SNCA:n geneettiset variantit ja sporadisen Parkinsonin taudin riski ja kliiniset tulokset: A Review

Abstract

Perinnöllisen alttiuden osuudesta Parkinsonin taudin etiologiaan on yhä enemmän näyttöä. SNCA-geenin geneettiset variaatiot on todettu hyvin linkitys- ja genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten avulla. SNCA-geenin yksittäisten nukleotidipolymorfismien (SNP) ja lisääntyneen Parkinsonin taudin riskin välillä on havaittu positiivisia yhteyksiä. SNCA-varianttien roolia PD:n yksittäisissä piirteissä tai fenotyypeissä ei kuitenkaan tunneta. Tässä tarkastelimme nykyistä kirjallisuutta ja löysimme 57 tutkimusta, jotka oli tehty neljässätoista eri maassa ja joissa tutkittiin SNCA-variantteja ja alttiutta sairastua PD:hen. Keskustelimme löydöksistä ympäristötekijöiden, PD:n historian, kliinisten tulosten ja etnisen alkuperän perusteella. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että SNCA-geenin SNP:t voivat muuttaa alttiutta sairastua PD:hen ja johtaa lisääntyneeseen tai vähentyneeseen riskiin. Joidenkin SNP:iden riskiyhteydet vaihtelivat näytteittäin. Huomattavaa on, että tutkimuksia eteläamerikkalaisista tai afrikkalaisista väestöistä ei löytynyt. Näiden varianttien vaikutuksista PD:n tiettyihin kliinisiin näkökohtiin, kuten motorisiin ja ei-motorisiin oireisiin, on vain vähän tietoa. Samoin näyttöä SNCA:n SNP:iden ja ympäristötekijöiden tai taudin etenemisen välisistä mahdollisista vuorovaikutuksista on niukasti. On tarpeen laajentaa näiden tietojen kliinistä sovellettavuutta sekä tutkia SNCA:n SNP:iden merkitystä eri etnisiä taustoja omaavissa väestöissä.

1. Johdanto

Parkinsonin tauti (PD) on neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on ominaista motorinen toimintahäiriö mutta joka aiheuttaa myös ei-motorisia puutteita . Vaikka Parkinsonin taudin etiologia on edelleen epäselvä, geneettisten ja ympäristötekijöiden vuorovaikutuksen on arveltu vaikuttavan taudin syntyyn . Genominlaajuisissa assosiointitutkimuksissa (GWAS) on tunnistettu monien PD-alttiuteen vaikuttavien geenien variantteja, kuten SNCA-geenin variaatioita . Lisäksi tietyt SNCA-geenin polymorfismit kuuluvat sporadisen Parkinsonin taudin tärkeimpiin riskitekijöihin .

SNCA-geeni sijaitsee ihmisen kromosomissa 4 ja koodaa proteiinia alfa-synukleiinia. Alfa-synukleiinin fysiologista toimintaa ei täysin tunneta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että alfa-synukleiinilla on keskeinen rooli dopaminergisten neuronien välittäjäaineiden vapautumisen, synaptisen toiminnan ja plastisuuden säätelyssä . Osallistuminen dopaminergiseen siirtoon ja alfa-synukleiinin vallitseva esiintyminen Lewyn kappaleissa viittaavat tämän proteiinin yhteyteen PD:n etiologian kanssa. Lisäksi geneettiset tiedot tukevat alfa-synukleiinin roolia taudin patogeneettisessä prosessissa. Esimerkiksi SNCA-lokuksen missense-mutaatioita on tunnistettu PD:n familiaalisissa muodoissa (A53T, A30P, E46K ja H50Q) sekä sporadisissa PD-potilaissa (A18T ja A29S). Lisäksi SNCA-paikan duplikaatiot ja triplikaatiot aiheuttavat familiaalista parkinsonismia ja korreloivat taudin vaikeusasteen kanssa .

Yksittäisnukleotidipolymorfismianalyysit (SNP-analyysit) eri populaatioissa tehdyissä tapaus- ja kontrollitutkimuksissa ovat osoittaneet yhteyttä useiden SNCA-polymorfismien ja PD-riskin välillä. Esimerkiksi SNCA:n promoottorissa sijaitsevaa kaksinukleotidista toistoa REP1 (SNCA-REP1) ja 3′ untranslated region (UTR) -variantteja on tutkittu usein . Näiden alueiden variaatiot voivat lisätä alttiutta sairastua PD:hen häiritsemällä transkriptiotekijöiden sitoutumiskohtia ja luomalla tai tuhoamalla mikroRNA:iden kohdekohtia, mikä puolestaan muuttaa geeniekspressiota .

Huolimatta siitä, että tämäntyyppiset tutkimukset ovat yleisiä, tutkimukset SNP:iden ja PD:n riskin välisestä yhteydestä eri populaatioissa osoittavat ristiriitaisia tuloksia. Lisäksi geneettisen vaihtelun seuraukset kliinisiin fenotyyppeihin sekä geneettisten ja ympäristösubstraattien välinen vuorovaikutus on selvitetty huonosti. Ihannetapauksessa SNP-tutkimuksista saadut tiedot parantaisivat tietämystä patofysiologisista reiteistä ja auttaisivat kohdentamaan parhaan hoito-ohjelman. Tässä katsauksessa pyritään yksilöimään ja vertailemaan tärkeimpiä eri väestöissä tehtyjä SNP-assosiaatiotutkimuksia. Keskustellaan SNCA-polymorfismien roolista Parkinsonin taudin riskitekijänä ja niiden yhteydestä kliinisiin lopputuloksiin.

2. Kirjallisuushaku

Toimme katsauksen asiaankuuluviin tietokantoihin PubMed/Medline ja Scopus heinäkuuhun 2016 asti tehdyistä tutkimuksista käyttäen avainsanojen ”polymorphism”, ”alfa-synukleiini”, ”SNCA-geeni” ja ”Parkinsonin tauti” yhdistelmiä. Valitsimme artikkelit, jotka täyttivät seuraavat sisäänottokriteerit: (a) englanninkieliset artikkelit; b) artikkelit, joissa kuvattiin SNCA-geenin SNP-tutkimuksia; c) artikkelit, joissa oli saatavilla tietoja alleelien ja genotyyppien jakaumista; d) tutkimukset, jotka oli tehty ihmisillä; e) tutkimukset, joihin osallistui osallistujia, joilla oli diagnosoitu Parkinsonin tauti. Katsausta varten valittiin 57 tutkimusta. Lisäksi, vaikka ne eivät välttämättä täyttäneetkään valintakriteerejä, muita asiaankuuluvia julkaisuja sisällytettiin koko artikkeliin keskustelun herättämiseksi.

Kustakin tutkimuksesta poimittiin seuraavat tiedot: kirjoittajat, julkaisuvuosi, tutkittavan väestön maa, potilaiden ja kontrollihenkilöiden lukumäärä, riskin yhteys Parkinsonin tautiin sekä ympäristötekijöiden ja kliinisten tulosten tutkiminen. SNCA-polymorfismien ja PD-alttiuden yhteyttä arvioitiin usein vertaamalla riskialleelin ja riskigenotyyppien frekvenssiä potilailla ja kontrolleilla. Kertoimen (odds ratio, OR) ja luottamusvälin (95 % CI) arvot osoittivat assosiaation ominaisuuden ja merkityksen (OR-arvot, jotka olivat suurempia kuin 1, viittasivat suurentuneeseen riskiin ja arvot, jotka olivat pienempiä kuin 1, viittasivat pienentyneeseen riskiin).

Taulukkoon 1 on koottu yhteenveto tärkeimmistä tiedoista 57 valitusta tutkimuksesta. Suurin osa tutkimuksista oli tehty valkoihoisissa ja aasialaisissa väestöissä. Tutkimukset tehtiin neljässätoista eri maassa (Meksiko, Kiina, Venäjä, Saksa, Taiwan, Yhdysvallat, Japani, Espanja, Italia, Irlanti, Alankomaat, Norja, Australia ja Kreikka) kooten potilaita kahdestakymmenestä maasta (Meksiko, Kiina, Venäjä, Saksa, Taiwan, Yhdysvallat, Japani, Espanja, Italia, Norja, Alankomaat, Serbia, Irlanti, Australia, Ranska, Kreikka, Puola, Ruotsi, Iran, Australia, Ranska, Kreikka, Puola, Ruotsi, Iran ja Australia). Otoskoko vaihteli 91:stä 5302 potilaaseen PD-ryhmissä. Keski-ikä PD:n puhjetessa vaihteli 45,2-68,2 vuoden välillä.

3. SNP:t ja Parkinsonin taudin riski

GWAS on tunnistanut 28 erillistä lokusta, jotka muokkaavat yksilöllistä riskiä sairastua Parkinsonin tautiin, ja ne viittaavat siihen, että geneettiset tekijät vaikuttavat ainakin neljännekseen Parkinsonin taudin alttiuden kokonaisvaihtelusta . Kaksi johdonmukaisinta sporadisen PD:n alttiuteen vaikuttavaa geeniä ovat alfa-synukleiini- (SNCA) ja mikrotubuliin assosioituneen proteiinin tau (MAPT) geenit, jotka voivat vaikuttaa itsenäisesti tai yhdessä PD:n riskiin . Lisäksi muiden geenien variantit, jotka on aiemmin yhdistetty autosomaalisiin muotoihin (LRRK2, PARK16-18 ja GBA), ovat myös osoittaneet yhteyttä PD-riskiin . Valittujen tutkimusten odds ratio- ja luottamusväliarvojen perusteella kolmekymmentäyhdeksän erilaista SNP:tä SNCA-geenissä osoitti tilastollisesti merkitsevää vaikutusta PD-alttiuteen: yhdeksän varianttia 5′-päässä, yhdeksän varianttia lähellä 3′-päätä ja 25 intronivarianttia (taulukko 2). Kuuden yleisimmin tutkitun SNP:n sijainti SNCA-geenissä on esitetty kuvassa 1.

Kuva 1

Diagrammi, joka havainnollistaa tässä tutkimuksessa tarkasteltujen tärkeimpien SNP:iden sijainnit ihmisen SNCA-geenissä: SNCA-REP1 (promoottorin alue), rs2736990 (introni 4), rs356165 (3′ UTR) ja rs356219, rs356220 ja rs11931074 (3′ pää). Mustat laatikot merkitsevät transloidut eksonit, harmaat laatikot transloimattomat alueet ja valkoinen viiva intronit.

SNCA-geenissä on ehdotettu kahta merkittävää linkitysepätasapainolohkoa: (1) 5′-lohko, joka ulottuu promoottori-enancer-alueelta eksoniin 4, ja (2) 3′-lohko, joka sisältää intronin 4, 3′ UTR:n ja geenin 3′-loppuosan. 3′-lohkossa olevilla SNP:illä oli selvempi yhteys PD:hen. Suurin määrä merkitseviä markkereita 3′-lohkossa eri populaatioissa viittaa siihen, että 3′-päässä sijaitsevien varianttien kausaalivaikutus on suurempi kuin 5′-päässä sijaitsevien varianttien. 3′-lohko sisältää elementtejä, joilla on suurempi säilyvyys eri lajeissa, mikä korostaa sen biologista merkitystä .

SNCA:n promoottorialueella sijaitseva polymorfinen mikrosatelliitti REP1 (D4S3481) on yksi yleisimmin tutkituista polymorfismeista, ja se mainittiin riskitekijänä kolmessatoista artikkelissa . REP1-alueella on ratkaiseva rooli alfa-synukleiiniproteiinin ilmentymisen säätelyssä. REP1:n variantit ovat ainoa SNCA-paikalta tunnistettu oletettu toiminnallinen polymorfismi. REP1 SNP on trialleelinen polymorfismi, jonka pisin (263 bp) ja keskipitkä (261 bp) alleeli liittyy yleensä lisääntyneeseen Parkinsonin taudin riskiin, kuten pohjoisamerikkalaisilla , saksalaisilla , kreikkalaisilla ja hollantilaisilla näytteillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu. Vuonna 2006 tehty meta-analyysi, johon osallistui yli 5 000 koehenkilöä, antoi vahvaa näyttöä siitä, että 263 bp:n alleeli oli yleisempi tautitapauksissa ja että 259 bp:n alleeli oli yleisempi kontrolleissa (mikä viittaa pienentyneeseen PD:n riskiin) . Muut neljä SNP:tä 5′-alueella (rs2619362, rs2619363, rs2619364 ja rs2583988) lisäsivät osaltaan PD-riskiä pohjoisamerikkalaisissa ja eurooppalaisissa populaatioissa.

Kaksikymmentäviisi intronista varianttia yhdistettiin PD-alttiuteen, vaikkakin näiden ihmisen SNCA:n varianttien tarkkaa funktiota ei vielä tunneta. SNP rs2736990 intronissa 4 oli yleisin, yhtä tutkimusta lukuun ottamatta ; tämä SNP oli johdonmukainen PD:n riskitekijä . Samoin SNP:t rs2572324, rs7684318 ja rs894278 lisäsivät alttiutta sairastua sporadiseen PD:hen . Sen sijaan italialaisissa , pohjoisamerikkalaisissa ja irlantilaisissa näytteissä havaittiin merkittävää PD-riskin vähenemistä SNP:n rs356186 osalta.

Viime aikoina myös lähellä 3′-päätä sijaitsevat SNP:t on tunnistettu PD:n riskitekijöiksi. 3′-alueella suurin osa tutkimuksista keskittyi rs356219:ään, rs11931074:ään ja rs356165:een. Näistä SNP:tä rs356219 tutkittiin eniten, ja se erottuu johdonmukaisena PD:n riskitekijänä kahdessatoista tutkimuksessa. 3′-alueen variantit mahdollisesti lisäävät SNCA:n ilmentymistä transkription jälkeisen kontrollin virheellisen säätelyn vuoksi. 3′-transloimattomalla alueella (UTR) on kahden mikroRNA:n (mir-7 ja mir-153) kohdesidospaikkoja, ja muutokset näillä alueilla saattavat vaikuttaa mRNA:n vakauteen ja translaatioon . Lisäksi mir-7 ja mir-153 liittyivät SNCA:n mRNA-ekspressioon ihmistutkimuksissa . SNP rs356219 osoitti vahvan assosiaation yleisenä alttiusmerkkinä kahdessatoista tutkimuksessa, joihin osallistui potilaita Venäjältä , Saksasta , Espanjasta , Japanista , Kiinasta , Yhdysvalloista , Yhdistyneestä kuningaskunnasta ja Alankomaista . Vastaavasti SNP rs11931074 osoitti merkitsevää yhteyttä lisääntyneeseen PD-riskiin seitsemässä tutkimuksessa, joista neljä tehtiin kiinalaisissa näytteissä .

Variantit rs356221, rs356165 ja rs356182 3′ UTR:ssä myötävaikuttavat myös merkittävästi PD-riskin lisääntymiseen Saksassa , USA:ssa , Kiinassa , Taiwanissa ja Alankomaissa . Nämä havainnot vahvistavat posttranskriptiomekanismin merkitystä PD:n etiologiassa. Variantti rs356165 oli ekspressiivisin .

4. SNCA:n SNP:iden ja ympäristötekijöiden vuorovaikutukset

Huolimatta ympäristötietojen merkityksestä PD:n etiologian ymmärtämiselle suurin osa tutkimuksista sisältää vain vähän tai ei lainkaan tietoa SNCA:n SNP:iden ja ympäristötekijöiden välisistä mahdollisista yhteyksistä (taulukko 3).

Ympäristötekijät Tutkimukset Tulokset Tupakointi >Henkilöt, joilla on GG-rs356219- ja TT-rs356220-genotyypeillä ja alleelin REP1-263 bp kantajilla, jotka eivät koskaan olleet tupakoineet, oli merkitsevästi suurentunut PD-riski. Kahvin nauttiminen Minkään SNP:n ei todettu olevan merkitsevästi yhteydessä tähän tekijään. Torjunta-ainealtistuminen Chung ym. havaitsivat viitteellisen yhteyden C-rs3775423:n ja torjunta-ainealtistuksen välillä. Alkoholijuominen Brighina ym. havaitsivat itsenäisiä vaikutuksia alkoholinkäytölle ja REP1-SNCA:lle. Alkoholinkäyttö oli yhteydessä pienentyneeseen PD-riskiin. Päävamma Päävamma lisää PD-riskiä erityisesti silloin, kun se tapahtuu ennen 30. ikävuotta; ei merkitsevää yhteyttä SNCA:n SNP:n kanssa.

Kts. taulukko 1.

Taulukko 3

Potilaallisen taudin ympäristötekijöiden ja SNCA:n SNP:iden välinen yhteys.

Potilaallisen taudin sporadisen etenemisvaiheen katsotaan olevan seurausta geneettisten ja ympäristötekijöiden monimutkaisesta vuorovaikutuksesta. Ammatillisen torjunta-ainealtistuksen, maaseudulla asumisen ja kaivoveden juomisen on raportoitu lisäävän PD:n riskiä . Sen sijaan tupakointi ja kofeiinin saanti on tuotu esiin suojaavina tekijöinä. Lisäksi, vaikkakin vähemmän johdonmukaisesti, pienentynyt PD-riski liittyi alkoholin juomiseen . SNCA:n SNP:iden ja torjunta-aineille altistumisen, tupakointitottumusten, päävamman tai kahvin ja alkoholin juomisen mahdollisia yhteisvaikutuksia tutkittiin muutamissa tutkimuksissa . Kaiken kaikkiaan tiedot osoittivat joitakin pareittaisia vuorovaikutuksia, mutta ne eivät Bonferroni-korjauksen jälkeen saavuttaneet merkittäviä tasoja. Vaikka esimerkiksi Miyake et al. , Chung et al. ja Gao et al. havaitsivat tupakointitottumusten merkittävän suojaavan vaikutuksen PD:ltä, mikä vahvistaa epidemiologiset tiedot, vain ensimmäisessä tutkimuksessa havaittiin merkitseviä interaktioita SNP:iden rs356219 ja rs356220 ja tupakoinnin välillä.

Meta-analyyseissä on vahvistettu tupakanpolton ja PD-riskin käänteinen yhteys johdonmukaisemmin kuin muiden ympäristötekijöiden osalta (maaseudulla asuminen, kaivosveden juominen, maanviljelys ja torjunta-aineiden käyttö). Yksi mekanismeista, joiden on ehdotettu olevan tämän hermosuojan taustalla, on monoamiinioksidaasi B -entsyymin (MAO B), joka on dopamiinia selektiivisesti metaboloiva isomuoto, aivojen pitoisuuksien väheneminen. Tämä vähennys parantaisi dopamiinitasoja ja vähentäisi vetyperoksidin tuotantoa ja oksidatiivisen stressin määrää . Vaihtoehtoinen selitys on, että savu indusoi sytokromi P-450 -entsyymin toimintaa. Tämä entsyymi vastaa antipsykoottisten lääkkeiden metaboliasta ja tiettyjen ympäristömyrkkyjen, kuten MPTP:n, detoksifikaatiosta . Tältä osin Euroopan maissa tehdyssä tapaus-verrokkitutkimuksessa tutkittiin polymorfismeja, joilla on merkitystä tupakansavun sisältämien aineiden aivojen ilmentymiseen ja aineenvaihduntaan, ja vahvistettiin sytokromi P-450 -entsyymiperheen geeneissä (GSTM1, GSTP1 ja NAT2) esiintyvien SNP:iden merkittävät vuorovaikutukset. Ei kuitenkaan ole tietoa mekanismeista, jotka selittävät SNCA-genotyyppien ja tupakanpolton välistä biologista vuorovaikutusta.

5. SNCA SNP:t ja PD:n kliiniset tulokset Vuorovaikutukset

Polymorfismien vaikutus PD:n fenotyyppiseen vaihteluun on edelleen epäselvä. Vain muutamissa tutkimuksissa onkin erityisesti tutkittu niiden yhteyksiä taudin tiettyihin näkökohtiin, kuten tautihistoriaan ja kliinisiin lopputuloksiin (taulukko 4).

Sairauden puhkeamisen alkamisikä on sairauden historian yleisimmin tutkituin tutkituin ja vakiintuneimmin todettu näkökohta. Promoottorissa (REP1), introneissa (rs2736990, rs894278) ja 3′-alueella (rs356219 ja rs356165) sijaitsevien polymorfismien on ehdotettu olevan PD:n varhaisemman puhkeamisen ennustajia australialaisissa ja kiinalaisissa , espanjalaisissa , saksalaisissa ja brittiläisissä näytteissä. Parkinsonin taudin puhkeamiseen liittyvien geneettisten piirteiden tunnistamisella on merkittävää potentiaalia terapeuttisen kohdentamisen kannalta. Kun otetaan huomioon, että neurodegeneraatio edeltää motoristen oireiden ilmaantumista, on ratkaisevan tärkeää ennustaa PD:n sairastumisriski ennen kliinisiä oireita.

Vaikka odotetaankin, että SNCA-variantit vaikuttaisivat sporadisen PD:n yksittäisiin piirteisiin tai fenotyyppeihin, tätä yhteyttä on tutkittu tutkimuksissa vain vähän. Pohjoisamerikkalaisella otoksella tehdyssä pitkittäistutkimuksessa Ritz ym. osoittivat, että REP1-263 bp:n promoottorivariantti ja G-rs356165-alleeli ovat riskitekijöitä motorisen etenemisen nopeammalle etenemiselle kaukasialaisilla ja ei-kaukasialaisilla PD-potilailla (OR 1,66; 95 % CI: 0,96-2,88). Wang ym. havaitsivat suojaavan yhteyden T-rs11931074-alleelin ja motorisen vaikeusasteen välillä. Suuremmassa otoksessa valkoihoisia potilaita Markopoulou ym. kuitenkin osoittivat, että REP1-263 pb-alleeli vähensi riskiä sairastua motorisiin haittoihin. Tämä ero voi johtua eroista motoristen arviointimenetelmien välillä. Markopouloun ym. mukaan eroavaisuudet voivat myös viitata SNCA:n kaksitahoiseen ja ajasta riippuvaan rooliin.

Hajuaistin toiminnan heikkeneminen on yleinen PD:n varhaisvaiheen ei-motorinen piirre, ja TT-rs11931074-genotyyppi voi lisätä hyposmian riskiä PD-tapauksissa.

Vähäisissä muissa tutkimuksissa tuotiin esiin heikkoja tai puuttuvia assosiaatioita kliinisiin lopputuloksiin, kuten ahdistuneisuuteen tai masennukseen , unen ja autonomisen toiminnan häiriöihin ja kognitiivisiin häiriöihin . Kognitiivisten piirteiden osalta Markopoulou ym. osoittivat, että REP1-259 pb-alleeli lisäsi kognitiivisten lopputulosten riskiä. Trotta ym. havaitsivat C-rs10018362-, T-rs7689942- ja G-rs1348224-alleeleilla merkitseviä yhteyksiä dementoituvaan Parkinsonin tautiin ja tunnistivat myös SNCA:n intronissa 4 tietyn haplotyypin (C-rs62306323 ja T-rs7689942), joka liittyy lisääntyneeseen Parkinsonin taudin riskiin. On tärkeää mainita, että poikkileikkaustutkimuksissa saadut rajalliset tiedot SNP:n yhteyksistä PD-fenotyyppiin saattavat liittyä yksittäiseen kliiniseen arviointitapahtumaan, mikä voi peittää mahdolliset vaikutukset. Tällaisia assosiaatioita koskevat tutkimukset voisivat tarjota tärkeän kliinisen sovellettavuuden genotyyppitutkimusten merkittäville löydöksille. Tarvitaan lisää tutkimuksia, joissa arvioidaan erityisiä kliinisiä näkökohtia, erityisesti pitkittäisasetelmilla, jotta voidaan lisätä ymmärrystä siitä, miten geneettiset tekijät myötävaikuttavat PD:hen.

6. SNCA:n SNP:iden biologiset vaikutukset

On yhä enemmän näyttöä, joka tukee SNCA:n geneettisten varianttien biologisia vaikutuksia, mahdollisesti muuttamalla alfa-synukleiinin ilmentymistä. Taulukossa 5 luetelluista tutkimuksista SNCA-REP1- ja 3′-varianttien (rs356219 ja 11931074) ja perifeeristen alfa-synukleiinipitoisuuksien yhteyksiä tutkittiin kiinalaisissa ja pohjoisamerikkalaisissa väestöissä. Mata ym. havaitsivat CC-356219-genotyypin yhteyden lisääntyneisiin plasman alfa-synukleiinipitoisuuksiin. REP1-alueen vaihtelu saattaa vaikuttaa transkriptionaaliseen aktiivisuuteen lisäämällä alfa-synukleiinin ilmentymistä ja sen seurauksena proteiinin kertymistä. SNCA:n duplikaatio ja triplikaatio familiaalisessa Parkinsonin taudissa on yhdistetty lisääntyneisiin mRNA-ekspressiotasoihin ja taudin vaikeusasteeseen .

Aivokudosten postmortem-tutkimuksissa 3′-alueen SNP:t rs356219 , rs356165 ja rs11931074 on yhdistetty lisääntyneeseen geeniekspressioon. rs356219:n osalta heterotsygootti CT-genotyyppi korreloi korkeampiin SNCA-mRNA-pitoisuuksiin Parkinson-potilaiden substantia nigrassa. Suojaavaan TT-genotyyppiin liittyi kuitenkin korkeampi ekspressio pikkuaivoissa, rakenteessa, joka säilyy paremmin Parkinsonin taudin kulussa . Vastaavasti G-rs356219-alleelin kantajilla oli korkeammat SNCA112-mRNA-isoformin tasot otsalohkossa . Lisäksi Alzheimerin tautia sairastavilla oli korkeammat SNCA-112- ja SNCA-98-transkriptiotasot pikkuaivoissa ja takaraivokuoressa verrattuna kontrolleihin .

Linnertz ym. tutkivat SNCA:n SNP:iden vaikutuksia 5′- ja 3′-alueilla SNCA:n ilmentymiseen neurologisesti normaalien koehenkilöiden postmortem-aivoissa. REP1:n osalta 256 bp/256 bp:n genotyyppi korreloi alhaisempien SNCA-mRNA-tasojen kanssa, mikä vahvistaa hypoteesia, jonka mukaan alentuneet SNCA-tasot suojaavat taudilta. Odottamatta suojaavat genotyypit AA-rs356219 ja AA-rs365165 3′-alueella korreloivat korkeampien SNCA-mRNA-tasojen kanssa ohimokuorella ja substantia nigrassa, mikä korostaa tämän alueen laajennettua säätelyvaikutusta SNCA-mRNA:n kokonaistasoihin.

In vivo -tutkimusten osalta potilailla, joilla oli SNP rs2583988-genotyyppi, ei esiintynyt muutoksia alfa-synukleiinipitoisuuksissa perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, kun taas proteiinipitoisuudet pienenivät ilman REP1-riskialleelia . 3′-alueen SNP:iden osalta T-rs11931074-alleelin kantajilla havaittiin seerumin proteiinipitoisuuksien vähenemistä, kun taas C-rs356219-alleelin kantajilla havaittiin korkeampi alfa-synukleiinipitoisuus plasmassa .

7. Geneettinen tausta, etnisyys ja SNCA:n SNP:iden vaikutus

Metodologiset näkökohdat, kuten otoskoon vaihtelut, väestön stratifikaation hallinta ja tilastolliset analyysit, voivat selittää SNP:iden vaikutusten eroavaisuudet eri tutkimusten välillä. Lisäksi on tavallista sulkea pois sekoittavien muuttujien, kuten sukupuolen, iän ja etnisen taustan, vaikutus, joka voi muuttaa tuloksia merkittävästi.

Vähemmistö tutkimuksista on tehty Euroopan, Pohjois-Amerikan ja Aasian maissa eli väestöissä, joiden geneettinen tausta on pääasiassa valkoihoinen ja aasialainen. Huolimatta siitä, että etniset erot voivat estää tulosten yleistettävyyden geneettisissä tutkimuksissa, monet SNP:t osoittivat samanlaisia vaikutuksia ryhmissä, joilla oli erilainen geneettinen tausta. Esimerkiksi SNP rs356219 pysyi merkittävänä PD:n riskitekijänä pohjoisamerikkalaisissa , espanjalaisissa , venäläisissä ja kiinalaisissa väestöissä tehdyissä tutkimuksissa. Ottaen huomioon tulosten merkityksen ja kliinisen edistymisen näkymät näyttää kuitenkin tarpeelliselta laajentaa näitä tutkimuksia muihin maanosiin, jotta voidaan vahvistaa, ovatko nämä geneettiset vaikutukset johdonmukaisia eri populaatioissa, ja todentaa populaatioiden välisen heterogeenisuuden vaikutukset.

Loppujen lopuksi SNCA-geenin varianttien lisäksi on tarpeen tarkastella useiden geneettisten varianttien välisten vuorovaikutusten roolia tautiriskissä ja kliinisessä profiilissa. Esimerkiksi PD:n fenotyyppistä monimuotoisuutta koskevissa tutkimuksissa on havaittu SNCA:n ja MAPT:n välinen yhteys. Tämä assosiaatio lisäsi kognitiivista ja motorista vaikeusastetta kiinalaisessa näytteessä ja vaikutti kognitiivisen heikentymisen ja dementian kehittymiseen brittiläisessä näytteessä . Lisäksi GAB:n ja LRRK2:n polymorfismit on yhdistetty varhaisempaan alkamisikään eurooppalais-amerikkalaisessa väestössä ja espanjalaisessa näytteessä. Myös pohjoisamerikkalaisilla APOE-variantit ennustivat heikompaa kognitiivista suorituskykyä PD-potilailla .

8. Johtopäätökset

Tässä katsauksessa kerättiin SNCA-geenin polymorfismien osuutta PD-alttiuteen ja kliinisiin fenotyyppeihin. Useimmissa tutkimuksissa tuotiin esiin SNCA-geenin useilla alueilla esiintyvien polymorfismien vaikutus, kuten promoottorialueella (REP1-SNCA), 3′-päässä (esim. rs11931074 ja rs356219), 3′-translaatiota vailla olevilla alueilla (esim. rs356165) ja introneissa (esim. rs7684318, rs894278 ja rs276990). Lisäksi korostamme, että on tarpeen laajentaa näiden tietojen kliinistä sovellettavuutta sekä tutkia SNCA-variaatioiden roolia väestöissä, joilla on erilainen etninen tausta.

Kiinnostusristiriidat

Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Kiitokset

Tekijät haluavat kiittää rahoittajia Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX) ja Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (apuraha nro 2015/12308-5).