Montalcinin työn jälkeen. Hän julkaisi vuonna 1993 uraauurtavan artikkelin, joka avasi oven uudelle ymmärrykselle PEA:n anti-inflammatorisista ja analgeettisista vaikutuksista. Hänen työstään lähtien kävi selväksi, että PEA säätelee monia patofysiologisia prosesseja, ja PEA:n on sittemmin todettu olevan tehokas useissa tulehduksen, neuroinflammaation, neurotoksisuuden ja kroonisen kivun eläinmalleissa. Levi-Montalcini korosti tulehduskaskadien aktivoinnin merkitystä ei-neuronaalisten solujen, kuten syöttösolujen, aktivoinnin kautta. PEA vähentää syöttösolujen migraatiota ja degranulaatiota ja vähentää näiden solujen patologista yliaktivoitumista . Mastosolut siirtyvät PEA:n vaikutuksesta aktivoituneesta immuunijärjestelmän fenotyypistä lepotilaan. PEA vähentää lisäksi proinflammatoristen entsyymien, syklooksygenaasin sekä endoteelin ja indusoituvan typpioksidin syntaasien aktiivisuutta. PEA:lla on lisäksi useita muita farmakologisia ja fysiologisia ominaisuuksia, kuten sen affiniteetti uusiin orpoihin kannabinoidireseptoreihin GPR55 ja GPR119 ja vanilloidireseptoriin TRPV1 sekä ydinperoksisomeja aktivoivaan peroksisomeja aktivoivaan reseptoriin-α (PPAR-α) . Nämä ovat luultavasti tärkeimmät immunopatologiaan liittyvät PEA:n vaikutusmekanismit.

7. PEA:n metabolia

7.1. PEA:n aineenvaihdunta. Synteesi

Kehossa PEA syntetisoidaan palmitiinihaposta (C16:0), joka on eläinten yleisin rasvahappo ja normaalin rasvahapposynteesin tuote. Palmitiinihappoa on myös monissa elintarvikkeissa, kuten palmuöljyssä, lihassa, juustoissa, voissa ja maitotuotteissa. PEA:n synteesi tapahtuu eri solutyyppien kalvoissa, ja siihen kuuluu eri vaiheita ja osittain rinnakkaisia reittejä. Eniten tutkittu reitti kulkee N-palmitoyylifosfatidyylietanoliamiinin kautta, joka kuuluu N-asyylifosfatidyylietanoliamiinien (NAPE:t) luokkaan. NAPE-yhdisteitä esiintyy yleensä fosfolipidikalvoissa, ja ne toimivat vakaina esiasteina ja lähteenä vastaaville NAE-yhdisteille. Palmitiinihappo liitetään luovuttajafosfolipidin, kuten fosfatidyylikoliinin, sn-1-asemasta ja siirretään etanoliamiinifosfolipidiin, esimerkiksi fosfatidyylietanoliamiiniin, minkä katalysoi Ca2+-riippuvainen N-asyylitransferaasi . Seuraavaksi vapaata PEA:ta voi tuottaa NAPE:tä hydrolysoiva fosfolipaasi D (NAPE-PLD). Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat kuitenkin myös NAPE-PLD:stä riippumattomia monivaiheisia reittejä NAPE:n muodostamiseksi NAPE:stä .

Vaihtoehtoiseen reittiin kuuluu NAE:iden muodostuminen N-asyloidusta plasmalogeenityyppisestä etanoliamiinifosfolipidistä (N-asyyli-plasmenyylietanoliamiini) sekä NAPE-PLD:stä riippuvaisen että riippumattoman reitin kautta . Yleisesti ottaen NAE:iden kudosmallien katsotaan heijastavan niiden esiasteena olevien rasvahappojen paikallista saatavuutta fosfolipidikalvoissa, mikä liittyy muun muassa ruokavalioon . PEA:n osalta näyttää kuitenkin siltä, että ravinnon rasvahappojen saannin vaihtelu tuskin vaikuttaa kudospitoisuuksiin, paitsi ohutsuolessa, jossa ravinnon sisältämä rasva johtaa PEA:n ja muiden NAE:iden pitoisuuksien vähenemiseen . Useat tutkimukset osoittavat, että vapaan PEA:n pitoisuudet nousevat tulehduksen aikana . PEA:n pitoisuuksia kudoksissa ja plasmassa on julkaistu useissa julkaisuissa, kuten äskettäin . Ihmisillä PEA:n pitoisuudet plasmassa vaihtelevat huomattavasti päivän aikana .

7.2. Hajoaminen

Kuten muutkin NEA:t, endogeeninen PEA tuotetaan tarpeen mukaan ja se vaikuttaa paikallisesti. Kudostasoja säädellään tiukasti synteesin ja hajoamisen välisen tasapainon avulla. Ensisijainen hajottava entsyymi on rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH, tunnetaan nykyään myös nimellä FAAH-1), joka sijaitsee endoplasmaattisessa retikulumissa. Toinen FAAH-entsyymi, jota nyt kutsutaan FAAH-2:ksi, löydettiin ihmisistä, ja se sijaitsee sytoplasman lipidipisaroissa . Äskettäin on tunnistettu kolmas NAE:ta hydrolysoiva entsyymi, N-asyylietanoliamiinia hydrolysoiva happoamidaasi (NAAA) . Sytosolissa rasvahappoja sitovat proteiinit ja lämpösokkiproteiinit voivat toimia PEA:n kuljettajina niitä hajottaville entsyymeille .

8. PEA:n influenssan vastainen aktiivisuus : Proinflammatoristen sytokiinien väheneminen

Influenssaviruksen aiheuttaman infektion jälkeen immuunijärjestelmä reagoi lisääntyneellä monien sytokiinikuvioiden tuotannolla. Yksi kuvio liittyy proinflammatoriseen vasteeseen ja toinen antiviraaliseen vasteeseen. Virulenttien influenssavirusten aiheuttamat infektiot yhdessä poikkeavan ja liiallisen sytokiinituotannon kanssa ovat yhteydessä lisääntyneeseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Erityisten tulehdussytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä (TNF)-α:n, interleukiini (IL-1), IL-6:n ja IL-10:n, lisääntynyt tuotanto on tyypillistä influenssainfektion aikana . Virulentimpiin viruksiin liittyy myös tulehdussytokiinien nopea ja jatkuva induktio, ja tällaisen varhaisen isäntävasteen säätelyhäiriön katsotaan vaikuttavan osaltaan infektion vakavuuteen ja lopputulokseen . Proinflammatoristen sytokiinien lisääntynyt tuotanto, hypersytokinemia, on näin ollen selkeä tekijä influenssavirustartunnan saaneiden potilaiden taudin etenemisessä ja kuolemassa . Hiljattain osoitettiin, että A(H1N1)-viruspotilaiden erittäin kohonneet seerumin IL-6- ja IL-10-pitoisuudet voivat myös johtaa taudin etenemiseen .

Tulehdusta edistävien sytokiinien yliaktiivisella ja toimimattomalla hyperinduktiolla saattaa näin ollen olla keskeinen rooli oireiden kehittymisessä, ja se voi johtaa lisääntyneeseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen . PEA tunnetaan laajalti sen anti-inflammatorisesta aktiivisuudesta, ja tähän mennessä yli 60 PubMed-indeksoitua artikkelia käsittelee tätä PEA:n ominaisuutta. Sen TNF-alfa-eritystä estävä vaikutus on riittävästi dokumentoitu . PEA:lla on kuitenkin paljon laajempi interleukiineja moduloiva vaikutus. Esimerkiksi äskettäin osoitettiin, että PEA vähentää merkittävästi suolistovaurion ja tulehduksen astetta ja estää proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa (TNF-α, IL-1β), adheesiomolekyylien (ICAM-1, P-selektiini) ilmentymistä ja NF-κB:n ilmentymistä . PEA vähentää myös merkittävästi iskemia-reperfuusiovaurion aiheuttamaa tulehdusta, patologista tilaa, jolle on ominaista voimakkaasti voimistunut interleukiinikaskadi . Koska PEA alentaa useiden proinflammatoristen sytokiinien modulaatiota, tämä voi hyvinkin olla syynä influenssan ja flunssan oireiden vähenemiseen PEA:lla hoidetuilla henkilöillä.

9. Johtopäätökset ja terapeuttinen näkökulma

PubMedissä on viimeisten 50 vuoden aikana viitattu yli 350 artikkeliin, joissa kuvataan PEA:n fysiologisia ominaisuuksia ja sen farmakologista ja terapeuttista profiilia. PEA:lla on laaja kirjo biologisia kohteita ja kohdemolekyylejä, joiden joukossa ovat PPAR-alfa, TRPV1 ja orpoja reseptoreita, kuten GPR-55.

Tässä katsauksessa, joka käsittelee PEA:n roolia tulehduskipulääkkeenä sekä influenssan ja flunssan terapeuttisena aineena, käsitellään kuutta kliinistä tutkimusta, joihin osallistui yhteensä lähes 4000 potilasta ja vapaaehtoista ja joissa osoitettiin PEA:n teho ja turvallisuus hoidossa näissä käyttöaiheissa. Lisäksi sen jälkeen, kun vuosina 1971-1980 keskityttiin hengitystietulehdukseen ja flunssaan, PEA:ta on testattu laajalti monissa erilaisissa eläinmalleissa useissa muissa käyttöaiheissa, kuten keskus- ja ääreishermostoperäisessä neuropaattisessa kivussa, nivelrikkoon liittyvässä kivussa, traumaattisessa aivovammassa, multippeliskleroosissa, lateraalisessa amyotrofisessa skleroosissa, Alzheimerin taudissa, ärsytettävissä olevassa suolistosairaudessa, interstitiaalisessa kystiitissä ja muissa viskeraalisissa kiputiloissa. Tehokas annosalue on johdonmukaisesti ollut 10-30 mg PEA:ta painokiloa kohti. Levi-Montalcinin 1900-luvun 90-luvulla tekemän työn jälkeen on raportoitu noin 40 kliinisen tutkimuksen tulokset kroonisessa kivussa. Suurin osa näistä tuloksista on kuitenkin raportoitu italialaisissa ja espanjalaisissa lääketieteellisissä lehdissä . Vuodesta 2008 lähtien englanninkielisessä kirjallisuudessa on raportoitu yhä enemmän kliinisiä tietoja, ja tulokset tukevat sen käyttöä esimerkiksi iskiaskivun ja siihen liittyvien neuropaattisten kiputilojen kaltaisissa käyttöaiheissa. Koska PEA:lla on selvästi perustavanlaatuinen rooli suojaavana ja korjaavana moduloivana lipidien esiasteena, sen kliinistä roolia arvioidaan parhaillaan edelleen erilaisissa sairauksissa, kuten tulehduksellisissa suolistosairauksissa, selkäydinsairauksien yhteydessä esiintyvässä keskushermostoperäisessä neuropaattisessa kivussa, erilaisissa silmäsairauksissa, kuten silmänpohjan glaukoomassa ja verkkokalvon rappeumasairauksissa, multippeliskleroosissa, amyotrofisessa lateraaliskleroosissa ja Alzheimerin taudissa.

Kun otetaan huomioon flunssaa ja flunssaa koskevien kuuden kliinisen tutkimuksen tulokset, kun otetaan huomioon oseltamiviirin ja tsanamiviirin tehoa ja turvallisuutta koskeva vakava kritiikki, lääkäreiden olisi harkittava uudelleen PEA:ta uutena hoitomuotona flunssan ja hengitystieinfektioiden hoidossa, koska sen teho on dokumentoitu ja mikä tärkeintä, sen sivuvaikutusprofiili on hyvin hyvänlaatuinen. Lisäksi oseltamiviirin ja tsanamiviirin tiedetään aiheuttavan resistenssiä, kun taas PEA:lla on hyvin pieni todennäköisyys aiheuttaa resistenssiä sen vaikutusmekanismin vuoksi. Lopuksi PEA:n helppokäyttöisyys tarjoaa mahdollisuuden saada nopea terapeuttinen vastaus valmiiksi influenssaepidemian sattuessa, erityisesti tapauksissa, joissa kiertävät kannat ja WHO:n suositukset eivät vastaa toisiaan.

Interressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja.