Tausta
B12-vitamiini on yleisnimitys niille korinoidiyhdisteille, joilla on syanokobalamiinin biologinen aktiivisuus. Tärkeimmät fysiologisesti vaikuttavat kobalamiinit ovat hydroksikobalamiini, metyylikobalamiini ja deoksiadenosyylikobalamiini. B12-vitamiinia tarvitaan myeliinin rasvahappojen synteesiin ja yhdessä folaatin kanssa DNA-synteesiin. Riittävä B12-vitamiinin saanti on välttämätöntä normaalin verenkierron ja neurologisen toiminnan kannalta. Se voi varastoitua maksaan moneksi vuodeksi.
B12-vitamiini voidaan muuntaa jommaksi kummaksi ihmisessä vaikuttavaksi kobalamiinikoentsyymiksi; metyylikobalamiiniksi ja 5-deoksiadenosyylikobalamiiniksi. B12-vitamiini on metioniinisyntaasin ja L-metyylimalonyyli-CoA-mutaasin entsyymien kofaktori, ja se osallistuu homokysteiinin muuntamiseen metioniiniksi ja L-metyylimalonyyli-koentsyymi A:n (CoA) muuntamiseen sukkinyyli-CoA:ksi. B12-vitamiinin puutoksessa folaattia voi kertyä seerumiin B12-vitamiinista riippuvaisen metyylitransferaasin hidastumisen seurauksena.
Vaikka on olemassa joitakin kasviperäisiä B12-vitamiinin lähteitä, kuten tietyt levät ja kasvit, jotka ovat altistuneet bakteeritoiminnalle tai jotka ovat maaperän tai hyönteisten saastuttamia, ihminen saa lähes kaiken B12-vitamiinin eläinperäisistä elintarvikkeista. Noin 25 prosenttia B12-vitamiinista saadaan punaisesta lihasta (Baghurst ym. 2000). Aikuisilla noin 30 % ja lapsilla noin 50 % tulee maidosta ja maitotuotteista (Cobiac ym. 1999).
B12-vitamiinin imeytymisen tiedetään nykyään olevan monimutkaisempaa kuin aiemmin luultiin. Elintarvikkeissa metyyli-, deoksiadenosyyli- tai hydroksokobalamiini on sitoutunut lihassa ja muissa eläinperäisissä elintarvikkeissa entsyymeihin. Kobalamiini vapautuu hapon ja pepsiinin vaikutuksesta, jotka sulattavat sitovan proteiinin (normaalissa) mahalaukussa. Vapautunut kobalamiini muodostaa vakaan kompleksin sylkeen tai vatsaan erittyvän glykoproteiinin R-sideaineen kanssa. Intrinsic factor (IF), 50 kDa:n glykoproteiini, joka sitoo kobalamiinia, erittyy aterian jälkeen mahalaukun parietaalisoluista. Kobalamiinin sitoutuminen IF:ään ei kuitenkaan tapahdu mahalaukussa, kuten aiemmin luultiin, koska sen affiniteetti on hyvin alhainen happamassa pH:ssa.
R-sidosaineet hajoavat osittain pohjukaissuolessa haiman proteaasien vaikutuksesta. Tämän jälkeen kobalamiini sitoutuu IF:ään suurella affiniteetilla emäksisemmässä ympäristössä. Toisin kuin R-sideaineet, haiman entsyymit eivät hajota IF:ää. Sappitiestä peräisin oleva B12-vitamiini voi myös yhdistyä IF:n kanssa muodostaen enterohepaattisen kierron. B12-vitamiini-IF-kompleksi kulkee sitten muuttumattomana ohutsuolta alaspäin ja imeytyy endosytoosin kautta endosuolessa sen jälkeen, kun se on kiinnittynyt erityiseen 460 kDa:n IF-kalvoreseptoriin. Reseptori sitoo vain IF:ään kiinnittynyttä B12-vitamiinia eikä B12-vitamiinianalogeja.
B12-vitamiinin imeytyminen lisääntyy saannin kasvaessa (Adams ym. 1971, Chanarin 1979). Se imeytyy eri elintarvikkeista vaihtelevasti: maksasta 11 %, kananmunasta ja taimenesta 24-40 % ja lampaasta ja kanasta yli 60 % (Doscherholmen ym. 1975, 1978, 1981, Heyssel ym. 1966). Alhainen imeytymisaste maksasta liittyy todennäköisesti maksan erittäin korkeaan B12-pitoisuuteen. Punaisesta lihasta, sianlihasta, maitotuotteista tai muusta kalasta kuin taimenesta ei ole raportoitu tutkimuksia, joten saantivaatimuksia laadittaessa oletettiin, että terveillä aikuisilla, joilla on normaali mahalaukun toiminta, biologinen hyötyosuus on varovaisesti arvioituna 50 prosenttia. Jos ihmiset söisivät suuria määriä elintarvikkeita, joissa on luonnostaan runsaasti B12-vitamiinia, imeytymisnopeus olisi alhaisempi.
Elintarvikkeisiin (esim. juomiin, liha-analogeihin tai soijamaitoihin) kiteisessä muodossa lisätyn B12-vitamiinin imeytymisnopeus on samanlainen, jos sitä lisätään pieniä määriä (<5 µg annosta kohti), mutta imeytymisnopeus on hyvin vähäinen (1 %:n luokkaa tai alhaisempi kuin 1 %:n luokkaa) silloin, jos annosta lisätään 500 µg:aa tai suurempia määriä kohti (Berlin ym. 1968, Heyssel ym. 1996). B12-vitamiinin erittyminen tapahtuu yleensä ulosteen kautta ja on verrannollinen kehon varastoihin (Adams 1970, Heinrich 1964, Mollin & Ross 1952). Muut menetykset tapahtuvat ihon kautta ja aineenvaihduntareaktioiden kautta.
B12-vitamiinin tarpeeseen voi vaikuttaa ikä, vaikka kaikki tutkimukset eivät tätä vahvista. (van Asselt ym. 1996). Iän vaikutus voi vaikuttaa lisääntyvän atrofisen gastriitin (Krasinski ym. 1986) tai vähentyneen mahahappoisuuden (Scarlett ym. 1992) vaikutuksesta. Australiassa (Andrews ym. 1967), Yhdysvalloissa (Hurwitz ym. 1997, Krasinski ym. 1986) ja Skandinaviassa (Johnsen ym. 1991) on raportoitu iäkkäiden atrofista gastriittia esiintyvän 10-30 prosentilla.
B12-vitamiinin vajaakäyttöä voi esiintyä henkilöillä, joilla on geneettisiä vikoja, kuten deletioita tai vikoja MMA-CoA-mutaasissa, transkobalamiini II:ssa tai kobalamiinin adenosylaatioreitin entsyymeissä.
B12-vitamiinin puutos voi aiheuttaa hematologisia, neurologisia tai suolisto-oireita. Hematologiset vaikutukset eivät eroa folaatin puutteesta. Niihin kuuluvat erilaiset anemiaan yleensä liittyvät vaikutukset, kuten ihon kalpeus, heikentynyt energia- ja liikuntakyky, väsymys, hengenahdistus ja sydämentykytys. Taustalla on DNA-synteesin häiriö, joka johtaa epänormaalin suurten erytrosyyttien muodostumiseen.
Neurologisia komplikaatioita esiintyy noin 75-90 prosentilla ihmisistä, joilla on avoin puutos. Nämä komplikaatiot näyttävät olevan käänteisessä suhteessa hematologisten oireiden esiintymiseen (Healton ym. 1991, Savage ym. 1994). Niihin kuuluvat raajojen aistihäiriöt, liikehäiriöt ja kognitiiviset muutokset muistin heikkenemisestä dementiaan, mielialan muutosten kanssa tai ilman niitä. Lisäksi voi esiintyä näköhäiriöitä, impotenssia ja suolen ja virtsarakon hallinnan heikkenemistä. Louwmanin ym. tutkimus (2000) osoitti, että kobalamiinin puute ilman hematologisia oireita voi vaikuttaa myös kognitiivisiin toimintoihin nuoruusiässä.
B12-vitamiinin tarpeen arvioimiseksi käytettävissä oleviin indikaattoreihin kuuluvat hematologinen vaste sekä seerumin tai plasman B12-vitamiinin, MMA:n, homokysteiinin, formiminoglutamiinihapon, propionaatin ja metyylisitraatin sekä holotranskobalamiini II:n mittaukset.
Haematologisia vasteita, joita on arvioitu, ovat hemoglobiinin, hematokriitin ja erytrosyyttien määrän nousu tai MCV:n lasku tai optimaalinen retikulosyyttien määrän nousu. Näistä MCV:n käyttö on rajallista, koska muutoksen havaitsemiseen tarvitaan 120 päivää, ja vaikka erytrosyytti-, hemoglobiini- ja hematokriittiarvot ovat vankkoja, ne muuttuvat hitaasti. Retikulosyyttien määrä on kuitenkin hyödyllinen, koska ruokavalion vaikutuksesta tapahtuva nousu on havaittavissa 48 tunnin kuluessa, ja se saavuttaa huipun 5-8 vuorokauden kuluessa.
Serumi- tai plasmavirtsa- tai plasmavirtsan B12-vitamiinipitoisuus heijastelee sekä saanti- että varastotiloja, mutta hyväksyttävät tasot voivat pysyä ennallaan joitakin aikoja puutostilan ilmetessä, mikä johtuu kompensatorisesta B 12 -vitamiinin vapautumisesta kudoksista. Alhaiset tasot merkitsevät kuitenkin pitkäaikaista puutosta tai kroonista vähäistä saantia. MMA:n vaihteluväli on nelinkertainen normaaliväestössä, mutta se nousee, kun B12-vitamiinin saanti on vähäistä tai kun imeytyminen häiriintyy (Joosten ym. 1996). Kohonneita MMA-pitoisuuksia voidaan pienentää B12-vitamiinin antamisella (Joosten ym. 1993, Naurath ym. 1995, Norman & Morrison 1993, Pennypacker ym. 1992).
Koska kohonnut MMA edustaa B12-vitamiinille ominaista muutosta, MMA on ensisijainen B12-vitamiinin tilan indikaattori. Käytettävissä ei kuitenkaan ole riittävästi tietoa, jotta MMA-tasoja voitaisiin käyttää ravitsemussuositusten asettamiseen. Homokysteiinipitoisuus muuttuu B12-vitamiinitilanteen mukaan, mutta se ei ole B12-vitamiinispesifinen, vaan se reagoi myös folaatti- tai B6-vitamiinitilanteeseen tai molempiin, ja myös formiminoglutamiinihappo muuttuu folaattitilanteen mukaan. Proprionaatti ja metyylisitraatti reagoivat molemmat B12-vitamiinitilanteen muutoksiin (Allen ym. 1993), mutta ne eivät tarjoa etuja MMA:han verrattuna. Holotranskobalamiini II:n mittaukset eivät ole riittävän luotettavia, jotta tarpeita voitaisiin arvioida.
Suositukset elinvaiheen ja sukupuolen mukaan
Lapset
| Aika | AI |
|---|---|
| 0-6kk | 0.4 µg/vrk |
| 7-12 kk | 0,5 µg/vrk |
PERUSTELUT: AI 0-6 kk:n kohdalla perustuu äidinmaidolla ruokittujen imeväisikäisten B12-vitamiinin saantiin. AI laskettiin kertomalla keskimääräinen rintamaidon saanti (0,78 l/vrk) rintamaidon keskimääräisellä B12-vitamiinipitoisuudella ja pyöristämällä (FNB:IOM 1998). Ilmoitetut rintamaidon pitoisuusarvot vaihtelevat suuresti, mikä johtuu osittain analyysimenetelmien eroista ja osittain äidin B12-vitamiinin tilan ja nykyisen saannin vaihtelusta. Mediaaniarvot ovat huomattavasti pienempiä kuin keskiarvot. Tutkimuksessa, johon osallistui yhdeksän hyvin ravittua brasilialaista äitiä, joiden lapsia imettivät yksinomaan rintaruokinnalla, keskimääräinen pitoisuus äidinmaidossa oli 0,42 µg/l kahden kuukauden iässä ja 0,34 µg/l kolmen kuukauden iässä. (Trugo & Sardinha 1994). Kahden kuukauden arvo valittiin riittävän saannin varmistamiseksi ja se kerrottiin päivittäisellä maitomäärällä (0,42 µg/L x 0,78 L/vrk = 0,33 µg/vrk) ja pyöristettiin ylöspäin, jotta saatiin AI 0,4 µg. Koska vieroitusruokavalion B12-vitamiinipitoisuudesta on vain vähän tietoja, 7-12 kuukauden ikäisten eläinten tekoäly arvioitiin ekstrapoloimalla 0-6 kuukauden ikäisestä tekoälystä. Tämä tarkistettiin ekstrapoloimalla aikuisten EAR-arvosta ja mukauttamalla se odotettuun hajontaan suositellun saannin arvioimiseksi. Ensin mainittu arvio antoi pyöristämisen jälkeen arvoksi 0,5 µg/vrk ja jälkimmäinen 0,6 µg/vrk. AI:ksi asetettiin 0,5 µg/vrk.
Huomautus: Varmistaakseen lapsensa riittävän B12-vitamiinitilanteen ja estääkseen vakavat seuraukset, kuten lapsen kognitiiviset häiriöt tai jopa kooman, vegaaniäitien olisi täydennettävä ruokavaliotaan B12-vitamiinilla RDI-tasolla koko raskauden ja imetyksen ajan, koska on saatu näyttöä siitä, että vegaaniäitien imeväisten varastot syntyessään ovat vähäiset ja maito saattaa tuottaa vain hyvin pieniä määriä (Specker ym. 1990). Vieroituksen aikana käytettävään soijavalmisteeseen on lisättävä B12-vitamiinia vastaava määrä. Jos äiti ei saa lisäravinteita raskauden ja imetyksen aikana ja lapsi saa rintaruokintaa, lapsi tarvitsee lisäravinteita syntymästä lähtien.
Lapset &nuoret
| Aika | VUOSI | RDI |
|---|---|---|
| Kaikki | ||
| 1-3 v | 0.7 µg/vrk | 0.9 µg/vrk |
| 4-8 v | 1.0 µg/vrk | 1.2 µg/vrk |
| Pojat | ||
| 9-13 v | 1.5 µg/vrk | 1.8 µg/vrk |
| 14-18 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
| Tytöt | ||
| 9-13 v | 1.5 µg/vrk | 1.8 µg/vrk |
| 14-18 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
Peruste: Lapsista ja nuorista on vain vähän tietoja, joihin EAR-arvo voitaisiin perustaa, joten EAR-arvo määritettiin ekstrapoloimalla aikuisia koskevista tiedoista mukauttamalla ruumiinpainon mukaan ja kasvutarpeen mukaan sekä pyöristämällä ylöspäin (FNB:IOM 1998). Koska vaatimuksen keskihajonnasta ei ollut tietoa, RDI-arvo määritettiin olettaen, että EAR:n keskihajonta on 10 prosenttia. Huomaa, että vegaanilapset tarvitsevat ravintolisää.
Aikuiset
| Aika | EAR | RDI |
|---|---|---|
| Miehet | ||
| 19-30 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
| 31-50 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
| 51-70 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
| >70 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
| Naiset | ||
| 19-30 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
| 31-50 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
| 51-70 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
| >70 v | 2.0 µg/vrk | 2.4 µg/vrk |
PERUSTELUT: Aikuisten EAR on asetettu hematologisen näytön ja seerumin B12-vitamiinipitoisuuksien perusteella (FNB:IOM 1998). Riittäviä tietoja ei ollut saatavilla, jotta miesten ja naisten tarpeiden eroja olisi voitu havaita. Koska tietoa tarpeen keskihajonnasta ei ollut saatavilla, RDI-arvo vahvistettiin olettaen, että EAR-arvon vaihteluväli on 10 %. Huomaa, että tiukat vegaanit tarvitsevat B12-vitamiinilisää.
Huomautus: Elintarvikkeiden sisältämä luonnollinen B12-vitamiini saattaa olla huonommin biosaatavissa huomattavalle määrälle iäkkäitä aikuisia, joilla on atrofinen gastriitti, jossa mahahapon eritys on vähäistä. Tätä sairautta sairastavat saattavat tarvita suurempaa B12-vitamiinipitoisten elintarvikkeiden, B12-vitamiinilla täydennettyjen elintarvikkeiden tai ravintolisien saantia.
Raskaus
| Age | EAR | RDI |
|---|---|---|
| 14-18 v | 2,2 µg/vrk | 2.6 µg/vrk |
| 19-30 v | 2.2 µg/vrk | 2.6 µg/vrk |
| 31-50 v | 2.2 µg/vrk | 2.6 µg/vrk |
PERUSTELUT: EAR määritettiin äidin EAR:n perusteella lisättynä sikiön ja istukan tarpeiden huomioon ottamisella. Sikiön kertymä on keskimäärin 0,1-0,2 µg/vrk (Baker ym. 1962, Loria ym. 1977, Vaz Pinto ym. 1975), mutta istukan kertymä on vain 14 ng/l (Muir & Landon 1985). Sen vuoksi äidin tarpeeseen lisättiin 0,2 µg/vrk, ja sen jälkeen johdettiin RDI-arvo olettaen, että EAR:n vaihteluväli on 10 %. Vegaaniäidit tarvitsevat lisäravinteita koko raskauden ajan ja imetyksen aikana riittäviä määriä varmistaakseen itselleen ja lapselleen riittävän ravinnonsaannin.
Lactation
| Age | EAR | RDI |
|---|---|---|
| 14-18 v | 2.4 µg/vrk | 2.8 µg/vrk |
| 19-30 v | 2.4 µg/vrk | 2.8 µg/vrk |
| 31-50 v | 2.4 µg/vrk | 2.8 µg/vrk |
PERUSTELUT: Imetyksen EAR määritettiin lisäämällä äidin EAR:iin maitoon erittyvä keskimääräinen määrä (0,33 µg/vrk) ja pyöristämällä ylöspäin. RDI-arvo määritettiin olettaen, että EAR:n vaihteluväli on 10 %. Vegaaniäidit tarvitsevat lisäravinteita imetysaikana riittäviä määriä varmistaakseen riittävän saannin itselleen ja lapselleen.
Saannin yläraja
Ei ole riittävästi tietoa UL:n asettamiseksi.
Ei ole näyttöä siitä, että elintarvikkeista ja lisäravinteista saatavan saannin nykyiset tasot aiheuttaisivat terveysriskin. B12-vitamiinin liialliseen saantiin elintarvikkeista tai lisäravinteista ei ole yhdistetty haittavaikutuksia terveillä henkilöillä. Eläinkokeista on saatu heikkoa näyttöä siitä, että B12-vitamiini saattaa voimistaa syöpää aiheuttavien kemikaalien vaikutuksia (Day ym. 1950, Georgadze 1960, Kalnev ym. 1977, Ostryanina 1971), mutta muut tutkimukset ovat ristiriidassa tämän kanssa (Rogers 1975). Ilmeinen myrkyllisyyden puuttuminen saattaa liittyä elimistön kykyyn vähentää imeytymistä suuren saannin seurauksena. Koska annos-vastesuhdetietoja ei ole, ei UL-arvoa voida asettaa.
Adams JF, Ross SK, Mervyn RL, Boddy K, King P. Absorption of cyanocobalamin, Coenzyme B12, methylcobalamin and hydroxocobalamin at different dose levels. Scand J Gastroenterol 1971;6:249-52.
Adams JF. Seerumin ja virtsan B12-vitamiinin korrelaatio. Br Med J 1970;1:138-9.
Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Seerumin betaiini-, N,N-dimetyyliglysiini- ja N-metyyliglysiinipitoisuudet potilailla, joilla on kobalamiinin ja folaatin puutos ja siihen liittyvät synnynnäiset aineenvaihduntavirheet. Metabolism1993;42:1448-60.
Andrews GR, Haneman B, Arnold BJ, Booth JC, Taylor K. Atrofinen gastriitti vanhuksilla. Australas Ann Med 1967;16:230-5.
Baghurst KI, Record SJ, Leppard P. Red meat consumption in Australia: intakes, nutrient composition and changes over time. Aust J Nutr Diet 2000;57(4) Suppl:S1-S36.
Baker SJ, Jacob E, Rajan KT, Swaminathan SP. Vitamin B12 deficiency in pregnancy and the puerperium Br J Med 1962;1:1658-61.
Berlin H, Berlin R, Brante G. Oral treatment of pernicious anaemias with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor Acta Med Scand 1968;184:247-58.
Chanarin I. The megaloblastic anaemias, 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific, 1979.
Cobiac L, Syrette J, Record S. Dairy foods in the Australian diet – results from the 1995/6 National Nutrition Survey. Raportti Australian Dairy Corporationille, Adelaide: CSIRO, 1999.
Day PL, Payne LD, Dinning JS. B12-vitamiinin karsinogeeninen vaikutus p-dimetyyliaminoatsobentseenillä ruokituilla rotilla. Proc Soc Exp Biol Med 1950;74:854-7.
Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. Vitamin B12 absorption from eggs. Proc Soc Exp Biol Med 1975,149:987-90.
Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. Vitamin B12 absorption from chicken meat. Am J Clin Nutr 1978;31:825-30.
Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. Vitamin B12 absorption from fish. Proc Soc Exp Biol Med 1981;167:480-4.
Food and Nutrition Board: Institute of Medicine. Tiamiini, riboflaviini, niasiini, B6-vitamiini, folaatti, B12-vitamiini, pantoteenihappo, biotiini ja koliini. Washington DC: National Academy Press, 1998.
Georgadze GE. B1- ja B12-vitamiinin vaikutus pahanlaatuisen kasvun induktioon hamstereissa. Vopr Onkol 1960;6:54-8.
Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore)1991;70:229-45.
Heinrich HC. Metabolic basis of the diagnosis and therapy of vitamin B12 deficiency Semin Hematol 1964;1:199-249.
Heyssel RM, Bozian RC, Darby WJ, Bell MC. B12-vitamiinin liikevaihto ihmisessä. Ihmisen B12-vitamiinin assimilaatio luonnollisista elintarvikkeista ja arviot päivittäisestä vähimmäistarpeesta. Am J Clin Nutr 1966;18:176-84.
Hurwitz A, Brady DA, Schaal SE, Samloff IM, Dedon J, Ruhl CE. Mahalaukun happamuus iäkkäillä aikuisilla. JAMA 1997;278:659-62.
Johnsen R, Berensen B, Staume B, Forde OH, Bostad L, Burhol PG. Prevalences of endoscopic and histological findings in subjects with and without dyspepsia Br Med J 1991;302:749-52.
Joosten E, Lesaffre E, Reizler R. Are different reference intervals for methylmalonic acid and total homocysteine necessary in elderly people? Eur J Haematol 1996;57:222-6.
Joosten E, Pelemans W, Devos P, Lesaffre E, Goosens W, Criel A, Verhaeghe R. Cobalamiinin imeytyminen ja seerumin homokysteiini- ja metyylimalonihappo iäkkäillä henkilöillä, joilla on matala seerumin kobalamiini. Eur J Haematol 1993;51:25-30.
Kalnev VR, Rachkus I, Kanopkaite SI. Metyylikobalamiinin ja syanokobalamiinin vaikutus rottien neoplastiseen prosessiin. Pzrikl Biochim Mikrobiol 1977;13:677.
Krasinski SD, Russel RM, Samloff IM, Jacob RA, Dallal GE, McGandy RB, Hatz SC. Fundaalinen atrofinen gastriitti iäkkäässä väestössä: Vaikutus hemoglobiiniin ja useisiin seerumin ravitsemusindikaattoreihin. J Am Geriatr Soc 1986;34:800-6.
Loria A, Vaz-Pinto A, Arroyo P, Ramirez-Mateos C, Sanchez-Medal L. Nutritional anemia. 6. Metaboliittien sikiön maksan varastointi raskauden jälkipuoliskolla. J Pediatr 1977;9:569-73.
Louwman MW, van Dusseldorp M, van de Vijver FJ, Thomas CM, Schneede J, Ueland PM, Refsum H, van Staveren WA. Merkkejä heikentyneestä kognitiivisesta toiminnasta nuorilla, joilla on marginaalinen kobalamiinitilanne. Am J Clin Nutr 2000;72:762-9.
Mollin DI, Ross GI. Normaalipotilaiden sekä megaloblastista anemiaa ja muita sairauksia sairastavien potilaiden seerumin ja virtsan B12-vitamiinipitoisuudet. J Clin Pathol 1952;5:129-39.
Muir M, Landon M. Mikrobiologisesti inaktiivisten kobalamiinien (kobalamiinianalogien) endogeeninen alkuperä ihmisen sikiössä. Br J Haematol 1985;61:303-6.
Naurath HJ, Josten E, Riezler R, Stabler SP, Allen RH, Lindenbaum J. B12-vitamiini-, folaatti- ja B6-vitamiinilisien vaikutukset iäkkäillä ihmisillä, joilla on normaali seerumin vitamiinipitoisuus. Lancet 1995:346:85-9.
Norman EJ, Morrison JA. Iäkkäiden väestönosien seulonta kobalamiinin (B12-vitamiinin) puutteen varalta käyttämällä virtsan metyylimalonihappomääritystä kaasukromatografisella massaspektrometrillä. Am J Med 1993;94:589-94.
Ostryanina AD. B12-vitamiinin vaikutus kasvainten induktioon hiiren iholla. Patol Fiziol Eksperoim Terapiya 1971;15:48-53.
Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, Matthews LM, Grigsby L, Kaye K, Lindenbaum J, Stabler SP. Kobalamiinin puutteen suuri esiintyvyys iäkkäillä avohoitopotilailla. J Am Geriatr Soc 1992;40:1197-204.
Rogers AE. Lipoproteiinipuutteisen, runsasrasvaisen ruokavalion vaihtelevat vaikutukset kemiallisiin karsinogeeneihin rotilla. Cancer Res 1975;35:2469-74.
Savage D, Gangaidzo I, Lindenbaum J. B12-vitamiinin puute on megablastisen anemian ensisijainen syy Zimbabwessa. Br J Haematol 1994:86:844-50.
Scarlett JD, Read H, O’Dea K. Protein-bound cobalamin absorption declines in the elderly Am J Hematol 1992;39:79-83.
Specker BL, Black A, Allen L, Morrow F. Low milk concentrations are related to low serum concentrations in vegetarian women and to methylmalonic aciduria in their infants. Am J Clin Nutr 1990;52:1073-6.
Trugo NM, Sardinha F. Kobalamiini ja kobalamiinin sitomiskyky ihmismaidossa. Nutr Res 1994;14:22-33.
Van Asselt DZ, van den Broek WJ, Lamers CB, Corstens FH, Hoefnagels WH. Vapaan ja proteiiniin sitoutuneen kobalamiinin imeytyminen terveillä keski-ikäisillä ja vanhemmilla henkilöillä. J Am Geriat Soc 1996;44:949-53.
Vaz Pinto A, Torras V, Dsandoval JF, Dillman E, Mateos CR, Cordova MS. Foolihapon ja B12-vitamiinin määritys sikiön maksasta. Am J Clin Nutr 1975;28:1085-6.