Abstract
Matalan tiheyden lipoproteiinilla (LDL) on keskeinen rooli ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä ja etenemisessä. LDL koostuu useista erikokoisista ja tiheydeltään erilaisista hiukkasten alaluokista, mukaan lukien suuret kelluvat (lb) sekä keskitiiviit ja pienet tiheät (sd) LDL:t. On hyvin dokumentoitu, että sdLDL:llä on suurempi aterogeeninen potentiaali kuin muilla LDL-alaryhmillä ja että sdLDL-kolesterolin (sdLDL-C) osuus on parempi merkkiaine sydän- ja verisuonitautien ennustamisessa kuin LDL-C:n kokonaismäärä. Verenkierrossa oleva sdLDL käy veriplasmassa helposti läpi useita aterogeenisiä modifikaatioita, kuten desialylaatiota, glykaatiota ja hapettumista, jotka lisäävät sen aterogeenisuutta entisestään. Modifioitu sdLDL on voimakas sydän- ja verisuonitauteihin liittyvien tulehdusprosessien aiheuttaja. LDL:n alaluokkien erottamiseen on kehitetty useita laboratoriomenetelmiä, eikä eri menetelmillä saatuja tuloksia voida useimmissa tapauksissa suoraan verrata keskenään. Viime aikoina homogeenisten määritysmenetelmien kehittäminen helpotti LDL:n alaryhmien analysointia, mikä mahdollisti suuret kliiniset tutkimukset, joissa arvioitiin sdLDL:n merkitystä sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan laatia ohjeet sdLDL:n arvioimiseksi ja korjaamiseksi kliinisessä käytännössä.
1. Johdanto
Ateroskleroosin ja siihen liittyvien sydän- ja verisuonitautien (CVD) suuri esiintyvyys edellyttää niiden kehittymisen syiden ja riskitekijöiden tutkimista. Ateroskleroottisen plakin kasvu on riippuvainen kiertävän kolesterolin ottamisesta subendoteelisoluihin. Hyperkolesterolemia on yksi hyvin tunnetuista ateroskleroosin riskitekijöistä, ja kolesterolia alentavaa hoitoa käytetään laajalti kliinisessä käytännössä CVD:n hoidossa. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa saavutettu sydän- ja verisuonitautiriskin väheneminen ei kuitenkaan ollut yli 30 prosenttia, mikä viittaa muihin tärkeisiin riskitekijöihin, jotka on otettava huomioon . Vahva todistusaineisto osoittaa, että ateroskleroosin kehittyminen ja eteneminen eivät riipu ainoastaan eivätkä niinkään verenkierrossa olevien lipoproteiinien määrästä vaan myös niiden erityisominaisuuksista .
Verenkierrossa olevat lipoproteiinihiukkaset vaihtelevat kooltaan, tiheydeltään sekä lipidien ja apolipoproteiinien koostumukseltaan, ja ne voidaan jakaa useisiin luokkiin fysikaalisten ja kemiallisten parametrien perusteella. Matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) on ateroskleroottisen lipidivarastoinnin tärkein lähde, kun taas korkeatiheyksinen lipoproteiini (HDL) ei ole aterogeeninen, ja sen taso korreloi käänteisesti ateroskleroottisen CVD-riskin kanssa . Pieni tiheä LDL (sdLDL) on erityisen yleinen ateroskleroosipotilaiden seerumissa, ja se on altis kemiallisille muutoksille, jotka lisäävät sen aterogeenisuutta . Plasman LDL-profiili voidaan analysoida ultrasentrifugoinnilla tai gradienttigeelielektroforeesilla, jolla voidaan erottaa LDL-hiukkaset niiden tiheyden tai koon perusteella. LDL-hiukkasten koon, varauksen tai kemiallisten ominaisuuksien arviointiin on käytetty muitakin menetelmiä, joita käsitellään myöhemmin tässä katsauksessa. Tällä hetkellä halpojen ja luotettavien LDL-profilointimenetelmien kehittäminen kliiniseen rutiinikäytäntöön on edelleen haastava tavoite.
Lukuisia kliinisiä tutkimuksia on tehty kiertävien LDL-hiukkasten koostumuksen ja ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riskin välisen yhteyden selvittämiseksi. Nykyisen konsensuksen mukaan plasman LDL-profiilin perusteella määritellään kaksi pääfenotyyppiä, A ja B, ja niiden väliin jäävä A/B-fenotyyppi . Fenotyypille A on ominaista suuren kelluvan LDL:n (lbLDL) ja fenotyypille B sdLDL:n vallitsevuus. Fenotyyppi B on todettu useissa sairauksissa, kuten aineenvaihduntahäiriöissä , liikalihavuudessa ja tyypin 2 diabeteksessa, ja sitä pidetään sepelvaltimotaudin (CHD) riskitekijänä. Lisäksi tämä fenotyyppi liittyi kohonneeseen plasman triglyseridipitoisuuteen (TG), alentuneeseen HDL-kolesterolipitoisuuteen (HDL-C) ja korkeaan maksan lipaasiaktiivisuuteen . Kansallinen kolesterolikasvatusohjelma (NCEPIII) hyväksyy nykyisin sdLDL:n vallitsevuuden sydän- ja verisuonitautien riskitekijäksi. Tiheyden ja koon lisäksi LDL-hiukkasten kemiallinen koostumus voi vaihdella, koska ne voivat muuttua ihmisveressä. Niistä lipoproteiini(a) (Lp(a)), joka sisältää ylimääräisen lipoproteiinimolekyylin kovalenttisesti sidottuna apolipoproteiini B:hen, on luonnehdittu ylimääräiseksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijäksi . Modifioitujen LDL-hiukkasten havaitseminen ja mittaaminen on erityisen kiinnostavaa, koska tämäntyyppiset LDL:t voivat olla parempi merkki lisääntyneestä ateroskleroosista, vaikka niiden pitoisuus veressä saattaa olla vähäinen verrattuna natiiviin LDL:ään.
2. LDL-alaluokat ja niiden tunnistamismenetelmät
LDL:llä tarkoitetaan laajasti ottaen lipoproteiinifraktiota, jonka tiheys vaihtelee välillä 1,006-1,063 g/ml ja joka voidaan erottaa eri laboratoriomenetelmillä. Tähän alueeseen kuuluvat myös intermediate density lipoprotein (IDL) ja very low-density lipoprotein (VLDL). Tarkemmin sanottuna LDL:n tiheyden tiedetään olevan 1,019-1,063 g/ml. Ultracentrifugointia ja gradienttigeelielektroforeesia (GGE) ja niiden muunnoksia käytetään laajalti LDL:n analysointiin. Useimmissa näitä menetelmiä käyttävissä tutkimuksissa LDL-hiukkaset luokitellaan kolmeen tai neljään alaluokkaan, joihin kuuluvat suuret (LDL I), keskikokoiset (LDL II), pienet (LDL III) ja joissakin tutkimuksissa hyvin pienet (LDL IV) LDL:t . LDL III:sta ja LDL IV:stä (jos ne on erotettu) käytetään nimitystä sdLDL. Eri analyysimenetelmiin perustuvasta LDL:n luokittelusta puuttuu kuitenkin yhdenmukaisuus, ja eri menetelmiä käyttävien kliinisten tutkimusten tuloksia vertailtaessa on noudatettava varovaisuutta.
Historiallisesti ensimmäinen menetelmä, joka mahdollisti eri LDL-fraktioiden erottamisen, oli analyyttinen ultracentrifugointi . Tässä menetelmässä LDL-partikkelit erotetaan toisistaan niiden flotaationopeuden (Sf) perusteella. Tutkimuksissa, joissa on määritelty kolme LDL-alaluokkaa, LDL I:n, II:n ja III:n tiheydet ovat vastaavasti 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml ja 1,044-1,060 g/ml . Joissakin tutkimuksissa on erotettu hyvin pieniä LDL IV -hiukkasia. Fenotyyppimallille A on ominaista LDL I:n ja II:n vallitsevuus ja aterogeeniselle fenotyyppimallille B LDL III:n ja IV:n vallitsevuus (>50 %). Erilaiset ultracentrifugointimenetelmät johtavat pieniin vaihteluihin erotetun LDL:n tiheydessä. Esimerkiksi jodiksanoligradientti antaa alhaisemmat LDL-partikkelien tiheydet kuin perinteinen suolagradientti, koska partikkelit säilyttävät natiivin hydratoitumisensa .
Toinen laajalti käytetty menetelmä LDL-alifraktioiden analysoimiseksi on GGE ei-denaturoivissa olosuhteissa. Tässä menetelmässä LDL-alaluokat erotetaan toisistaan niiden elektroforeettisen liikkuvuuden perusteella, joka määräytyy lipoproteiinin koon ja muodon mukaan . LDL:n GGE-erotusta käyttävissä tutkimuksissa on määritetty 4 alaluokkaa: LDL II (keskikokoinen LDL, 25,5-26,4 nm), LDL III A ja B (pieni LDL, 24,2-25,5 nm) ja LDL IV A ja B (hyvin pieni LDL, 22,0-24,1 nm) . LDL-hiukkasten huippuhalkaisijan perusteella voidaan erottaa kaksi fenotyyppiä: >25,5 nm fenotyypille A (suuri ja keskikokoinen LDL) ja ≤25,5 nm fenotyypille B (pieni ja erittäin pieni LDL). Ultracentrifugoinnilla ja GGE:llä analysoitujen LDL-hiukkasten koon ja tiheyden välillä on vahva korrelaatio; nämä parametrit eivät kuitenkaan ole identtisiä. Jotkut kirjoittajat käyttivät putkigeelielektroforeesia LDL:n alifraktioiden analysointiin kvantitatiivisten tulosten saamiseksi nopeasti.
Ydinmagneettista resonanssia (NMR) voidaan käyttää veriplasman lipoproteiiniluokkien, myös LDL:n alaluokkien, tutkimiseen. NMR-menetelmällä tehtävän hiukkaskokomittauksen tulokset eroavat kuitenkin merkittävästi samojen potilaiden GGE-tiedoista, eikä niitä voida suoraan verrata toisiinsa. sdLDL määritetään NMR-menetelmällä hiukkasiksi, joiden koko on 18,0-20,5 nm .
Muihin LDL-fraktioiden analyysimenetelmiin kuuluvat korkean suorituskyvyn nestekromatografia (HPLC) geelisuodatuskolonnilla , dynaaminen valon sironta , ioniliikkuvuusanalyysi ja homogeeninen analyysi . Jälkimmäinen on erityisen kiinnostava, koska se on hyvin toistettavissa ja soveltuu laajamittaiseen kliiniseen tutkimuskäyttöön. Homogeenisen määrityksen sdLDL-kolesterolin osoittamiseksi kuvasi ensimmäisen kerran Hirano et al. Sittemmin määritystä on muutettu analyysimenettelyn yksinkertaistamiseksi. Muutetussa menetelmässä sdLDL (hiukkaskoko 15,0-20,0 nm) erotetaan lbLDL:stä pesuaineen ja sfingomyelinaasikäsittelyn avulla, ja sdLDL-kolesterolipitoisuus mitataan. Menetelmällä erotetaan sdLDL-fraktio, jonka tiheys on 1,044-1,063 g/ml, käyttäen tavanomaisia kliinisiä laboratoriolaitteita. Taulukossa 1 vertaillaan eräitä yleisimmin käytettyjä LDL-alaluokkien analyysimenetelmiä.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Kun LDL-alaluokkien kliininen ja diagnostinen merkitys käy ilmeiseksi, standardointiongelma nousee esiin. Eri LDL-alaluokkien analyysimenetelmät tuottavat erilaisia tuloksia, ja jopa yhden menetelmän sisällä on mahdollista esiintyä merkittäviä vaihteluita. Tällä hetkellä on vaikea määrittää, mitä nykyisistä menetelmistä voidaan suositella tarkimmaksi ja samalla kliiniseen käyttöön sopivimmaksi. Tällä hetkellä ei myöskään ole saatavilla tietoja LDL-alaryhmien analyysimenetelmien vertailukelpoisuudesta sydän- ja verisuonitautien ennusteiden osalta. Siksi tarvitaan lisää tutkimuksia vakioanalyysimenetelmän kehittämiseksi.
3. LDL-alaluokkien alkuperä
LDL-alaluokkien tarkka alkuperä on vielä selvittämättä. Berneis et al. ehdottivat, että on olemassa kaksi reittiä, jotka riippuvat maksan triglyseridien (TG) saatavuudesta . Maksasta erittyy kahdenlaisia esiasteena olevia lipoproteiineja (Lp), jotka sisältävät runsaasti tai vähän TG:tä sisältävää apolipoproteiini B:tä (apoB). Kun TG:n saatavuus on alhainen, erittyy VLDL1 (TG-rikas Lp) ja IDL2 (TG-köyhä Lp). Jos TG:n saatavuus on korkea, erittyy suurempia hiukkasia, kuten suurempia VLDL1:tä (TG-rikas Lp) ja VLDL2:ta (TG-köyhä Lp). TG-köyhä Lp on suurempien LDL-alaluokkien (LDL I ja LDL II) esiaste, kun taas TG-rikas Lp muuttuu sdLDL-alaluokiksi (LDL III ja LDL IV) sen jälkeen, kun lipoproteiinilipaasi (LPL, lipoproteiinilipaasi) ja maksan lipaasi (HL, hepaattinen lipaasi) ovat poistaneet rasvan. Kolesteryyliesterin siirtoproteiini (CETP) voi siirtää TG:tä sdLDL-hiukkasiin, jotka HL delipidoi edelleen, jolloin syntyy pienempiä hiukkasia (kuva 1) . Tämä teoria puoltaa sdLDL:n erillistä metaboliareittiä maksassa erittyvistä esiasteista, ja sitä tukevat tulokset interventiotutkimuksesta ihmisillä, jossa osoitettiin käänteinen korrelaatio LDL I:n ja LDL III:n sekä LDL II:n ja LDL IV:n välillä. Vaiheittaisen modifikaation seurauksena sdLDL-hiukkasten kemiallinen sisältö on muuttunut, ja niissä on vähemmän fosfolipidejä (mitattuna apolipoproteiini B:n pitoisuuden perusteella) sekä vapaata kolesterolia ja kolesteroliesteriä, kun taas TG-pitoisuudet pysyvät muuttumattomina .
Uudemmat tutkimukset viittaavat siihen, että sdLDL:llä voi olla moninkertainen alkuperä ainakin potilailla, joilla on metabolisia häiriöitä. Familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla afereesin jälkeisinä päivinä 0-7 tehdyistä LDL-alifraktioanalyyseistä saadut tulokset osoittivat, että sdLDL:n rebound-dynamiikka voidaan parhaiten selittää mallilla, jossa yhdistyvät suora reitti ja lbLDL:n delipidaatio . SdLDL:n tuotannon säätely riippuu todennäköisesti senhetkisestä metabolisesta tilasta. ApoE- ja apoC-III-lipoproteiinien säätelevää roolia apoB-aineenvaihdunnassa tutkittiin hiljattain terveillä koehenkilöillä ja potilailla, joilla on hypertriglyseridemia . Kun plasman TG-pitoisuudet olivat normaalit, maksa eritti pääasiassa apoE:tä sisältävää TG-rikasta VLDL:ää, joka poistui nopeasti verenkierrosta. Hypertriglyseridemiassa tasapaino kuitenkin siirtyi kohti apoC-III-pitoisia TG-rikkaita lipoproteiineja, joiden kiertoaika oli pidempi ja jotka muuntuivat sdLDL:ksi. Myös apoE-pitoisten lipoproteiinien puhdistuma väheni. Tämän seurauksena suuri sdLDL:n muodostumisnopeus ja vähentynyt puhdistuma johtivat fenotyyppimallin B kehittymiseen, jossa sdLDL-pitoisuudet olivat koholla. Nämä havainnot korostavat hypertriglyseridemian hallinnan merkitystä sydän- ja verisuonitautiriskin vähentämiseksi. Elämäntapojen ja ruokavalion muutosten vaikutuksia TG:n ja sdLDL:n tuotantoon on arvioitu lukuisissa tutkimuksissa, ja niitä on tarkasteltu muualla . Joillakin ruokavalion komponenteilla, kuten monityydyttymättömillä omega-3-rasvahapoilla, on osoitettu olevan suotuisia vaikutuksia .
LDL-partikkeleita voi muokata CETP, joka vastaa TG:n ja kolesteryyliesterin vaihdosta LDL:n ja VLDL:n ja/tai HDL:n ja HL:n välillä. Tämä johtaa pienempien sdLDL-hiukkasten tuotantoon. Vastaavasti CETP:n estäminen voisi pienentää sdLDL-fraktiota henkilöillä, joilla on alhainen HDL-C, ja terveillä premenopausaalisilla naisilla .
SdLDL:n tuotantoon vaikuttavia geneettisiä tekijöitä on tutkittu hiljattain tehdyissä genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa (GWAS). Todettiin, että yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) VLDL:n maksan vapautumiseen osallistuvan lajittelureseptorin sortiliinin promoottorialueella johtaa muutoksiin maksan sortiliinisynteesissä ja vaikuttaa lipoproteiiniprofiiliin. Erittäin pienen LDL:n fraktio lisääntyi 20 prosenttia suuren alleelin homotsygooteilla verrattuna pienen alleelin homotsygooteihin . Muita lipoproteiinien muuttuneeseen aineenvaihduntaan liittyviä SNP:itä on raportoitu eri lokuksissa, kuten CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5 ja PCSK7 . Siksi sdLDL:n aineenvaihdunta on riippuvainen geneettisistä tekijöistä, jotka voitaisiin ottaa huomioon kehitettäessä uusia terapeuttisia strategioita.
4. SdLDL:n aterogeeniset modifikaatiot
SdLDL:n kiertoaika on pidempi kuin suurten LDL-hiukkasten, jotka poistuvat verenkierrosta vuorovaikutuksen kautta LDL-reseptorin kanssa . Lipidien kiinnittyminen ja kerääntyminen vaahtosoluihin valtimon seinämään ovat keskeisiä prosesseja, jotka johtavat ateroskleroottisen plakin kehittymiseen ja kasvuun. LDL-hiukkaset ovat plakkiin varastoituvan kolesterolin tärkein lähde, ja niiden aterogeenisiä ominaisuuksia on tutkittu laajasti. On osoitettu, että natiivi LDL ei aiheuta lipidien kertymistä viljeltyihin soluihin, kun taas muunnetut hiukkaset, kuten hapetettu, desialyloitu, glykoitu ja elektronegatiivinen LDL, ovat erittäin aterogeenisiä . Modifioiduilla LDL-muodoilla on myös proinflammatorisia ominaisuuksia, ja ne ovat alttiita aggregaatiolle ja kompleksien muodostumiselle, jotka lisäävät niiden aterogeenisuutta entisestään.
Oksidoituminen veriplasmassa on yksi ensimmäisistä ehdotetuista LDL-partikkelien aterogeenisistä modifikaatioista . Hapettuminen johtaa siihen, että LDL-hiukkasiin syntyy hapettumispesifisiä epitooppeja, jotka aiheuttavat immuunivasteen ja tulehduksen. Hapettunut LDL tunnistetaan useilla reseptoreilla, kuten CD36 ja TLR-4 . SdLDL:n lisääntynyt alttius hapettumiselle voidaan selittää sen lipidikoostumuksella . Lisäksi sdLDL-hiukkaset sisältävät vähemmän antioksidatiivisia vitamiineja ja ovat siksi alttiimpia hapettumiselle kuin lipoproteiinien suuremmat muodot .
Lipoproteiiniin assosioituneen fosfolipaasi A2:n (Lp-PLA2) rikastumisen LDL-hiukkasissa tiedetään liittyvän sydän- ja verisuonitauteihin . Korkeat PLA2-pitoisuudet on kuvattu elektronegatiivisessa LDL:ssä ja myös pitkälle edenneissä ateroskleroottisissa plakeissa. Lipoproteiinihiukkasen sisällä tämä entsyymi pilkkoo hapettuneita fosfolipidejä vapauttaen proinflammatorisia tuotteita ja lisäten entisestään sen aterogeenisuutta .
Toinen LDL:n aterogeeninen modifikaatio on desialylaatio, jonka veriplasmassa suorittaa trans-sialidaasi, jolla on tärkeä rooli glykokonjugaattien aineenvaihdunnassa . Trans-sialidaasi siirtää sialiinihappo-osuuden LDL-hiukkasesta erilaisiin akseptoreihin, kuten plasman proteiineihin, neutraaleihin sfingolipideihin tai gangliosideihin. On osoitettu, että puhdistetun LDL:n inkubointi veriplasman kanssa useiden tuntien ajan johtaa hiukkasten asteittaiseen desialylaatioon . sdLDL:n sialiinihappopitoisuus on vähentynyt lbLDL:ään verrattuna henkilöillä, joilla on fenotyyppi B . Desialylaatio lisää ilmeisesti sdLDL-hiukkasten affiniteettia valtimon seinämän proteoglykaaneihin. Tämän seurauksena desialyloidulla sdLDL:llä on pidempi viipymäaika subendoteeliaalisessa tilassa, jossa se voi edistää lipidien varastoitumista ja ateroskleroosin plakkien kehittymistä .
ApoB-lipoproteiinin on osoitettu glykoituvan ensisijaisesti sdLDL-partikkeleissa verrattuna lbLDL:ään sekä in vitro että in vivo , ja glykoituneen apoB:n taso korreloi käänteisesti NMR:llä mitatun partikkelikoon kanssa .
Ateroskleroottisten potilaiden plasman kohonneen elektronegatiivisen LDL:n (LDL(-))-pitoisuuden alkuperää ei tunneta täysin. On ehdotettu useita mekanismeja, kuten hapettumista, proteiinikomponentin modifikaatiota ja sitoutumista proteoglykaaneihin . LDL(-):n ja sdLDL:n suhdetta on tutkittu useissa tutkimuksissa. On osoitettu, että terveiden henkilöiden plasmasta peräisin oleva LDL(-) oli pääasiassa tiheässä alifraktiossa, kun taas suurin osa hyperkolesterolemiapotilaiden LDL(-):stä oli kevyessä LDL-fraktiossa . LDL(-) oli lisääntynyt niiden potilaiden plasmassa, joilla oli suuri sepelvaltimotaudin riski . Toisessa tutkimuksessa kuvattiin bimodaalinen jakauma, jossa LDL(-) esiintyi sekä tiheässä että kevyessä LDL-fraktiossa . On kuitenkin osoitettu, että LDL(-)-tuotannon lisääntyminen liittyi läheisesti hapettuneen LDL:n ja sdLDL:n pitoisuuksien lisääntymiseen .
Pyrkimyksiä havaita luontaisesti esiintyviä modifioituneita LDL-muotoja ihmisen plasmassa on tehty . Kohonneet Lp(a)-pitoisuudet voitiin havaita selektiivisesti tätä tarkoitusta varten kehitetyillä ja optimoiduilla immunomäärityksillä . Vaikka hapettunutta LDL:ää ei voitu helposti eristää, muita modifioidun LDL:n tyyppejä, kuten desialyloidun LDL:n ja LDL(-):n, on voitu puhdistaa. Ensin mainittua voitiin analysoida ihmisen seerumista lektiini-sorbenttimäärityksellä ja jälkimmäistä hiukkasten sähkövaraukselle herkillä menetelmillä, kuten ioninvaihtokromatografialla ja kapillaari-isotakoforeesilla . Eristettyjen LDL(-)-hiukkasten sialiinihappopitoisuus oli terveillä henkilöillä 1,7-kertainen ja ateroskleroosipotilailla 3-kertainen verrattuna natiiviin LDL:ään . Toisaalta desialyloidut LDL:t olivat rikastuneet LDL(-) . Nämä havainnot viittaavat siihen, että desialyloidun ja elektronegatiivisen LDL:n alifraktiot saattavat olla samanlaisia tai jopa identtisiä (taulukko 2). Lisäksi sekä desialyloidut että LDL(-)-partikkelit ovat alttiita hapettumiselle ja sisältävät vähemmän antioksidanttisia vitamiineja kuin natiivit LDL:t. Siksi on uskottavaa, että LDL:lle tapahtuu verenkierrossa useita muutoksia, jotka alkavat desialylaatiosta ja negatiivisen varauksen saamisesta, jota seuraa hapettuminen ja erittäin aterogeenisten ja tulehdusta edistävien kompleksien muodostuminen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Verrattuna natiiviin (modifioimattomaan) LDL:ään. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SdLDL:n lisääntynyt aterogeenisuus liittyy näiden hiukkasten erityisiin biokemiallisiin ja biofysikaalisiin ominaisuuksiin. Hiukkasten pieni koko suosii niiden tunkeutumista valtimon seinämään, jossa ne toimivat kolesterolin lähteenä ja lipidien varastona. Pidempi kiertoaika lisää sdLDL:n aterogeenisten modifikaatioiden todennäköisyyttä veriplasmassa. SdLDL:n erityisestä roolista, ateroskleroosin patogeneesistä ja muista sairauksista on tehty lukuisia tutkimuksia .
On hyvin dokumentoitu, että sdLDL:n vallitsevuus (fenotyyppimalli B) ja kohonnut sdLDL-C ovat yhteydessä CVD-riskiin . Tuore tutkimus osoitti, että sdLDL-C-pitoisuudet olivat parempi merkkiaine sepelvaltimotaudin (CHD) arvioinnissa kuin kokonais-LDL-C . Toisessa tutkimuksessa todettiin, että kohonneet sdLDL-C-pitoisuudet, mutta eivät sdLDL-hiukkasten kokonaispitoisuudet, olivat merkittävä CHD-riskin merkkiaine ei-diabeetikoilla. Tässä tutkimuksessa sdLDL-hiukkasfraktio mitattiin NMR-menetelmällä ja sdLDL-C analysoitiin automatisoidulla määrityksellä suuresta määrästä potilaita . Tyypin 2 diabeetikoilla ja prediabeetikoilla tehdyssä pienemmässä prospektiivisessa tutkimuksessa osoitettiin, että sdLDL:n osuus (mitattuna GGE:llä) ennusti intimaväliaineen paksuuden (IMT) kasvua ja insuliiniresistenssiä . Lisääntynyt sdLDL-pitoisuus yhdessä CA-IMT:n kanssa liittyy perinteisiin CVD:n riskitekijöihin. Shen ym. viittaavat siihen, että SdLDL-C on muita vakioparametreja parempi lipidimuuttuja arvioitaessa CVD-riskiä CA-IMT:n avulla, vaikka perinteiset CVD-riskitekijät, kuten korkeampi ikä, miessukupuoli, tupakointi ja CVD:n perhehistoria, olisi korjattu . Lopuksi, sdLDL-C:n yhteys CHD:hen on osoitettu selvästi laajassa prospektiivisessa tutkimuksessa, joka tehtiin 11 419 henkilöllä ja jossa käytettiin sdLDL:n arvioinnissa käytettävää homogeenista määritystä . sdLDL-C ennusti CHD-riskin jopa niillä potilailla, joiden kardiovaskulaarisen riskin katsottiin olevan matala heidän LDL-C-arvojensa perusteella, ja tarjosi näin ollen lisäarvoa CVD-riskin arvioinnissa.
SdLDL:n yhteyttä perifeeriseen valtimotautiin on tutkittu hiljattain myös. Kohonneita sdLDL-pitoisuuksia todettiin potilailla, joilla oli huonompi varhaisvaiheen lopputulos (parantunut kävelymatka ja ilman restenoosia) pallolaajennuksen jälkeen .
SdLDL:n kohonneita pitoisuuksia raportoitiin monissa ateroskleroosiin liittyvissä tiloissa, kuten dyslipidemiassa, diabeteksessa ja metabolisessa oireyhtymässä (MetS), sekä useissa muissa sairauksissa . MetS:ssä kohonneilla sdLDL-pitoisuuksilla oli itsenäinen ennustearvo tulevien sydän- ja verisuonitapahtumien suhteen . Huomionarvoista on, että sdLDL-C/LDL-C-suhde korreloi paremmin MetS:ään liittyvien eri parametrien kanssa, ja sen ehdotettiin olevan hyödyllisempi kliininen indikaattori kuin absoluuttiset sdLDL-C- ja LDL-C-tasot . Mielenkiintoista on, että sdLDL-fraktio oli merkittävästi suurentunut kroonisessa munuaissairaudessa (CKD), ja sen mittaamista voitaisiin käyttää CKD-potilaiden CVD-riskin arvioinnissa .
6. Statiinien ja muiden hoitojen vaikutukset sdLDL:ään
Koska kertyvä todistusaineisto viittaa sdLDL:n tärkeään rooliin ateroskleroosin ja CVD:n kehittymisessä, monissa tutkimuksissa on keskitytty parantamaan lipidiprofiilia. SdLDL:n vallitsevuus liittyy kohonneisiin TG- ja alentuneisiin HDL-pitoisuuksiin . Näin ollen korjaavan hoidon tavoitteisiin kuuluu sdLDL-C:n osuuden alentaminen ja/tai HDL-C-pitoisuuden nostaminen. Statiineja käytetään kliinisessä käytännössä laajalti lipidejä alentavina aineina ateroskleroosin ja siihen liittyvien sairauksien dyslipidemioiden hoitoon. Vaikka tähän mennessä on saatu paljon tietoa, ei ole vielä selvää, alentavatko statiinit tehokkaasti sdLDL-C:tä. Kliinisten tutkimusten tulokset ovat tältä osin toisinaan ristiriitaisia. Joissakin tutkimuksissa statiinit eivät onnistuneet pienentämään sdLDL:n osuutta, koska myös suuremmat LDL-fraktiot pienenivät ja sdLDL-C:n suhde lbLDL-C:hen pysyi ennallaan . Siksi statiinihoidon tulosta olisi arvioitava sdLDL-pitoisuuksien absoluuttisten muutosten eikä niiden suhteellisen pitoisuuden tai kokojakauman perusteella. LDL:n fraktiointimenetelmien standardoinnin puute ja erilaiset kliiniset ominaisuudet estävät kliinisten tutkimusten tulosten objektiivisen vertailun. Tarvitaan lisää interventiotutkimuksia, jotta voidaan tehdä johtopäätös statiinihoidon vaikutuksesta sdLDL-C:n osuuteen ja sen suhteesta CVD-riskin pienenemiseen .
Statiinien lisäksi myös muilla hypolipidemialääkkeillä, kuten ezetimibillä ja fibraateilla, oli suotuisa vaikutus LDL:n alifraktioihin . Ezetimibi vähensi suuria ja keskisuuria LDL-hiukkasia ja vähäisemmässä määrin sdLDL-hiukkasia . Fibraatit ja niasiini pienensivät sdLDL-pitoisuuksia ja siirsivät LDL-hiukkaskokojakaumaa kohti lbLDL:ää. Gemfibrotsiili pienensi sdLDL-fraktiota erityisesti henkilöillä, joilla oli fenotyyppimalli B . Fenofibraatti paransi TG- ja HDL-C-pitoisuuksia tehokkaammin kuin statiinit, ja fenofibraatin ja statiinien yhdistelmähoito paransi lipidiprofiilia tehokkaammin kuin kumpikaan lääkkeistä monoterapiana. Vaikka tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla tehdyissä pilottitutkimuksissa ei pystytty osoittamaan fenofibraatin tehoa CHD-riskin vähentämisessä, ne osoittivat sen suotuisat vaikutukset useisiin verisuonitauteihin, kuten retinopatiaan . Lihavilla potilailla sdLDL-pitoisuuksia voidaan korjata lihavuuden vastaisilla lääkkeillä, kuten orlistaatilla, sekä kalorimäärän rajoittamisella ja elintapojen muutoksilla .
7. Johtopäätökset
Viimeaikaisten tutkimusten tulokset osoittavat, että LDL-fraktioilla on erilainen aterogeenisuus, ja sdLDL on aterogeenisempi kuin suuremmat LDL-alifraktiot. sdLDL:lle on ominaista lisääntynyt kyky tunkeutua valtimon seinämään, mikä tekee siitä voimakkaan kolesterolin lähteen ateroskleroottisen plakin kehittymiselle. Tärkeää on, että sdLDL:n pidempi kiertoaika johtaa sdLDL-hiukkasten moniin aterogeenisiin modifikaatioihin plasmassa, mikä lisää sen aterogeenisuutta entisestään. Tutkimusta sdLDL:n roolista ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä vaikeuttaa eri menetelmillä saatujen LDL-fraktiointitulosten huomattava vaihtelu. Halpaa, nopeaa ja luotettavaa kvantitatiivista LDL-fraktioanalyysimenetelmää tarvitaan kipeästi, ja siinä on edistytty merkittävästi homogeenisten määritysten kehittämisen jälkeen. Statiineilla ja muilla lipidejä alentavilla lääkkeillä on raportoitu olevan suotuisia vaikutuksia LDL-profiilin korjaamiseen, mutta tarvitaan lisää tutkimuksia, jotta voidaan laatia selkeät suuntaviivat sdLDL:n alentamiselle sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Vaikka monet kysymykset sdLDL:n alentamisen tehokkuudesta sydän- ja verisuonitautiriskin hallinnassa ovat edelleen avoimia, on yhä enemmän näyttöä siitä, että sdLDL-C:n osuus on merkittävä merkkiaine sydän- ja verisuonitautien ennustamisessa monissa dyslipidemiaan liittyvissä tiloissa.
Interressiristiriidat
Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja.
Kiitokset
Tätä työtä tuki Venäjän perustutkimussäätiö (apuraha # 15-04-09279).