Keskustelu
Tutkimuksemme osoittaa, että varhaisen syfiliksen sairastaneilla HIV-negatiivisilla potilailla, jotka osoittivat asianmukaista serologista hoitovastetta kuuden kuukauden aikana hoidon jälkeen, RPR-titterit voivat alentua 4-kertaisesti jo kuukauden kuluttua hoidon jälkeen, ja että aleneminen voi olla 8-kertaista jo kuuden kuukauden kuluttua hoidosta. Tutkimuspopulaatiossamme lasku näyttäisi olevan jyrkintä kolmen ensimmäisen kuukauden aikana hoidon jälkeen. Tämä tulos tukee yleisesti ottaen nykyisiä hoito-ohjeita, jotka koskevat serologisen seurannan ajankohtia ja hoidon jälkeen odotettavissa olevaa muiden kuin reponemaalisten vasta-ainetitterien laskua. Täydellinen seroreversio tapahtui kuitenkin vain 17 prosentilla varhaisvaiheen syfilispotilaista 12 kuukautta hoidon jälkeen. Miehiseen sukupuoleen, primaarisen syfiliksen vaiheeseen ja alhaisempiin lähtötilanteen RPR-tiittereihin liittyi korkeampi seroreversion todennäköisyys.
Nontreponemaalisilla testeillä mitataan IgM- ja IgG-vasta-aineita, jotka kohdistuvat lipoidaalisiin antigeeneihin, pääasiassa kardiolipiiniin, joka vapautuu vaurioituneista isäntäsoluista ja T. pallidumista, jonka lipidikoostumuksesta 13 % on kardiolipiiniä.10-11 Ei-reponemaaliset vasta-ainetitterit korreloivat yleensä taudin aktiivisuuden kanssa, ja ne ovat yleensä korkeammat syfiliksen alkuvaiheessa kuin infektion myöhemmissä vaiheissa12 . Varhaiset syfilologit käyttivät seroreversiota eli ei-reponemiallisten testien kääntymistä positiivisista tuloksista negatiivisiksi pääasiassa tehokkaan hoidon indikaattorina.13 Brown ym. arvioivat ensimmäisenä ei-reponemiallisten vasta-ainetitterien eksponentiaalisen laskun vuonna 1985 202 potilaan keskuudessa varhaisen syfiliksen hoidon jälkeen.2 Sen lisäksi, että he osoittivat VDRL-tiitterien jopa kahdeksankertaisen laskun kuuden kuukauden kuluttua hoidosta, he havaitsivat myös syfiliksen keston, ei-treponemaalisten tiitterien ja serologisen vasteen välisen yhteyden, jonka mukaan seroreversio oli nopeampi, kun infektion kesto oli lyhyempi ja alkuperäinen VDRL-tiitteri alhaisempi2,5 .
Joidenkin aikaisempien tutkimusten mukaan seroreversio tapahtui suurimmalla osalla potilaista 1-2 vuoden kuluessa primaarisen ja sekundaarisen syfiliksen hoidon jälkeen.14-15 Näissä tutkimuksissa potilaita hoidettiin kuitenkin 4,8 miljoonalla yksiköllä bentsatiini-PCN:ää ja heitä seurattiin serologisesti VDRL:llä, jonka kvantitatiiviset titterit saattavat erota RPR:ään verrattuna. Romanowski ja muut5 totesivat, että täydellisen seroreversion osuus oli alhaisempi kuin meidän tutkimustuloksissamme, ja ilmoittivat, että vain 43,9 prosentilla oli seroreversio primaarisessa syfiliksessä, 21,6 prosentilla sekundaarisessa syfiliksessä ja 13,7 prosentilla varhaisessa vaiheessa piilevässä syfiliksessä 12 kuukauden kuluttua hoidosta. Nämä tutkijat havaitsivat suurempia seroreversion osuuksia 36 kuukautta hoidon jälkeen 71,9 %:lla primaarista, 56,3 %:lla primaarista, 56,3 %:lla sekundaarista ja 26,1 %:lla varhaista latenttia kuppausta sairastavista potilaista. Kuitenkin niiden osallistujien osuus, joilla oli saatavilla RPR-tiitterit ≥ 12 kuukautta hoidon jälkeen, oli tässä retrospektiivisessä tutkimuksessa vain 41 %.5 . Meillä oli tietoja joistakin potilaistamme jopa 24 kuukautta hoidon jälkeen; niiden potilaiden määrä, joilla oli saatavilla RPR-tiitterit 12 kuukautta pidemmältä ajalta, oli kuitenkin suhteellisen pieni, mikä rajoitti mahdollisuuksiamme arvioida seroreversioastetta pidemmällä aikavälillä.
Havaitsimme, että täydellisen seroreversion todennäköisyys oli korkeampi potilailla, joilla oli primaarinen kuppa, verrattuna sekundaariseen tai varhaiseen piilevään kuppa-asteeseen kaksimuuttuja-analyyseissä, ja osallistujilla, joilla oli alhaisemmat RPR-tiitterit kuin osallistujilla, joiden RPR-itiitterit olivat matalammalla tasolla verrattuna korkeampiin, verrattuna korkeampiin tiittereihin, ja tämä havaitsimme sekä kaksimuuttujaanalyyseissä että mukautetussa mallissa. Seroreversion ja syfiliksen vaiheen välinen yhteys ei ole yllättävä, koska useissa tutkimuksissa on havaittu yhteys varhaisemman syfiliksen vaiheen ja serologisen hoitovasteen välillä.16 Romanowski ym.5 osoittivat myös, että seroreversioasteet riippuivat syfiliksen vaiheesta ja lähtötilanteen RPR-tiittereistä, jolloin potilailla, joilla oli korkeammat alkutitterit (>1:8), oli pienempi todennäköisyys seroreversioon primaarisessa ja sekundaarisessa syfiliksessä. Heidän tietojensa myöhempi analyysi osoitti lisäksi, että yksilöllinen serologinen vaste näytti olevan lineaarinen (log) ajan funktio, jossa vasteviivan kaltevuus ensimmäisenä vuonna hoidon jälkeen oli tärkeä seroreversion ennustaja yhdessä hoitoa edeltävän titterin kanssa.17
Toisesta huolimatta muissa tutkimuksissa on raportoitu, että korkeammat lähtötilanteen titterit (esim, ≥ 1:32) liittyvät merkitsevästi suurempaan todennäköisyyteen saavuttaa serologinen parannus sekä HIV-infektoituneilla että HIV-infektoitumattomilla potilailla.5, 8, 18-23 Näin ollen havaintomme käänteisestä suhteesta, jossa osallistujilla, joiden RPR-tiitterit olivat ≤ 1:32, oli yli 10-kertainen todennäköisyys seroreversiolle hoidon jälkeen, mutkistaa entisestään hypoteeseja, jotka koskevat muiden kuin reponemaalisten vasta-ainetitterien merkitystä aktiivisen syfilisinfektion aikana. Tutkijat ovat esittäneet, että hoidon jälkeen jatkuvat ei-reponemaaliset vasta-ainetitterit saattavat johtua pikemminkin pitkittyneestä hyvänlaatuisesta immuunivasteesta kuin isännässä jäljellä olevasta T. pallidum -bakteerista.16 Siirtotutkimukset ovat siksi tarpeen näiden hypoteesien ja kvantitatiivisten ei-reponemaalisten vasta-ainetitterien korrelaation selvittämiseksi organismin aiheuttaman taakan ja immuunivasteen kanssa.16 Näiden tutkimusten toteuttaminen olisi haastavaa mutta ratkaisevan tärkeää, jotta ymmärtäisimme vasta-ainevasteet syfilisinfektiopotilailla ennen hoitoa ja sen jälkeen.
Havaitsimme myös, että miespuolisilla osallistujilla, jotka edustivat 63,1 %:a tutkimuspopulaatiostamme, oli korkeampi seroreversion todennäköisyys kuin naispuolisilla potilailla; osallistujien rodun, hoitohaaran ja seroreversion todennäköisyyden välillä ei kuitenkaan havaittu mitään yhteyttä. Muiden serologisiin hoitotuloksiin vaikuttavia tekijöitä arvioivien tutkimusten systemaattisessa katsauksessa raportoitiin ristiriitaisia tuloksia potilaan iän tai sukupuolen vaikutuksesta näihin tuloksiin.16 Havaitsimme, että monikeskustutkimukseemme osallistuneiden HIV-negatiivisten varhaisvaiheessa olevaa syfilistä sairastavien potilaiden keskuudessa seroreversio-osuus oli matala, mikä ei ehkä ole yleistettävissä koskemaan syfilisiin sairastunutta yhdysvaltalaista populaatiota, joka koostuu pääosin mies- ja naispuolisista seksuaali- ja sukupuolivähemmistöistä (MSM). 51,2 %:lla heistä on HIV-tartunta.24 Kuitenkin vain kahdessa yhdeksästä tutkimuksesta, joissa tutkittiin HIV-infektion vaikutusta serologisen hoidon tuloksiin, raportoitiin, että HIV-infektio vähensi serologisen parantumisen todennäköisyyttä ja aikaa.16,19,25 Näiden löydösten perusteella HIV-infektoituneilla potilailla, joilla on varhaisvaiheen kuppa, RPR-tiitterit tai seroreversionopeus saattavat laskea samalla tavalla hoidon jälkeen.
CDC:n vuoden 2015 sukupuolitautien hoito-ohjeissa todetaan, että kliininen ja serologinen arviointi on tehtävä 6 ja 12 kuukauden kuluttua primaarisen ja sekundaarisen kuplan hoidosta sekä 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua latentin kuplan hoidosta.1 Käytimme tiukempaa kriteeriä, joka oli ≥ 4-kertainen lasku 6 kuukauden kohdalla kliinisen tutkimuksen alkuperäisen suunnittelun vuoksi.6 Näin ollen tuloksemme edustavat vastetta, joka olisi ominaista potilaille, joilla on nopeampi hoitovaste, eivätkä kaikkia potilaita, joilla ei-treponemaalisten vasta-aineiden titterit saattavat myöhemmin laskea 4-kertaisesti ≥ 12 kuukauden kuluttua hoidosta. Emme arvioineet tutkimuksessamme myöhäistä latenttia syfilistä sairastavien potilaiden seroreversioastetta, joten prospektiiviset lisätutkimukset, joihin osallistuu erilaisia väestöryhmiä ja joissa on pidempi seuranta-aika, olisivat ihanteellisia sellaisten henkilöiden kliinisten tulosten määrittämiseksi, joilla on hoidon jälkeen pysyviä ei-reponemaalisia vasta-ainetittereitä. Lopuksi, potilailla, joilla on aiemmin ollut syfilisinfektio, saattaa olla erilainen seroreversion osuus hoidon jälkeen, mutta vain 17:llä osallistujistamme oli ollut syfilistä, mikä rajoittaa mahdollisuuksiamme arvioida tätä muuttujaa analyyseissämme.
Löydöksiemme perusteella lääkäreiden on syytä olla tietoisia siitä, että useimmilla potilailla, joilla ei-reponemaalisten vasta-aineiden titterit laskevat ≥ neljä kertaa varhaisen syfiliksen hoidon jälkeisenä ensimmäisenä vuonna, saattaa jatkua reaktiivisia serologisia testejä myös ajan myötä. Serologista seurantaa olisi jatkettava pidempään, jos haluttu lopputulos olisi täydellinen seroreversio syfiliksen hoidon jälkeen; tällaisen lähestymistavan hyötyjä ei kuitenkaan ole todistettu, eivätkä ne todennäköisesti ole merkittäviä, kun asianmukainen hoitovaste on jo todettu. Koska vain pieni osa potilaista saa seroreversion asianmukaisen serologisen hoitovasteen jälkeen, serologinen seurantaseuranta ei ehkä ole tarpeen kaikkien niiden potilaiden osalta, joiden titterit ovat jo laskeneet nelinkertaisesti. Yli vuoden pituisten seurantajaksojen tarve olisi määriteltävä tapauskohtaisesti resurssien, potilaan sitoutumisen ja myöhempien uusintatartuntojen riskin mukaan.