Tässä lehdessä Marschall ja kollegat1 arvioivat uudelleen kainalon imusolmukkeiden poiston (axillary lymph-node dissection, ALND) roolia varhaisvaiheen rintasyövän hoidossa. Vaikka he mainitsevat johdannossaan ja keskusteluosassaan tämän kysymyksen moninaiset näkökohdat, heidän katsauksessaan käsitellään oikeastaan vain yhtä näkökohtaa, joka liittyy kainalon imusolmukkeiden poiston mahdolliseen rooliin: onko ALND tarpeen sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, joilla on suuri uusiutumisriski ja jotka sen vuoksi ansaitsevat adjuvanttisen kemoterapian. He viittaavat siihen, että muita korkean riskin kriteerejä, kuten ydinaste, estrogeenireseptoristatus, lymfovaskulaarinen invaasio ja kasvaimen koko, voidaan kerätä pelkästään kasvaimen analyysin avulla. He käyttävät kahta erilaista kliinistä käytäntöä koskevaa ohjetta, joiden avulla potilaat voidaan luokitella uusiutumisriskin mukaan riippumatta solmukohdan statuksesta. Molemmat näistä ohjeista (toinen Kanadasta ja toinen Yhdysvaltojen kansallisilta terveysinstituuteilta) ovat vain konsensusohjeita, ja niiden hoitokriteerit eroavat huomattavasti toisistaan: NIH:n kriteerien mukaan 15 prosenttia useammalle potilaalle annetaan solunsalpaajahoitoa; 70-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden joukossa niiden naisten osuus, jotka tarvitsivat ALND-hoitoa hoidon ohjaamiseksi, oli 57,8 prosenttia Kanadan kriteerien mukaan ja 30,2 prosenttia NIH:n kriteerien mukaan. On olemassa muitakin tällaisia ohjeita2 , jotka myös eroavat toisistaan luokittelun ja suositellun hoidon suhteen. Mitään niistä ei ole koskaan validoitu tieteellisesti. Kysymyksiä herättävät myös ER-positiivisuuden erilaiset määritelmät ja huono ydinluokka (mukaan lukien tai pois lukien II-luokka).
Rintasyövän yleisin alkuperäinen kasvaimen leviämispaikka on kainalosolmukkeet. Aksillaarisen osuuden esiintyvyys diagnoosihetkellä korreloi monien primaarikasvaimen ominaisuuksien, kuten kasvaimen koon ja kliinisen vaiheen, kanssa. Vaikka ilmaantuvuus korreloi suoraan primaarikasvaimen koon kanssa, jopa 1 cm:n tai sitä pienemmistä kasvaimista jopa 20 prosentilla on kainalon imusolmukemetastaasi. Kliininen vaihe on myös osoitus kainalometastaasin todennäköisyydestä, mutta jopa kliinisessä vaiheessa I (kliinisesti muuttumattomat kainalosolmukkeet) kainalometastaasin osuus on 20-40 prosenttia, ja keskimääräinen väärien negatiivisten tulosten osuus (kliinisesti negatiivinen, mutta patologisesti positiivinen) on 30 prosenttia. Kliinisen vaiheen II kasvainta sairastavilla potilailla jopa 40 prosentilla (keskimäärin 35 prosentilla) ei ole mukana solmukkeita.3,4 Näin ollen noin kolmanneksessa tapauksista kliininen arvio kainalon imusolmukkeiden tilasta ja siten kliininen vaihe on virheellinen. Kuten Danforth3 on korostanut, yksi syy ALND:n suorittamiseen on kasvaimen tarkan vaiheen määrittäminen. Tällaiset tiedot ovat olennaisen tärkeitä määritettäessä potilaiden kelpoisuutta prospektiivisiin satunnaistettuihin kliinisiin tutkimuksiin. Useimpia kliinisiä ohjeita sovelletaan potilaisiin, joiden kohdalla kainalosolmukkeiden todellinen tila on tiedossa. Marschall ja kollegat eivät mainitse missään tutkimuksessaan potilaidensa kliinistä vaihetta. Kaikki potilaat olivat patologisessa vaiheessa I tai II.
Potilaista, joilla imusolmukkeet ovat mukana, 20-30 %:lla on metastaattinen tauti tasolle II tai III (harvoin), ja usein tason I solmut ovat negatiivisia. Kun mukana olevien imusolmukkeiden määrä lisääntyy, kokonaiselossaoloaika ja taudista vapaa elossaoloaika 5 ja 10 vuoden kuluttua huononevat asteittain. Fisher ja kumppanit5 ovat osoittaneet, että kun 10 tai vähemmän solmuja poistetaan ja tutkitaan, 11 prosentilla on neljä tai useampia solmuja mukana; kun 25 tai useampia solmuja tutkitaan, 24 prosentilla on neljä tai useampia solmuja mukana. Alaryhmiä analysoidaan tyypillisesti 0, 1-3, 4-9 ja 10 tai useamman mukana olevan solmun mukaan, ja viimeiseen ryhmään kuuluvat potilaat valitaan usein radikaalimpiin liitännäistoimenpiteisiin, kuten luuydinsiirtoon, koska heidän ennusteensa on huono. Metastaattisten kainalosolmukkeiden määrä korreloi myös radikaalileikkauksen jälkeisen paikallisen alueellisen uusiutumisen kanssa. Jos positiivisia solmukohtia ei ole, uusiutumisaste leikkausalueella on 0-11 prosenttia. Paikallinen uusiutumisaste nousee 40-50 prosenttiin potilailla, joilla on neljä tai useampia solmukohtia. Nämä paikalliset alueelliset uusiutumat ovat ensisijaisesti rintakehän seinämässä, parasternaalisella tai supraklavikulaarisella alueella.3 Näillä tiedoilla on merkitystä valittaessa postoperatiivisen sädehoidon käyttöä ja sen käyttöalueita. Kaikki nämä tiedot tukevat suositusta leikata vähintään kainalon tasot I ja II.
Kainalon uusiutumisaste määräytyy positiivisten solmujen esiintymisen tai puuttumisen, syövän vaiheen ja kainaloleikkauksen laajuuden mukaan. Täydellisessä kainaloleikkauksessa uusiutumisprosentti on alle 5 %. Niillä potilailla, joilla on kliinisesti negatiiviset solmukohdat ja joille ei tehdä kainaloleikkausta (pelkkä totaalinen mastektomia), kainalon uusiutumisprosentti on keskimäärin 20-25 %.3,4 Tämä on huomattava määrä, vaikka kaikki nämä kasvaimet ovat resektiokelpoisia kliinisen toteamisen ajankohtana ja potilaan eloonjäämisoikeus säilyy ennallaan6 . Tässä sarjassa lähes 40 %:lle alle 70-vuotiaista naisista ei olisi tehty ALND:tä, mutta heillä oli positiivisia solmukohtia, mikä on toinen tärkeä syy ALND:n tekemiseen potilailla, joilla on kliinisessä vaiheessa I oleva kasvain, sen lisäksi, että saadaan ennustetietoa (eli paikalliskontrollin saavuttaminen).
Potilaille, joilla on kliinisesti positiiviset kainalosolmukkeet (kliininen vaihe II), tulisi tehdä täydellinen ALND, joka käsittää myös kaikki kolme kainalotasoa, seuraavista syistä, jotka Danforth3 mainitsee kattavassa katsauksessaan. Näin paikallinen tauti saadaan tehokkaasti hallintaan, ja yleensä ei tarvitse hoitaa osittain leikattua kainaloa leikkauksen jälkeisellä sädehoidolla, joka voi lisätä myöhempää sairastuvuutta, erityisesti rintojen ja käsivarsien turvotusta. Pelkkä mastektomia kliinisessä vaiheessa II, jossa kainalo jätetään koskemattomaksi, johtaa 50 prosentin etenevään kainalosairauteen, mikä voi johtaa tilanteeseen, jossa tauti on leikkauskelvoton. Vaikka suurin osa potilaista saa nykyään adjuvantti-sytostaattihoitoa tai hormonihoitoa tai molempia muiden kriteerien kuin kliinisesti positiivisten imusolmukkeiden perusteella, kuten Marschall ja kollegat ovat osoittaneet, kainalon poistoa olisi edelleen pidettävä standardihoitona. Meillä ei ole näyttöä siitä, että pelkkä systeeminen hoito olisi tehokasta näihin tarkoituksiin. National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B06 -tutkimuksessa7 rintojen uusiutumisprosentti potilailla, joilla oli positiiviset imusolmukkeet ja joille tehtiin osittainen mastektomia ja annettiin pelkkää systeemistä solunsalpaajahoitoa, oli 44,2 %. Tämän vuoksi ei todennäköisesti pitäisi luottaa pelkkään systeemiseen hoitoon kainalosairauden hallitsemiseksi huolimatta nykyisen kemoterapian lisääntyvästä tehokkuudesta ja tehosta. Toiseksi positiivisten solmujen esiintyminen ja lukumäärä voivat vaikuttaa päätökseen hormonihoidon tai kemoterapian tai molempien välillä sekä lääkkeiden valintaan.
ALND:n postoperatiivisia komplikaatioita ovat serooma, haavainfektio, olkapään liikelaajuuden heikkeneminen, hermovaurio, rintaödeema (rinnan säilyessä ennallaan) ja käsivarren turvotus. Suuri osa tiedoistamme komplikaatioiden esiintyvyydestä on peräisin tutkimuksista, joihin sisältyi radikaali tai modifioitu radikaali mastektomia. On huomionarvoista, että tässä tutkimussarjassa modifioitu radikaali mastektomia tehtiin 50 prosentille potilaista huolimatta siitä, että kaikkialla maailmassa on siirrytty konservatiiviseen rintakirurgiaan ja että kirjoittajat suosittelevat kainalon katkaisusta luopumista! Serooma, yleisin komplikaatio, on itsestään rajoittuva ja häviää yleensä kahdessa viikossa. Hermovamma on erittäin harvinainen kokeneiden rintakirurgien käsissä. Intercostobrachialishermon säilyttäminen, jos kasvain ei ole mukana, vähentää käsivarren postoperatiivista dysestesiaa. Olkapään asteittainen mutta välitön mobilisointi leikkauksen jälkeen mahdollistaa erinomaisen toimintakyvyn palautumisen. Rintaödeema liittyy useammin paikalliseen sädehoitoon, mutta se pahenee ALND:n yhteydessä.
Kainaloleikkauksen lisääntynyt tarkastelu johtuu osittain siitä, että krooniseen lymfaturvotukseen ei ole tehokasta hoitoa. Varhaisen käsivarren turvotuksen riski korreloi leikkauksen laajuuden kanssa, ja se on 35-40 % täydellisessä dissektiossa ja 5-10 % alemmassa dissektiossa. Säteily on tärkein tekijä, joka yhdistettynä kainaloleikkaukseen johtaa merkittävään käsivarren turvotukseen. Tästä syystä meidän on pyrittävä kaikin tavoin varmistamaan, että kainalo ei kuulu säteilykenttään täydellisen kainaloleikkauksen jälkeen. Täydelliseen dissekaatioon ja sädehoitoon liittyy kohtuuttoman suuri riski. Kun kainaloleikkaus on rajoitettu tasoihin I ja II, kroonisen lymfaturvotuksen esiintyvyys on laskenut 5 prosenttiin. ALND on hyvin siedetty, ja komplikaatioiden esiintyvyys on vähäinen.3
Lymfakartoitusta ja SLN-biopsiaa (sentinel lymph node, vartijaimusolmuke), jonka Morton ja kollegat8 kehittivät alun perin Santa Monicassa, Kaliforniassa, sijaitsevassa John Wayne Cancer Institute -laitoksessa pahanlaatuisen melanooman hoitoon, on äskettäin sovellettu rintasyöpäsairauksien imusolmukkeiden arviointiin. Näillä uusilla tekniikoilla saadaan täsmällisesti ja tarkasti ratkaisevaa etenemisvaiheeseen liittyvää tietoa, ja samalla ne aiheuttavat paljon vähemmän sairastuvuutta kuin täydellinen kainaloleikkaus. Tutkimusten mukaan vartijasolmukkeet (ensimmäinen solmu, joka saa kasvaimesta lähtevän imunesteen virtauksen) voidaan tunnistaa intraoperatiivisesti gammadetektorisondin avulla9 käyttämällä teknetium-99m-leimattua rikkikolloidia, joka ruiskutetaan kasvaimen ympärille 1-2 tuntia ennen leikkausta, ja värjäämällä ne intraoperatiivisesti ruiskutettavalla lymfatsuriinin sinisellä väriaineella (United States Surgical)10 . SLN-hypoteesin mukaan kasvaimesta irtoavat pahanlaatuiset solut kulkevat samaa reittiä, joten SLN on todennäköisin metastaattisen solmukesairauden sijaintipaikka, jos sellainen on olemassa.
Bass ja kumppanit11 pystyivät tunnistamaan SLN:n 95 prosentilla 700 potilaasta; 26 prosentilla SLN oli positiivinen. Niistä 186 potilaasta, joille tehtiin SLN-biopsian jälkeen täydellinen kainaloleikkaus, väärien negatiivisten tulosten osuus oli 0,83 %. Samanlaisia erinomaisia tuloksia ovat raportoineet muun muassa Guiliano ja kumppanit12 . Ensimmäiset kokemukset imusolmukekartoituksesta ovat osoittaneet, että tämä tekniikka ei ainoastaan vähennä kirurgista sairastuvuutta ja ole kustannustehokkaampi, vaan se voi itse asiassa olla ylivoimainen väline kainalon tähystyksessä, koska sen avulla voidaan tutkia tarkemmin ja intensiivisemmin ne muutamat imusolmukkeet, joissa on todennäköisimmin etäpesäkkeitä. Kun otetaan vain yksi tai kaksi SLN:ää, patologi voi käyttää enemmän aikaa ja resursseja yksityiskohtaiseen tutkimukseen, jossa käytetään sarjapoikkileikkauksia, sytokeratiini-immunohistokemiallista (IHC) värjäystä ja käänteistä transkriptaasipolymeraasiketjureaktiota (RT-PCR), verrattuna siihen, että kukin monista solmukohdista värjättäisiin perinteisesti vain yhdellä poikkileikkauksella hematoksyliini-eosiinilla.13 Näin mikrometastaasit pystytään havaitsemaan useammalla kuin 10 prosentilla potilailta verrattuna siihen tilanteeseen, jossa kaikki solmukohdat on poistettu. Ludwigin rintasyöpätutkimusryhmä14 on osoittanut, että potilaiden, joilla on mikrometastaaseja, eloonjääminen on heikentynyt, mutta tulokset ovat vielä alustavia ja epäselviä sytokeratiini IHC -mikrometastaasien merkityksen suhteen.13
Muutamia potentiaalisesti paradigmaa muuttavia prospektiivisia satunnaistettuja tutkimuksia on meneillään.15 NSABP B32 -vaiheen kolmosvaiheen kliinisessä tutkimuksessa (NSABP B32, phase 3 clinical trial) verrataan SLN-luodonpoistoa tavanomaiseen aksillaariseen luiden poissulkemisleikkaukseen naisilla, joilla on rintasyöpä ja joiden rintasyövän solmukohdan leikkuutulos on negatiivinen (kuva 1). Tässä tutkimuksessa kirurgit paikallistavat ja poistavat vain yhden (tai muutaman) SLN:n yksinkertaisella biopsialla sen määrittämiseksi, onko solmu patologisesti positiivinen vai negatiivinen syövän suhteen. On täysin tuntematonta, miten pelkkien SLN-solmukkeiden poistaminen vaikuttaa syövän hallintaan ja eloonjäämiseen. NSABP B32 -hankkeen tarkoituksena on selvittää, antaako pelkkä SLN-resektio rintasyöpäpotilailla, jotka ovat kliinisesti solmunegatiivisia ja patologisesti SLN-negatiivisia, samaa ennustetietoa, alueellista kontrollia sekä tauditonta ja kokonaiselossaoloaikaa kuin tavanomainen kainalon poisto, ja vähentääkö se samalla merkittävästi sairastuvuutta. Toissijaiseen tavoitteeseen kuuluu sen selvittäminen, tunnistetaanko vartijasolmun tarkemmalla patologisella tutkimuksella potilasryhmä, jolla on mahdollisesti suurentunut systeemisen uusiutumisen riski.
KUVA 1. KUVA. Algoritmi rintasyöpää sairastavien naisten ja kliinisesti negatiivisten kainalosolmukkeiden hoitoa varten National Surgical Adjuvant Breast Project -tutkimuksessa B32.
American College of Surgeons Oncology Groupilla on käynnissä 2 tutkimusta. Tutkimuksessa Z0010 tutkitaan SLN- ja luuydinmikrometastaasien esiintyvyyttä ja ennusteellista merkitystä naisilla, joilla on kliininen T1 tai T2 N0M0-rintasyöpä (5300 potilasta, tutkimus on nyt päättynyt). Hematoksyliini-eosiini-negatiivisia mutta immunoreaktiivisia SLN-potilaita tarkkaillaan ennusteellisen merkityksen määrittämiseksi. Z0011 on satunnaistettu ALND-tutkimus samankaltaisessa kliinisessä vaiheessa oleville potilaille, joilla on positiivinen SLN (hematoksyliini-eosiinivärjäyksen perusteella). Puolelle potilaista tehdään täydellinen kainaloleikkaus ja puolelle tehdään pelkkä tarkkailu.
Nykyinen hoitostandardi invasiivisen rintasyövän hoidossa on edelleen kasvaimen täydellinen poisto joko mastektomialla tai lumpektomialla ja dokumentointi koskemattomista marginaaleista, minkä jälkeen tehdään täydellinen tasojen I-II ALND. Tämän kirurgisen vaiheistuksen (tärkein validoitu ennustetekijä) huomiotta jättäminen yhdistettynä adjuvanttisen kemoterapian käyttöön kaikilla tai lähes kaikilla potilailla validoimattomien ja toisistaan poikkeavien kliinisten käytäntöjen ohjeiden perusteella voi johtaa suurempaan pitkäaikaiseen sairastuvuuteen (esim. leukemia, sydämen vajaatoiminta) koko potilaspopulaatiossa.11 NIH:n ohjeiden mukaan kaikkia potilaita, joiden kasvain on yli 1 cm:n kokoinen, pidetään suuren riskin potilaina. Marschallin ja kollegoiden sarjassa tämä oli 82,5 % 70-vuotiaista tai sitä nuoremmista potilaista. Lymfakartoitus ja SLN-arviointi haastavat selvästi tämän tavanomaisen hoidon ja tarjoavat tehokkaita välineitä, joiden avulla voidaan määritellä tehokkaammin potilaiden alaryhmät, erityisesti ne, joilla on mahdollinen mikrometastaattinen tauti, ja ne voivat hyvinkin määritellä uudelleen liitännäishoidon roolin. Alueellisten solmukeskeytymien tila on edelleen tärkein yksittäinen ennustetta ennustava muuttuja. ALND:n avulla saadaan kainalotauti alueellisesti hallintaan, ja se voi parantaa kokonaiselossaoloaikaa.16 Mikroskooppisten solmukeskeisten etäpesäkkeiden kirurginen poisto voi olla parantava tietyissä väestöryhmissä. On mahdollista, että jotkut potilaat säästyvät adjuvanttiselta kemoterapialta tai heille voidaan tarjota sen käyttöä riippuen siitä, voidaanko mikrometastaasi löytää kuvatuilla erittäin herkillä tekniikoilla.
Klinikkapatologisten parametrien, kuten estrogeeni- ja progesteronireseptoristatuksen, kasvaimen koon, DNA:n tiheyden, angiogeenisen aktiivisuuden asteen, joita kirjoittajat ja muut ovat tutkineet yksityiskohtaisesti, lisäksi molekulaariset merkkiaineet, kuten apoptoosia säätelevien geenien, kuten P53:n ja BCL-2:n, ilmentymistä kuvaavat merkkiaineet, tai HER2:ta yliekspressoivat kasvaimet, voivat antaa mahdollisuuden ennusteeseen ja kemoterapia-alttiuteen.17 Geeniekspressiotekniikka voi tunnistaa yksilöllisiä profiileja, jotka voivat ennustaa ennustetta tai hoitovastetta, ja jos tämä lähestymistapa validoidaan, se voi mahdollistaa sellaisten potilaiden valinnan, jotka voisivat hyötyä, ja kemoterapian, joka optimoi hoidon, minimoi toksisuuden ja valitsee oikean potilaan tehokkaimmalle hoidolle.