Tärkeänä puolueettomana kauppamaana Yhdysvallat sotkeutui eurooppalaiseen konfliktiin, jossa Napoleonin Ranska asettui vastakkain Ison-Britannian ja sen mantereella olevien liittolaisten kanssa.
Vuonna 1806 Ranska kielsi kaiken puolueettoman kaupan Ison-Britannian kanssa, ja vuonna 1807 Iso-Britannia kielsi Ranskan, sen liittolaisten ja Amerikan välisen kaupan. Kongressi hyväksyi vastatoimena vuonna 1807 kauppasaarrolain, joka kielsi Yhdysvaltojen aluksia käymästä kauppaa Euroopan kansojen kanssa, ja myöhemmin Non-Intercourse Acts -lain, joka oli suunnattu ainoastaan Ranskaa ja Britanniaa vastaan. Embargo- ja nonintercourse act osoittautuivat tehottomiksi, ja vuonna 1810 Yhdysvallat avasi jälleen kaupankäynnin Ranskan ja Ison-Britannian kanssa edellyttäen, että nämä lopettivat puolueettoman kaupan estämisen. Iso-Britannia pysäytti edelleen amerikkalaisia kauppalaivoja etsiäkseen kuninkaallisen laivaston karkureita, värvätäkseen amerikkalaisia merimiehiä aavalla merellä kuninkaalliseen laivastoon ja pannakseen täytäntöön puolueettoman kaupan saartonsa. Madison teki Amerikan lipun alla purjehtivien alusten miehistöön kohdistuvasta pakkolunastuksesta kansallisen itsemääräämisoikeuden kysymyksen – silloinkin, kun Britannia oli suostunut lopettamaan käytännön – ja pyysi kongressilta sodanjulistusta Isolle-Britannialle 1. kesäkuuta 1812. Monet, jotka kannattivat asekutsua, pitivät Britannian ja Espanjan alueita Pohjois-Amerikassa mahdollisina palkintoina, jotka voitettaisiin taisteluissa tai neuvotteluissa menestyksekkään sodan jälkeen.
Britanniaa kannattavat federalistit Washingtonissa raivostuivat siitä, mitä he pitivät republikaanien suosimana Ranskaa kohtaan. Johtava republikaani Thomas Jefferson vastasi, että ”koska Englanti on yhtä tyrannimainen merellä kuin maallakin, ja koska tämä tyrannia vaikuttaa meihin jokaisessa kunniaan tai etuun liittyvässä asiassa, sanon ’alas Englannin kanssa'”. Yhdysvallat julisti sodan Britannialle. Napoleonin katastrofaalisen Venäjän-kampanjan 1812 jälkeen britit keskittyivät Amerikan mantereelle, panivat täytäntöön itärannikon lamauttavan saartorajoituksen, hyökkäsivät Washingtoniin ja polttivat Valkoisen talon ja muut hallituksen rakennukset sekä hankkivat alueita Mainessa ja Suurten järvien alueella. Amerikkalaiset joukot saavuttivat kuitenkin merkittäviä meri- ja sotilasvoittoja merellä, Champlain-järvellä sekä Baltimoressa ja Detroitissa. Kanadalaiset kukistivat amerikkalaisten hyökkäyksen Ala-Kanadaan. Vuoteen 1814 mennessä kumpikaan osapuoli ei voinut vaatia selvää voittoa, ja molemmat sodan väsyttämät taistelun osapuolet etsivät rauhanomaista ratkaisua.
Venäjän tsaarin välityksellä Iso-Britannia ja Yhdysvallat kokoontuivat kesällä 1814 neuvottelemaan rauhan ehdoista. Jouluaattona brittiläiset ja yhdysvaltalaiset neuvottelijat allekirjoittivat Gentin sopimuksen, joka palautti Pohjois-Amerikan mantereen poliittiset rajat status quo ante bellum -tilanteeseen, perusti rajakomission ratkaisemaan jatkossa syntyviä aluekiistoja ja loi rauhan rajan intiaanikansojen kanssa. Kuten Gentin neuvotteluista kävi ilmi, vuoden 1812 sodan todellisia syitä eivät olleet pelkästään kauppa ja puolueettomien oikeudet, vaan myös länsilaajentuminen, suhteet Amerikan intiaaneihin ja Pohjois-Amerikan alueellinen valvonta.