Smithsburg, MD perustettiin vuonna 1813 Christopher ”Stuffle” Smithin toimesta. Herra Smith osti tontin, joka tunnettiin aiemmin nimellä ”part of Shadrack’s Lot”. Yhteisön kehitykseen vaikuttivat suoraan sellaiset tekijät kuin muuttoväylät, rautatien tulo ja maatalousteknologian kehittyminen. Vuoteen 1923 mennessä suuri osa nykyisestä kylästä oli rakennettu. Smithsburg yhtiöitettiin vuonna 1846.
Smithsburg toimi Yhdysvaltain sisällissodan aikana vuonna 1862 sairaalakaupunkina, jossa hoidettiin haavoittuneita sotilaita läheisistä South Mountainin ja Antietamin taisteluista. Heinäkuun 5. päivänä 1863 konfederaation kenraali James Stuart ja unionin kenraali Kilpatrick vaihtoivat tykkitulen Smithsburgin yllä. Tästä laukaustenvaihdosta peräisin oleva kanuunan kuula on juuttunut Water Streetillä sijaitsevan rakennuksen seinään. Kilpatrick jatkoi etenemistä Boonsboroon, Marylandiin, 6. heinäkuuta käydyn taistelun jälkeen. alue.
Toukokuussa 1845 tapahtunut välikohtaus, johon liittyi orjia, osoittautui Smithsburgin asukkaille erittäin väkivaltaiseksi. Kaksitoista Leesburgista, Virginiasta karkuun karannutta orjaa oli etsinyt tietään kohti vapautta pohjoisessa, kun ammattimaisena orjanpyytäjänä itseään pitänyt mies, joka oli vain olettanut ryhmän olevan karkureita, huomasi seurueen kulkevan kotinsa ohi kello kolme aamulla. Kun hän kutsui kaupungin konstaapelin ja kuusi muuta miestä pidättämään karkurit, oletettu johtaja huudahti: ”Nyt, pojat, jumalauta, taistelkaa!”. Pistooleilla ja tomahawkeilla aseistautuneilla Virginian karkureilla oli yliote, sillä Smithsburgin maaseudun miehillä oli käytössään vain nuijia ja keppejä. Syntyi kahakka, joka oli haavoittanut pahoin joitakin Smithsburgin miehiä: ”Konstaapeli Flora kaatui kahdesti, Pricen käsi oli melkein katkennut ja luu murtunut tomahawkin iskusta, hän sai myös pistoolin napsahtaa kasvoihinsa, joka ei valitettavasti lauennut… Shank kaatui useita kertoja maahan, ja koko seurue loukkaantui enemmän tai vähemmän.” Ponnisteluistaan huolimatta vain neljä orjaa otettiin kiinni – kaksi Smithsburgin joukon toimesta ja kaksi muuta viereisessä Leitersburgin kaupungissa – mutta suurin osa karkureista onnistui oletettavasti rohkeassa pakomatkassaan Pennsylvaniaan.
Gettysburgin kampanjan aikana 5. heinäkuuta 1863 iltapäivällä liittovaltion ratsuväki puolusti Smithsburgia hyökkäykseltä, jota johti kenraali J.E.B. Stuartin ja konfederaation ratsuväen hyökkäyksen aikana heidän vetäytyessään Gettysburgin taistelusta.
Presidentti Lyndon Johnson, hänen vaimonsa Lady Bird Johnson ja heidän tyttärensä Lynda Bird Johnson vierailivat pääsiäissunnuntaina 26. maaliskuuta 1967 St. Annin episkopaalikirkossa Smithsburgissa. Presidentti Johnson vieraili kautensa aikana Smithsburgissa useita kertoja, koska se sijaitsi Camp Davidin läheisyydessä. Vuonna 1963 presidentti ja First Lady Johnson olivat matkalla Camp Davidista Marylandin Hagerstownissa sijaitsevaan kirkkoon. Heidän matkansa varrella oli ”Elwoods Auto Exchange” -niminen romuttamo, joka ensimmäisen naisen mielestä ”pilasi kauniin maiseman”. Hän pyysi kuljettajaa vetämään limusiinin tien sivuun. Sitten hän marssi hiekkatietä pitkin pääkonttorille ja antoi Elwoods Grimmille ”sanansa sanottavaksi romuttamon ruman näköisyydestä”. Kaksi vuotta tämän tapahtuman jälkeen kongressi hyväksyi Highway Beautification Act -lain. Autopörssi on edelleen toiminnassa, ja se on nyt piilossa mäntyjonon takana, joka estää sen näkymisen valtatieltä. Vaikka Lady Birdin kiukuttelusta ei ole dokumentteja, Lyndon Baines Johnsonin kirjaston ja museon kautta on saatavilla useita asiakirjoja, joista käy ilmi hänen tunnustuksensa autopörssin rumentavuudesta.