PERUSTUTKIMUKSEN JA SAIRAUKSIEN ENNALTAEHKÄISYN JA HOIDON VÄLINEN SUHDE
Parkinsonin taudin oireenmukaisten hoitomuotojen kehittäminen on kenties yksi tunnetuimmista esimerkeistä siitä, miten ratkaisujen etsiminen yhteiseen kliiniseen ongelmaan voi ruokkia perustutkimusta ja miten tämä tiede puolestaan voi antaa tietoa kliinisten ratkaisujen etsimiselle. Se on toisinaan tarina tarkoituksellisesta vuoropuhelusta ja toisinaan tarina tarkoitusten sattumanvaraisesta risteämisestä. Parkinsonin taudin kliinistä kuvausta tarkennettiin ja täydennettiin 1800-luvulla. Patologiset kuvaukset seurasivat 1900-luvun alussa. Mutta vasta kun neurotieteelliset peruskäsitteet hermopiireistä ja kytkeytyvyydestä, joita myös jalostettiin 1800-luvun lopulla ja 1900-luvun alussa, asetettiin vastakkain näiden kliinis-patologisten havaintojen kanssa, ajatus hermosignaalin keskeytymisestä aivopaikkojen välillä löysi tiensä kliinisten tilojen selityksiin. Silti havainnot siitä, että belladonna ja muut antikolinergiset aineet rauhoittivat vapinaa ja että antikolinergisen hyoscyamiinin ja dopaminergisen ergotin jauhe tukahdutti Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden oireita, tehtiin empiirisesti, ja vasta paljon myöhemmin kehittyi käsitys kolinergisten ja dopaminergisten virtapiirien välisen tasapainon ylläpitämisestä7 .
Tämä tieteellinen peruskäsitys vastakkaisista välittäjäainevoimista, jotka takaavat homeostaattisen motorisen kontrollin normaalin keskushermostotoiminnan tapauksessa, johti siihen, että PD:n dopaminergisiä ja antikolinergisiä hoitomuotoja etsittiin edelleen. Kun huomattiin, että dopamiini on itse välittäjäaine eikä vain noradrenaliinin esiaste8 , ja kun havaittiin, että dopamiinipitoisuudet olivat erityisen korkeita tyvitumakkeissa, todettiin dopamiinin puutos9 Parkinson-potilaiden substantia nigrassa. Myöhemmin laboratorion perustutkimuksissa määriteltiin kuljetusjärjestelmä, joka tuo l-dopaa mutta ei dopamiinia keskushermostoon; entsyymi, joka muuntaa l-dopaa dopamiiniksi periferiassa; serotonergisen, adenosinergisen, GABAergisen ja glutamatergisen siirtymisen moduloivat vaikutukset motoriseen kontrolliin; ja katekoliamiinien synaptinen kierrätys keskushermostossa. Nämä tutkimukset ovat parantaneet PD:n oireenmukaisen hoidon biologista hyötyosuutta ja tehokkuutta sekä vähentäneet sivuvaikutuksia. Nykyiset laboratorion perustutkimukset lupaavat ymmärtää sekä endogeeniset että ympäristöön liittyvät tekijät, jotka vaikuttavat PD:n patogeneesiin, ja kehittää ennaltaehkäiseviä strategioita riskiryhmiin kuuluville henkilöille.7,10,11
Joskus perustutkimus kehittyy, ennen kuin sen soveltaminen ihmisten terveyteen ja sairauksiin on selvää. Tällöin perustutkimus voi pikemminkin ohjata ihmisen sairauksien ymmärtämisen ja hoidon etsimistä kuin kehittyä sen pohjalta. Tuore esimerkki on löytö, jonka mukaan RNA:lla on monia muita tehtäviä kuin sen perinteinen rooli välittäjänä genomimateriaalin muuntamisessa soluproteiineiksi. 1970-luvun lopulla havaittiin, että RNA:t pilkkoutuvat usein ja vaihtelevasti ja että genomin transkriboitujen segmenttien välissä on segmenttejä, joita kutsutaan introneiksi. Käsitys ”yksi geeni, yksi polypeptidi” oli selvästi liian yksinkertainen.12 1980-luvulla RNA:t ymmärrettiin entsyymeiksi,13 ja 1990-luvulla RNA:t transkription ja translaation säätelijöiksi.14 Viimeaikaisissa perustutkimuksissa on havaittu poikkeavien tai liikaa esiintyvien RNA:iden sytotoksisuus.15 RNA:t ovat olleet sytotoksisia.
Tässä yhteydessä ja varustautuneena uudella tiedolla siitä, että jotkin hermoston sairaudet liittyvät DNA-jaksoon, joka sisältää suuren määrän trinukleotiditoistoja, alettiin havaita, että aiemmin kryptogeenisiin häiriöihin liittyy RNA:n myrkyllisyyttä tai säätelyhäiriöitä. Myrkylliset RNA:t vaikuttavat tyypin 1 myotoniseen dystrofiaan ja tyypin 8 spinocerebellar ataksiaan. RNA:n sukkulointiin ytimen ja sytoplasman välillä sekä translaation ja synaptisen proteiinisynteesin säätelyyn tarvittavan RNA:ta sitovan proteiinin puuttumisen uskotaan olevan vastuussa hauraan X:n älyllisen jälkeenjääneisyyden oireyhtymän ilmenemismuodoista.16 Kaksoisjuosteisia RNA:ita, joiden on osoitettu häiritsevän translaatiota, on puolestaan ehdotettu terapeuttisiksi tekijöiksi häiriöissä, joihin liittyy normaalin proteiinin ylituotantoa tai myrkyllisen proteiinin tuotantoa.17 Noin 90 vuoden aikana, joka kului näiden häiriöiden kliinisen kuvauksen ja trinukleotidien toistojen patogeneettisen mekanismin löytämisen välillä, oli noin kolme tai neljä vuosikymmentä perustutkimusta, jonka ainoana tavoitteena oli löytää normaalin toiminnan mekanismeja niinkin erilaisissa organismeissa kuin hedelmäkärpäsessä Drosophila melanogasterissa, madossa Caenorhabditis elegansissa ja laboratoriohiiressä18 . Ilman tätä perustieteellistä tutkimusta, joka tuolloin näennäisesti tähtäsi tietoon pelkän tiedon vuoksi, kukaan ei olisi voinut kuvitella, että geenin tuottama RNA eikä proteiini voisi olla vastuussa geneettisen poikkeavuuden kliinisestä patologiasta.
Joskus pyrkimys ymmärtää yhtä sairautta johtaa perustieteellisiin löytöihin, joilla on odottamatonta merkitystä toisen sairauden kannalta. P75-neurotrofiinireseptoria (p75NTR) koskevat varhaiset tutkimukset luonnehtivat sen itsenäistä signalointiaktiivisuutta solukuoleman indusoimiseksi apoptoosiprosessin avulla.19 Ihmisen alkion aivoissa p75NTR ilmentyy ubiikkisesti. Aivojen kehittyessä sen ilmentyminen kuitenkin rajoittuu yhä enemmän. Kun aikuisen aivoissa tapahtuu hypoksinen-iskeeminen vamma, p75NTR ekspressoituu jälleen.20 On oletettu, että siitä seuraava solukuolema on riippuvainen p75NTR:stä, ja p75NTR:n alaregulaation on osoitettu vaikuttavan osaltaan hypoksiseen-iskeemiseen vammaan liittyvän hermosolukuoleman lieventymiseen.21
p75NTR ilmentyy myös alkion perifeerisissä hermosoluissa, ja sen ilmentymistä on havaittu kasvaimissa, kuten neuroblastoomassa, jotka syntyvät näistä hermosoluista.22 Tämän vuoksi on ehdotettu23,24 , että p75NTR:n agonistisia ligandeja käytettäisiin neuroblastoomasolujen kuoleman indusoimiseksi. Toiset tutkimukset25,26 ovat kuitenkin osoittaneet, että p75NTR-signalointi on vaihtelevasti tappavaa tai suojaavaa neuroblastoomasoluille. P75NTR:n toiminnan ennustaminen tietyssä solussa ja ympäristössä edellyttäisi, että tiedettäisiin, mitkä monista tämän reseptorin käynnistämistä signaalireiteistä ovat kyseisessä tapauksessa merkityksellisiä. Lisäksi yksittäisen kasvaimen sisällä p75NTR:n ilmentyminen ja toiminta vaihtelevat todennäköisesti solusta toiseen. On selvää, että p75NTR ei ole neuroblastooman hoitokohteista helpoimmin lähestyttävä. Mutta tutkimuksissa27,28 neuroblastoomasoluilla, jotka ilmentävät tai eivät ilmentäisi p75NTR:ää, huomattiin, että p75NTR:n ilmentyminen liittyy samojen soluproteiinien muuttuneisiin pitoisuuksiin, joiden pitoisuudet ovat muuttuneet sellaisten hiirten aivoissa, jotka ilmentävät perinnöllistä Alzheimerin mutaatiomutanttipreseniliiniä.
Tässä oli täysin odottamaton havainto näennäisesti toisiinsa liittymättömässä tauti- ja eläinmallijärjestelmässä. Voisiko p75NTR olla merkityksellinen sekä neuroblastooman että Alzheimerin taudin kannalta? Vastaus saatiin, kun huomattiin, että p75NTR:n elämää tai kuolemaa koskeva päätöksentekoaktiivisuus neuroblastoomasoluissa edellytti p75NTR-molekyylin pilkkomista minkä tahansa γ-sekretaasiluokkaan kuuluvan entsyymin toimesta. Preseniliini on yksi tällainen entsyymi. Preseniliinin aktiivisuuden muuttaminen mutaatiolla vaikuttaa monien soluproteiinien ilmentymiseen samalla tavalla kuin sen substraatin, p75NTR:n, ilmentymisen muuttaminen, koska preseniliini vaikuttaa solun toimintaan osittain pilkkomalla p75NTR:ää. Preseniliini ja p75NTR ovat peräkkäisiä komponentteja samassa solun signaalireitissä.27
Miksi tämä on tärkeää? Tämän tietäminen viittaa siihen, että tässä signaalireitissä saattaa olla terapeuttisia kohteita molempia sairauksia varten. Esimerkiksi p75NTR:n ilmentymisen muuttaminen tai preseniliinin mutaatio muuttaa kaikkien viiden tärkeimmän kolesterolin biosynteesiin osallistuvan entsyymin ilmentymistä. Statiinien vaikutus neuroblastoomasolujen resistenssiin kemoterapiaa vastaan ja statiinien rooli Alzheimerin taudin hoidossa korostavat tämän mekanistisen havainnon merkitystä. Lisäksi peruslaboratoriotutkimukset tekevät selväksi, että p75NTR ei suinkaan ole preseniliinin ainoa kohde ja että preseniliini ei suinkaan ole ainoa γ-sekretaasi hermostossa.29,30 Mekanististen havaintojen kliininen toteutus edellyttää näin ollen todennäköisesti sellaisten erityisten lääkkeiden kehittämistä, jotka kohdistuvat tiettyihin γ-sekretaaseihin tai jotka vaikuttavat kolesterolin biosynteesireitin tiettyihin haarautumispisteisiin.31
Polku laboratoriossa tutkitusta aineesta kliiniseen hoitoon on harvoin suoraviivainen tai ennakoitavissa. Kliinisiä edistysaskeleita on saavutettu kaksisuuntaisen tiedonvaihdon ja yhtä tautia koskevien tutkimustulosten yhdistämisen avulla toisen taudin hoidossa.