Pitäisikö pyreksiaa hoitaa? Ja miten teemme sen?

Lämpötilatavoite

Kuumeen hoitoon on ehdotettu erilaisia lähestymistapoja:

• Pyreksian hallinta sen ilmaantuessa: Hoito annetaan, kun lämpötila ylittää ennalta määritellyn raja-arvon

• Pyreksian tiukka välttäminen: Lämpötilaa ylläpidetään kuumeen raja-arvoa alhaisempana

• Normaalin lämpörajan tiukka ylläpitäminen: TTM ennalta määritellyllä normotermia-alueella, esim. 36-37 °C.

Kuumeen määritelmästä ei ole päästy yhteisymmärrykseen, kliinisten tilanteiden moninaisuus ja tutkimusten vähäisyys vaikeuttavat kliinisen käytännön tavoitteiden asettamista hoidon ajoitukselle, normotermian käynnistämisen nopeudelle, lämpötilatavoitteelle ja hoidon kestolle.

Hoitoajankohdan, normotermian nopeuden, lämpötilatavoitteen ja hoidon keston määrittämistä OHCA-potilaiden kohdalla TTM-tutkimuksesta, jossa TTM-kuumetta mitattiin 33 °C:n lämpötilaa vastaan 36 °C:n lämpötilaa vastaan, on saatavissa tietoa. Tavoitelämpötilan saavuttamiseen tarvittavan 4 tunnin ajanjakson jälkeen 95 prosentilla 36 °C:n ryhmän potilaista kehon sisälämpötila oli alle 37,5 °C ensimmäisen 24 tunnin aikana. Pyreksian hoito tässä väestössä voi siis vastata kehon lämpötilan tiukkaa ylläpitämistä alle 37,5 °C:ssa. Jää vielä testaamatta, onko tiukka normotermia parempi kuin strategia, jolla pyritään hallitsemaan pyreksiaa >37,5 °C:ssa sen ilmaannuttua.

Eurotherm-tutkimuksessa kehon sisälämpötilan kehitys osoittaa, että kontrolliryhmässä potilaat pidettiin tiukasti 37 °C:n lämpötilassa, mikä voisi vastata ”tavanomaista” normotermiaa TBI:ssä.

Septisen sokin yhteydessä kuumeen hallitseminen siten, että lämpötilan TTM oli 36,5-37 °C 48 tunnin ajan, todettiin edulliseksi . Post hoc -analyysissä testattiin eri lämpötilakynnysten ja kuolleisuuden välistä yhteyttä . Aika, jolloin kehon sisälämpötila oli alle 38,4 °C ensimmäisten 48 tunnin aikana, oli kaikkein erottelevin. Tämä herättää kysymyksen siitä, voisiko pyreksian tiukka välttäminen riittää vastaavien hyötyjen aikaansaamiseksi.

Pyreksiaa ehkäisevien menetelmien tehokkuus ja riskit

Pyreksiaa voidaan hillitä pyreksiaa ehkäisevillä lääkkeillä, lähinnä parasetamolilla ja NSAID-lääkkeillä, sekä fysikaalisilla jäähdytysmenetelmillä. Pintalaitteilla tapahtuvaa jäähdytystä suositaan yleensä kuumeen hallinnassa, kun taas endovaskulaariset menetelmät rajoittuvat yleisemmin terapeuttiseen hypotermiaan. Kylmien nesteiden infuusioita on helppo antaa ja ne ovat edullisia, mutta tämä strategia altistaa potilaat tarpeettomalle tilavuuden laajentumiselle eikä se mahdollista tarkkaa lämpötilan hallintaa.

Antipyreettiset aineet vaikuttavat hypotalamuksen asetusarvoon. Jotta ne olisivat tehokkaita, lämmönsäätelyjärjestelmän eheyden on oltava kunnossa. Tämä selittää, miksi antipyreettiset aineet ovat yleensä tehottomia pyrexian hallinnassa akuutissa aivovammassa . Jäähdyttäminen alentaa lämpötilaa poistamalla lämpöä ilman, että asetuspistettä alennetaan, mikä altistaa potilaat refleksivärinälle. Näillä eri mekanismeilla on vastakkaiset vaikutukset vasotonisuuteen. Lämpötilan asetusarvon lasku edistää verisuonten laajentumista lämmönhukan lisäämiseksi, kun taas jäähdytys aiheuttaa verisuonten supistumista. Sepsistä sairastavilla potilailla tämä johtaa erilaiseen valtimopaineen keskikehitykseen .

Lämpötilan hallinnan menetelmiä on tutkittu enimmäkseen hypotermian induktion yhteydessä, ja niitä on tarkasteltu laajasti muualla . Pyreksian hoidossa menetelmien välisiä valintoja ei ole vielä määritetty vankan näytön perusteella vaan pikemminkin kliinisten kriteerien perusteella (lueteltu taulukossa 2).

Farmakologiset menetelmät

Paracetamoli

Paracetamoli on yleisimmin käytetty antipyreettisesti vaikuttava lääkevalmiste kliinisessä käytännössä . Verrattuna lumelääkkeeseen tai siihen, että hoitoa ei anneta, ero ruumiinlämmössä saavuttaa yleensä tilastollisen merkitsevyyden, vaikka ero on vaatimaton ja sen kliininen merkitys epävarma. Aivovammapotilailla vakioannos (3 g/vrk) parasetamolia on usein ilmoitettu tehottomaksi . Tämän vuoksi oli perusteltua nostaa annos 6 grammaan päivässä eli yli suositellun päivittäisen enimmäisannoksen, joka on 4 grammaa. Tämän suuremman annoksen osoitettiin alentavan ruumiinlämpöä 0,3 °C:lla 4 tunnissa lumelääkkeeseen verrattuna. PAIS-tutkimuksessa aivohalvauspotilaille enteraalisesti annettu 6 g paracetamolia vuorokaudessa laski kehon keskilämpötilaa huomattavasti lumelääkettä alhaisemmaksi. Ero oli vain 0,26 °C (95 % CI 0,18-0,31) 24 tunnin kohdalla. Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu, että parasetamoli parantaisi hoitotulosta. Hiljattain TBI:n yhteydessä tehdyssä pilottitutkimuksessa ei onnistuttu osoittamaan kehon sisälämpötilan merkittävää alenemista, vaikka laskimonsisäisesti annettua parasetamolia käytettiin 6 g/vrk. 1 g parasetamolin ja 800 mg ibuprofeenin yhdistelmällä testattiin sen kykyä hallita kuumetta 79 neurologisella tehohoitopotilaalla . Lämpötilan lasku tehostui yhdistelmähoidolla verrattuna potilaisiin, jotka saivat pelkkää parasetamolia.

Sepsiksessä tehdyssä ”HEAT”-tutkimuksessa 4 g/vrk laskimonsisäisen parasetamolin teho oli pettymys lumelääkkeeseen verrattuna . Vaikka se oli tilastollisesti merkitsevä kolmen ensimmäisen hoitopäivän aikana, suurin ero päivittäisten keskilämpötilojen välillä todettiin ensimmäisenä päivänä, jolloin ryhmien välinen ero oli vain 0,48 °C (95 % CI -0,59-0,36). Tämä vaatimaton ero saattaa liittyä parasetamolin tehon puuttumiseen tai lämpötilan nopeaan spontaaniin normalisoitumiseen lumelääkeryhmässä. Tämän tutkimuksen negatiivinen tulos voisi selittyä riittämättömällä lämpötilaerolla. Antipyreettisten ominaisuuksiensa lisäksi parasetamoli on antioksidantti. Plasebokontrolloidussa vaiheen II tutkimuksessa, johon osallistui 40 vaikeaa sepsistä sairastavaa potilasta, havaittiin, että parasetamoli vähensi soluvapaaseen hemoglobiiniin liittyvää hapetusstressiä. Kaikki nämä viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että parasetamoli on hyvin siedetty, kun maksan toimintahäiriöistä kärsiviä potilaita ei oteta huomioon. Parasetamolin turvallisuutta on vielä arvioitava potilailla, joilla on suurempi iskeemisen maksan vajaatoiminnan riski ja joilla on hypotensio.

Non-steroidiset tulehduskipulääkkeet (tulehduskipulääkkeet, NSAID:t)

NSAID:eja käytetään säännöllisesti teho-osastolla, vaikka riittävää turvallisuusarviointia ei ole tehty. Tulehduskipulääkkeillä on tunnettu haittavaikutusprofiili, johon kuuluvat hypotensio, maksan ja munuaisten toiminnan heikkeneminen, natriumin ja veden kertyminen, ruoansulatuskanavan verenvuoto ja verihiutaleiden toimintahäiriöt. Joidenkin näiden vaikutusten välttämiseksi on ehdotettu diklofenaakin pienen annoksen jatkuvaa infuusiota. Pienessä RCT-tutkimuksessa pieni infuusioannos riitti aivovammapotilaiden kuumeen hallintaan, ja pyreksiaa esiintyi vähemmän kuin tavanomaisessa bolusannosteluryhmässä. RCT-tutkimuksessa, johon osallistui 79 neurologista tehohoitopotilasta, todettiin samanlainen lämpötilaprofiili ibuprofeenin kerta-annoksen jälkeen verrattuna parasetamoliin . Sepsiksessä on testattu tulehduskipulääkkeiden kykyä muokata tulehdusreaktiota . Vaikka kuume ei ollut sisäänottokriteeri, lumelääkkeeseen verrattuna havaittiin antipyreettistä vaikutusta. Loraksikaamilla hoidetuilla 40 potilaalla ryhmien välinen suurin ero lämpötilassa oli ≈0,6 °C 24 tunnin hoidon jälkeen . Ibuprofeenilla tehdyssä maamerkkitutkimuksessa tulehduskipulääkkeellä saavutettiin nopeampi lämpötilan lasku, ja ryhmien välinen maksimiero oli ≈0,9 °C . Tulehduskipulääkkeillä ja lumelääkkeillä havaittiin samankaltaisia tuloksia ja haittavaikutuksia. Tulehduskipulääkkeiden käytöstä olisi kuitenkin luovuttava sepsiksen yhteydessä, kunnes lisäturvallisuusarviointeja on tehty. Tulehduskipulääkkeet ovat selvästi riski vakavien infektioiden kehittymisen pahenemiselle .

Muut kuin farmakologiset menetelmät

Vaihtelevia pinta- ja endovaskulaarisia automaattisia jäähdytyslaitteita, jotka mahdollistavat tiukan lämpötilan hallinnan, on nykyään saatavilla . Kun niitä käytetään normotermian aikaansaamiseksi ja ylläpitämiseksi, automaattisten laitteiden tärkein etu on hypotermian välttäminen. Automaattiset laitteet ovat kalliimpia, mutta ne vähentävät hoitotyön työmäärää.

Pintajäähdytyslaitteet

Pintajäähdytyslaitteita on saatavana kolmea pääasiallista tyyppiä: ilmakiertoisia peittoja, vesikiertoisia peittoja ja hydrogeelipäällysteisiä vesikiertoisia tyynyjä . Tuulettimien käytöstä lämpötilan säätöön ei ole näyttöä. Tuulettimien katsotaan yleensä auttavan potilaan viihtyvyyttä, mutta ne voivat aiheuttaa värinää .

Kuumeisilla teho-osastopotilailla ilmankiertopeitteet eivät näytä olevan yhtä tehokkaita normotermian aikaansaamiseksi kuin muut pintajäähdytyslaitteet . Normotermian ylläpitämisessä kaikki pintajäähdytyslaitteet olivat samanarvoisia . Kahdessa pienemmässä tutkimuksessa saatiin päinvastaisia tuloksia, jotka osoittivat, että ilmakiertoisten huopien käyttö oli parempi. RCT-tutkimuksessa, johon osallistui 53 neurologista tehohoitopotilasta, todettiin, että vesikiertoisilla tyynyillä normotermia indusoitui huomattavasti nopeammin ja kontrolli oli parempi kuin tavanomaisilla vesijäähdytyspeitteillä . Vapinaa esiintyi useammin tyynyillä (39 % verrattuna 8 %:iin). Kaikkien pintajäähdytyslaitteiden sietokyky näyttää olevan hyväksyttävä, ja ihovammakomplikaatioita on raportoitu hyvin vähän.

Endovaskulaariset jäähdytyslaitteet

Lämpötilan hallintaan on saatavilla useita laskimonsisäisiä lämmönvaihtokatetrilaitteita . Endovaskulaarista jäähdytystä arvioitiin alun perin terapeuttista hypotermiaa varten. Nyt on saatavilla joitakin kontrolloituja tutkimuksia potilaista, joilla on akuutti aivovamma ja joita hoidetaan kontrolloidulla normotermialla. Ilmeinen haittapuoli on niihin liittyvät riskit, jotka ovat todennäköisesti samankaltaisia kuin invasiiviseen keskuslaskimoyhteyteen liittyvät riskit.

296 neurologisella teho-osastopotilaalla, jotka satunnaistettiin saamaan kuumeenhoitoa joko lämmönvaihtokatetrilla tai parasetamolilla ja jäähdytyspeitteellä, kuumeen aiheuttama taakka väheni merkittävästi endovaskulaarista jäähdytystä käytettäessä ilman, että haittatapahtumia olisi ollut enempää . Vapinaa esiintyi harvoin (3,7 %), mutta huomattakoon, että kaikki potilaat olivat ventiloituja ja rauhoitettuja. RCT-tutkimus, johon osallistui 102 aivoverisuonitautia sairastavaa potilasta, osoitti myös, että endovaskulaarinen jäähdytys vähensi merkittävästi kuumeen määrää verrattuna NSAID-valmisteeseen ja vesikiertoiseen huopaan . Infektioiden kokonaisesiintyvyys oli merkittävästi suurempi endovaskulaarisella jäähdytyksellä verrattuna kuumelääkkeeseen ja pintajäähdytykseen. Sitä, liittyikö tämä invasiiviseen laitteeseen vai lopulta parempaan pyreksian hallintaan, kun isännän puolustuskyky on heikentynyt, on tutkittava tarkemmin.

Munuaisten korvaushoitoja ei tyypillisesti suositella lämpötilan hallintaan, mutta munuaisten toimintaa tukevaa hoitoa tarvitsevilla potilailla ne edistävät lämmönhukkaa ja osallistuvat pyreksian hallintaan. Negatiivinen lämpötasapaino voi parantaa hemodynaamista sietokykyä paremman verisuonten tonuksen kautta . Munuaisten korvaushoidot voivat olla sekoittava tekijä lämpötilan säätelyä koskevissa vertailevissa tutkimuksissa.

Jäähdytyksen sietokyky

Mikä tahansa sisälämpötilan ja/tai perifeerisen lämpötilan lasku johtaa verisuonten supistumiseen, jota seuraa vapina. Normaalissa ja kuumeisessa tilassa vapina alkaa, kun kehon sisälämpötila on ≈1,5 °C alle hypotalamuksen asetusarvon . Ihon lämpötilan osuus lämmönsäätelystä on noin 20 prosenttia, ja kylmä stressi voi edistää värinää, kun ydinlämpötila pysyy vakiona . Joidenkin tutkimusten mukaan endovaskulaarinen jäähdytys vähentää värinää, mutta tulokset ovat epäjohdonmukaisia .

Potilaiden jäähdyttäminen, joiden lämpötilan asetusarvo on koholla, edistää värinärefleksiä lämmön tuottamiseksi ja ydinlämpötilan alenemisen torjumiseksi. Vapina ei ainoastaan haittaa lämmönsäätelyä, vaan sen metaboliset kustannukset ovat huomattavat . Hereillä olevien septisten potilaiden jäähdyttäminen lisää VO2-arvoa jopa 60 prosenttia. Vapina edistää myös sydän- ja verenkiertoelimistön ja hengitysteiden stressivastetta ja lisää aivojen metabolista stressiä. Vapinan välttäminen on näin ollen tärkeä osa jäähdytysmenettelyä. Antipyreettisen aineen antaminen lämpötilan alentamiseksi ennen jäähdytyksen aloittamista on yleinen käytäntö, mutta se vaikuttaa tehottomalta.

Vapinan farmakologista ja ei-farmakologista hallintaa on ehdotettu . Kun otetaan huomioon jäähdytyksen indikaatio, monet näistä tautiprosesseista esiintyvät potilailla, jotka jo saavat jonkinlaista rauhoittavaa lääkitystä. Lievä anestesia alentaa vapinakynnystä ja on tehokkain tapa ehkäistä sitä ja saavuttaa tavoite VO2:n ja kardiovaskulaarisen stressin vähentämisestä . Hereillä olevilla potilailla jäähdyttämisen avulla toteutettavasta pyreksiahoidosta saatava hyöty olisi selkeästi arvioitava suhteessa tärinän aiheuttaman metabolisen ja aivoperäisen stressin riskiin, etenkin kun otetaan huomioon, että tärinää voi esiintyä ilman kliinisiä oireita ja että se voidaan havaita vain VO2:n seurannalla.

Farmakologiset vs. muut kuin farmakologiset menetelmät

11:stä tutkimuksesta koostuvassa meta-analyysissä tarkasteltiin farmakologisia vs. muita kuin farmakologisia pyreksiahoidon menetelmiä, ja lopputulosmittauksina käytettiin tavoiteltavaa lämpötilaa ja hemodynaamisia vaikutuksia . Siinä todettiin, että verisuonensisäisellä jäähdytyksellä oli paremmat tulokset tavoitelämpötilan suhteen kuin pintajäähdytyksellä, vaikkakin suuntaus korkeampaan kuolleisuuteen ei ollut merkitsevä. Vain kolmessa pienessä tutkimuksessa verrattiin farmakologisia ja ei-farmakologisia menetelmiä keskenään, ja niiden osalta analyysi ei ollut yksiselitteinen.

Sepsiksessä kolmessa suurimmassa RCT-tutkimuksessa verrattiin ibuprofeenia , parasetamolia ja pintajäähdytystä lumelääkkeeseen tai ei-hoitoon. Ilmoitetut suurimmat ryhmien väliset erot lämpötiloissa olivat 0,6 °C ensimmäisenä päivänä, 0,9 °C 10 tunnin kohdalla ja 1,6 °C 12 tunnin kohdalla. Vaikka nämä tiedot eivät ole yksiselitteisiä, ne voivat viitata siihen, että kuumeen hallinta pintajäähdytyksellä on tehokkaampaa kuin kuumelääkkeillä.