- Abstract
- 1. Johdanto
- 2. Materiaalit ja menetelmät
- 2.1. Aineisto ja menetelmät. Potilaiden rekisteröinti
- 2.2. Fetoproteiinimääritys. Vatsan ultraäänitutkimus
- 2.3. Diagnoosi ja seuranta
- 2.4. Tilastollinen analyysi
- 3. Tulokset
- 3.1. Tutkimuksen tulokset. Yhteenveto kohortista
- 3.2. Hoito. Kaikukuvioiden jakauma
- 3.4. Ultraäänen luotettavuus
- 4. Keskustelu
- 5. Johtopäätökset
- Interintäristiriidat
Abstract
Kansainvälisissä ohjeissa ehdotetaan ultraääniseurantaa hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) varhaista diagnosointia varten maksakirroosipotilailla (LC), mutta 40 % <2 cm:n kyhmyistä välttyy havaitsemasta. Tutkimme ultraäänikuvion olemassaoloa, joka osoittaa suuremman riskin HCC:n kehittymiselle seurannassa olevilla potilailla. 359 LC-potilaalle (Child-Pugh A-B8) tehtiin ultraääniseulonta (seurannan mediaani 54 kuukautta, vaihteluväli 12-90 kuukautta), maksan toimintakokeet, alfa-fetoproteiinimääritys ja portaalihypertension arviointi. Kaikukuviot olivat homogeeninen, kirkas maksa, karkea, karkea pieni nodulaarinen kuvio ja karkea suuri nodulaarinen kuvio. Seurannan aikana 13,9 prosentille kehittyi HCC. Monimuuttuja-analyysissä, jossa käytettiin Coxin mallia, alfa-fetoproteiini, karkea suuri nodulaarinen kuvio, portaalihypertensio ja ikä olivat riippumattomia HCC:n kehittymisen ennustajia. Kaplan-Meierin estimaatit HCC:n kumulatiivisesta riskistä suhteessa lähtötilanteen kaikukuvioihin osoittivat, että karkean suuren nodulaarisen kuvion potilailla riski oli 75 %, karkean pienen nodulaarisen kuvion potilailla 23 %, karkean kuvion potilailla 21 %, homogeenisen kuvion potilailla 0 % ja kirkkaan maksan kaikukuvion potilailla 0 % (log-rank-testin arvo = 23,6, ). Karkea suuri nodulaarinen kuvio viittaa merkittävään HCC:n riskitekijään, sillä 40,7 % potilaista, joilla oli tämä kuvio, sai HCC:n. Homogeeninen ja kirkas maksan kaikukuva ja portaalihypertension puuttuminen eivät olleet yhteydessä HCC:hen. Tämä havainto voi herättää kysymyksen seurannan ajoituksen mahdollisesta muuttamisesta tässä potilasryhmässä.
1. Johdanto
Kansainvälisissä seulontaohjelmien ohjeissa maksakirroosipotilaiden hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) varhaista havaitsemista varten ehdotetaan ultraäänitutkimusta kuuden kuukauden välein ensimmäisenä tutkimustasona . Niiden päätavoitteena on diagnosoida niin sanottu hyvin varhainen HCC eli <2 cm:n kokoinen neoplastinen kyhmy . Tämä diagnoosi ei ole aina helppo, mikä johtuu sekä välineen suhteellisen alhaisesta herkkyydestä, joka hyvin varhaisessa HCC:ssä ei ylitä 60 % , että alkuvaiheessa esiintyvästä kuvasta, joka on joskus multinodulaarinen tai infiltroiva . Siksi tarvitaan muita indikaattoreita sellaisten potilaiden valitsemiseksi, joilla saattaa olla suurempi riski HCC:n etenemiseen . Takautuvat tutkimukset osoittavat, että karkea nodulaarinen kuvio on riskitekijä HCC:n kehittymiselle . Karkea kaikukuvio on yleisin maksakirroosissa (LC) esiintyvä kuvio ; se määritellään karkean nodulaariseksi, kun maksassa havaitaan pieniä, moninkertaisia hypoekoottisia nodulaarisia kuvioita (<1 cm) USA:ssa. Karkeassa suuressa nodulaarisessa kuvassa (CLNP) kyhmyt ovat >5 mm, kun taas karkeassa pienessä nodulaarisessa kuvassa (CSNP) kyhmyt ovat <5 mm . Histologiset tutkimukset kirroottisessa maksassa ovat osoittaneet näiden makronodulusten kehittymisriskin HCC:ssä . Vaikka kansainväliset ohjeet tunnustavat karkean nodulaarisen kuvion HCC:n riskitekijäksi, niissä ei suositella tiiviimpää seurantaa, kun sitä esiintyy .
Kliinisessä käytännössämme olemme anekdoottisesti havainneet korrelaation karkean nodulaarisen kuvion ja hepatosellulaariseksi karsinoomaksi kehittymisen välillä. Tämän havainnon suhteuttamiseksi suoritimme näin ollen pitkittäistutkimuksen kohortista LC-potilaita, joita seurattiin prospektiivisesti tammikuusta 2007 kesäkuuhun 2014 HCC:n varhaista havaitsemista koskevassa seurantaohjelmassa. Tavoitteenamme oli testata hypoteesia, jonka mukaan kaikukuvaus voi liittyä suurempaan tai pienempään riskiin kehittyä HCC:ksi, ja tässä tapauksessa sitä, onko suositeltavaa seurata näitä potilaita lyhyemmillä vai pidemmillä seurantaväleillä.
2. Materiaalit ja menetelmät
2.1. Aineisto ja menetelmät. Potilaiden rekisteröinti
rekisteröimme prospektiivisesti peräkkäisiä potilaita, joilla oli eri etiologioista peräisin oleva LC ja jotka osallistuivat rutiininomaisesti kansainvälisten ohjeiden mukaiseen seurantaohjelmaan . Poissulkukriteerit olivat seuraavat: (a) potilaat, joilla oli aiemmin ollut pahanlaatuinen sairaus; b) potilaat, joilla oli maksakyhmyjä, joissa epäiltiin pahanlaatuisuutta ensimmäisessä ultraäänitutkimuksessa; c) potilaat, joiden ikä oli > 80 vuotta; d) potilaat, joiden Child-Pugh-luokka oli > B 9; ja e) potilaat, joiden ultraäänitutkimuksen suorittaminen oli hankalaa liikalihavuuden tai suolistossa olevien kaasujen aiheuttamien häiriöiden vuoksi.
Tammikuusta 2008 kesäkuuhun 2015 otettiin mukaan yhteensä 425 potilasta, mutta 66 (15,5 %) jätettiin pois edellä mainituista syistä. Tutkimukseen otettiin siten 359 potilasta (178 M, 181 F), joiden keski-ikä oli vuotta. Seurannan mediaani oli 54 kuukautta (12-90 kuukautta). Kuusikymmentäyksi potilasta 359:stä menetettiin seurannan aikana kuoleman tai keskeyttämisen vuoksi. Kaikilla 61:llä seuranta-aika oli kuitenkin vähintään 12 kuukautta, joten ne otettiin myös mukaan analyysiin.
Tutkimus toteutettiin tietoisella suostumuksella biolääketieteellisen sisätautien ja erikoisalojen osaston (DIBIMIS) institutionaalisen arviointilautakunnan (IRB)
Kaikille mukana olleille potilaille annettiin kyselylomake, jolla pyrittiin arvioimaan kliinistä anamneesia, maksasairauden puhkeamista ja etiologiaa, liitännäissairauksia ja lääkitystä. Kaikille potilaille tehtiin myös lääkärintarkastus, täydellinen verenkuva sekä munuaisten ja maksan toimintakokeet, minkä jälkeen heidät luokiteltiin Child-Pugh-pisteytyksen mukaan. Jos maksasairauden etiologia ei ollut tiedossa, tehtiin HBsAg-, anti-HDV-, anti-HCV- ja rautaseerumin merkkiainemääritykset (ferritiini, seerumin rauta ja transferriinisaturaatio). Elinspesifiset autovasta-aineet (ANA, AMA, ASMA ja LKM1) määritettiin potilailta, joiden virus- ja rautamerkkiaineseulonta oli negatiivinen. Alfa 1 -fetoproteiinimääritys (AFP) tehtiin kaikille potilaille kuuden kuukauden välein.
2.2. Fetoproteiinimääritys. Vatsan ultraäänitutkimus
Ultraäänitutkimukset (US) tehtiin aamulla vähintään 10 tuntia kestäneen yöpaaston jälkeen käyttäen 5000 Philips HDI -laitetta, jossa oli 2-5 MHz:n kupera luotain.
Potilaat jaettiin US-kuvion perusteella viiteen ryhmään: (1)Homogeeninen (H): kaikujen jakautuminen oli homogeenista ja kaikukuvaus oli lievästi tai ei ollut lisääntynyt.(2)Kirkas maksa (BL): klassisen määritelmän mukaan .(3)Karkea kuvio (C): ominaista ”nuppineulanpää”-kaikuille, jotka ovat karkeat ja epähomogeenisesti jakautuneet, ilman takimmaista säteen vaimenemista ja ilman kyhmyjen muodostumista (kuva 1).(4)Karkea pieni nodulaarinen kuvio (Coarse small nodular pattern, CSNP): kaikukuvio, jossa on hajanaisia hypoekaikuisia kyhmyjä halkaisijaltaan enintään 3-5 mm edellä kuvatun karkean kaikukuvion taustalla (kuva 2).(5)Karkea suuri nodulaarinen kuvio (Coarse large nodular pattern, CLNP): kuvio, jossa on hajanaisia hypoekaikuisia kyhmyjä halkaisijaltaan > 5 mm edellä kuvatun karkean kaikukuvion taustalla (kuva 3).Portaalilaskimon läpimitta (PVD), pernan pituussuuntainen läpimitta (LDS) sekä pernan ja suoliliepeen laskimoiden läpimittojen hengitysvaihtelujen reduktio mitattiin kirjallisuustietojen ja EFSUMB-ohjeiden mukaisesti . Normaaliarvot olivat samojen ohjeiden suosittelemat arvot (pernan ja mesenteriaalisten laskimoiden läpimittojen hengitysvaihtelujen pieneneminen) .
Verihiutaleiden ja pernan suhde laskettiin Gianninin ja kollegoiden aiemmin kuvaamalla tavalla verihiutaleiden lukumäärän/mm3 ja pernan bipolaarisen läpimitan välisenä suhteena millimetreinä (cut-off 909) .
US:n suoritti kaksi operaattoria (MS, AT), joilla oli vertailukelpoiset kyvyt; heillä oli sama ammatillinen tausta, koska heidät oli koulutettu tälle erityisalalle, ja molemmilla oli yli vuosikymmenen kokemus.
Kummankin operaattorin havaitsijoiden välisen vaihtelun pienentämiseksi käytettiin standardikuvasarjaa, jossa oli H-, BL-, C- ja CSNP-kuvaus, kaikukuvioiden arvioimiseksi, kuten CLNP:n CLNP:n osalta Caturellin työssä ja Kitamura työssä kuvatuissa luvuissa .
Ennen tutkimusta ultraäänioperaattorit sopivat yleisistä rooleista, joita oli noudatettava tutkimusmenettelyssä, ja he osallistuivat lyhyeen koulutusohjelmaan muussa koulutuksessa suoritettujen aiempien ultraäänitutkimusten mukaisesti .
Koulutuksen jälkeen ammattitaitoiset operaattorit tunnistivat mahdolliset interobserver-variaabeliuden lähteet ja antoivat tiukan protokollan.
Kaikuisuuskuvio oli operaattoreiden tiedossa jokaisessa sarjamuotoisessa US-selvityksessä.
2.3. Diagnoosi ja seuranta
LC diagnosoitiin histologisesti 20 prosentissa tapauksista; lopuissa tapauksissa diagnoosi tehtiin kliinisten (hämähäkkimäisten nevien esiintyminen, kämmenen eryteema ja askites), endoskooppisten (ruokatorven suonikohjujen tai kongestiivisen gastropatian esiintyminen), ultraääniparametrien (epäsäännöllinen maksan pinta, vasemman segmentin hypertrofia, askites ja merkit portaalisesta hypertensiosta) parametrien , ja laboratoriopoikkeavuuksien (INR-arvon pidentyminen, hypoalbuminemia, kohonnut gammaglobuliini ja trombosytopenia) perusteella. Potilaat, joilla oli LC, porrastettiin Child-Pughin kliinisen luokituksen mukaisesti .
HCC diagnosoitiin AASLD:n ohjeiden mukaisesti ja porrastettiin Barcelonan klinikan maksasyövän (BCLC) porrastuksen mukaisesti .
Potilaille tehtiin lääkärintarkastus, maksan toimintakokeet ja AFP-määritys sekä ultraäänitutkimus kuuden kuukauden välein, vaihteluväli oli ±1 kuukausi 20 prosentissa kokonaistutkimuksista.
Kyhmyjä, joissa oli havaittavissa kasvua ajan myötä tai uusien, >1 cm:n suuruisten leesioiden ilmaantumista, pidettiin ohjeiden mukaisesti potentiaalisena HCC:nä, ja niille tehtiin radiologiset tutkimukset tai biopsia erityisohjeiden mukaisesti .
Portaalihypertensio Diagnoosi. Potilailla katsottiin olevan portaalihypertensio, jos heillä oli(1)endoskooppisia merkkejä portaalihypertensiosta eli ruokatorven suonikohjujen, mahalaukun suonikohjujen portaalihypertensiivisen gastropatian ja mahalaukun antraalisen vaskulaarisen ektasian esiintyminen,(2)askites ja/tai kollateraalinen verenkierto,(3)vähintään kaksi näistä merkeistä: portaalin läpimitta > 1.2 cm, hengitysvaihtelut < 40 % ja verihiutaleiden suhde pernaan < 909. Portaalihypertension puuttumisen/esiintymisen mukaan potilaat merkittiin vastaavasti 0/1.
2.4. Tilastollinen analyysi
Tiedot ilmaistiin keskiarvona ± SD, jos jakauma oli normaali, muuten mediaanina ja vaihteluvälinä (min-max). Eri ryhmien keskiarvojen erot laskettiin ANOVA:lla. Tarvittaessa käytettiin Fisherin tarkkaa testiä, , ja Mantelin Haenszelin testiä. Painotettua kappa-tilastoa käytettiin arvioitaessa havaitsijoiden välistä yhteisymmärrystä kaikukuvauksen määrittelyssä (pisteytys 0/1). Kappa-arvo pisteytettiin Landisin ja Kochin mukaan. Yhdenmukaisuuden vahvuus luokiteltiin seuraavasti: , ei lainkaan; , vähäinen; = 0,21-0,4, tyydyttävä; = 0,41-0,60, kohtalainen; = 0,61-0,8, merkittävä; 0,81, täydellinen . Sen arvioimiseksi, mitkä lähtötilanteessa mitatut muuttujat ennustivat rappeutumista HCC:ksi, kullekin muuttujalle sovitettiin yksimuuttujainen Coxin suhteellisten vaarojen malli (Hr). Kaikille muuttujille, joilla oli monimuuttuja-analyysi, tehtiin monimuuttuja-analyysi niiden arvon arvioimiseksi itsenäisinä ennustetekijöinä .
Kaplan-Meier-menetelmää käytettiin arvioimaan HCC:n rappeutumisen riskejä, jotka liittyivät maksan kaikukuvaukseen ilmoittautumisen yhteydessä. Log-rank-testiä käytettiin arvioimaan maksan kaikukuvaukseen liittyvän HCC:n kumulatiivisen riskin todennäköisyyttä. .
HCC:n riskin laskemisessa käytetty havaintoaika alkoi ilmoittautumisajankohdasta ja päättyi, kun maksasyöpä diagnosoitiin, tai kun potilas kuoli tai viimeisessä kontrollikäynnissä, sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Tilastolliseen analyysiin käytettiin SPSS-ohjelmiston versiota 22.0. pidettiin merkitsevänä.
3. Tulokset
3.1. Tutkimuksen tulokset. Yhteenveto kohortista
Demografiset, kliiniset ja maksasairauden vaiheen tiedot on esitetty taulukossa 1. Noin kolmasosalla potilaista oli diabetes mellitus. 316/359 (88 %) potilasta kuului Child-Pugh-luokkaan A, ja 197:llä (55 %) oli endoskooppisia merkkejä portaalihypertensiosta.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AST, aspartaattitransaminaasi; ALT, alaniinitransaminaasi; ALB, albumiini; AFP, alfa-fetoproteiini Portaalihypertensio (endoskooppinen + noninvasiivinen). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
HCV-infektio oli yleisin etiologia, sitä esiintyi 260 potilaalla (72,3 %), ja seuraavaksi yleisin etiologian aiheuttaja oli HBV, jota seurasi HBV:n infektio, jota esiintyi 24:llä potilaalla (6,7 %:lla; 1,1 %:lla heistä oli HDV:n vastainen virus.) Kryptogeenistä etiologiaa oli 35 tapauksessa (9,7 %), joihin kuului 7 potilasta, joilla oli ollut metabolinen oireyhtymä, 17 tapausta (4,7 %) kuului alkoholiryhmään ja 15 tapauksessa (4,1 %) oli autoimmuunimaksa-sairauksia (mukaan lukien 2 potilasta, joilla oli autoimmuunihepatiitti, 2 potilasta, joilla oli primaarinen sklerosoiva kolangiitti, ja 11 potilasta, joilla oli primaarinen sappikirroosi). Sekamuotoisia/muita muotoja oli 9 (2,5 %, mukaan lukien 2 hemokromatoosia sairastavaa).
Kokonaisuudessaan 90 potilasta (25 %), joilla oli HCV:hen liittyvä LC, oli saanut vähintään yhden antiviraalisen hoitojakson (pelkkä peginterferoni tai peginterferoni plus ribaviriini), kun taas kaikki potilaat, joilla oli HBV:hen liittyvä LC, saivat hoitoa nukleosidi-/nukleotidianalogiineilla.
3.2. Hoito. Kaikukuvioiden jakauma
Kaiken kaikkiaan eri kaikukuvioiden osalta oli 0,85 (95 % CI 0,75-0,9), eli Landisin pisteytyksen mukaan täydellinen yhdenmukaisuus. Taulukossa 2 esitetään kunkin yksittäisen kaikukuvion vastaavuus, joka vaihteli huomattavan ja täydellisen vastaavuuden välillä. H-kuvion osalta ei havaittu epäjohdonmukaisuutta.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| H, homogeeninen; BL, kirkas maksa; C, karkea kuvio; CSNP, karkea pieni nodulaarinen kuvio; CLNP, karkea suuri nodulaarinen kuvio. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Taulukossa 3 on esitetty kunkin kuvion kaikukuviot sisäänottohetkellä ja seuranta-aikana. Niiden välillä ei ollut merkittäviä tilastollisia eroja (; = ns).
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| ( = 0.9; = ns). H, homogeeninen; BL, kirkas maksa; C, karkea kuvio; CSNP, karkea pieni nodulaarinen kuvio; CLNP, karkea suuri nodulaarinen kuvio. |
|||||||||||||||||||||||||||||
90 tutkittavalla (25 %) kaikurakenne muuttui seuranta-aikana. Kuvassa 4 esitetään nämä muutokset ja niiden jakautuminen lähtötilanteessa ja seurantajakson lopussa. Seurantajakson lopussa nodulaariset kaikurakenteet (sekä CSNP että CLNP) olivat lisääntyneet tilastollisesti merkitsevästi . Viidelläkymmenellä potilaalla (13,9 %; CI 95 % 10,5-17,9) LC kehittyi HCC:ksi seurannan aikana.
3.3. HCC:n kehittymisen ennustetekijät eri kaikukuvioiden ja PH:n mukaan
Käytettäessä Cox-mallia (taulukko 4), yksimuuttuja-analyysissä monet tekijät olivat lähtötilanteessa yhteydessä HCC:n kehittymiseen, kun taas monimuuttuja-analyysissä vain AFP: Hr = 1,1 (CI 95 %: 1,05-1,2) (), CLNP: Hr = 3,4 (CI 95 %: 1,6-6,6) (), ikä: Hr = 1,05 (CI 95 %: 1,02-1,1) () ja PH: Hr 2,1 (CI 95 %: 1,1-4,1) osoittautuivat riippumattomiksi HCC:n ennustajiksi. Vaikka poistimme AFP:n monimuuttujamallista, CLNP, ikä ja PH olivat edelleen HCC:n rappeutumiseen liittyviä tekijöitä (tietoja ei ole esitetty).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| HR, Hazard Ratio; CI, luottamusväli; H, homogeeninen; BL, kirkas maksa; C, karkea kuvio; CSNP, karkea pieni kyhmykuvio; CLNP, coarse large nodular pattern; AFP, alfa-fetoproteiini; AST, aspartaattitransaminaasi; ALT, alaniinitransaminaasi; ALB, albumiini; portaalihypertensio (endoskooppinen + noninvasiivinen). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Potilaiden, joilla oli PH, seuranta-ajan mediaani oli 49 (12-90) kuukautta; potilailla, joilla ei ollut PH:ta, seuranta-ajan mediaani oli 48 (12-90) kuukautta ( = ns).
Kuvassa 5 on esitetty HCC:n kehittymisen kumulatiivisen riskin käyrät suhteessa lähtötilanteen kaikukuvaukseen. Kaplan-Meierin menetelmää käyttäen US-kuvio seurannan lopussa osoitti HCC:n kumulatiivisen riskin % (±SE) olevan 75 % (±10 %) potilailla, joilla oli CLNP, 23 % (±10 %) potilailla, joilla oli CSNP, 21 % (±3 %) potilailla, joilla oli C-kuvio, ja 0 % potilailla, joilla oli H- ja BL-kuvio. Viiden käyrän log-rank-testi osoitti tilastollisesti merkitsevän eron (log-rank-testi = 23,6, ).
Taulukossa 5 esitetään kaikukuviojakauma ilmoittautumishetkellä suhteessa BCLC-vaiheeseen. BCLC-vaiheen ja kaikukuvioiden välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ilmoittautumisen yhteydessä.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| H, homogeeninen; BL, kirkas maksa; C, karkea kuvio; CSNP, karkea pieni nodulaarinen kuvio; CLNP, karkea suuri nodulaarinen kuvio; HCC, hepatosellulaarinen karsinooma; BCLC, Barcelonan maksasyöpätautien klinikka. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Seurannan aikana potilailla, joille kehittyi useammin HCC:tä, oli niitä potilaita, joilla oli CLNP-kuvio ilmoittautumisvaiheessa, oli 11/27 potilasta (40 % (= 40 %; CI 95 % 24.4-59,4), tilastollisesti eri tavalla kuin C 35/248 (14 %; CI 95 % 10,3-14,1) () ja CSNP 4/32 (12,5 %; CI 95 % 5,1-28,2) ().
3.4. Ultraäänen luotettavuus
Ultraäänellä jäi huomaamatta 12 kyhmyä, jotka havaittiin CT:llä tai MR:llä, 8/11 oli pienempiä kuin 2 cm, ja 3 oli <3 cm. Yhdessä tapauksessa kyhmyä ei havaittu ultraäänellä ja sitä epäiltiin, koska AFP-arvo nousi äkillisesti 30:stä 210 ng/ml:aan ilman seerumin AST/ALT-tasojen nousua; CT vahvisti 2,3 cm:n HCC:n. Ultraäänen positiivinen ennustearvo oli 79 % (CI 95 %; 67-88); negatiivinen ennustearvo oli 96 % (CI 95 % 93-98 %).
4. Keskustelu
Hepatosellulaarinen karsinooma on yksi yleisimmistä syövistä maailmassa, ja sen kuolleisuus on korkea. Koska tärkein siihen liittyvä riskitekijä on LC , maksakirroosipotilaat käyvät läpi puolivuosittaiset valvontaohjelmat, joissa käytetään ultraäänitutkimusta, jonka tarkoituksena on varhaisen diagnoosin asettaminen, mikä liittyy hoidon tehokkaampaan tehokkuuteen.
Epäonnekseen jopa valvontaan osallistuvilta potilailta löydetään usein > 2 cm:n kokoisia kasvaimia. Varhaisdiagnoosi ei ole helppoa, mikä johtuu USA:n rajallisesta herkkyydestä, joka ei ylitä 60 % hyvin varhaisessa HCC:ssä , ja kasvaimen leviämismallista, joka voi joskus olla multinodulaarinen tai infiltroiva . Positiiviset ja negatiiviset ennustearvot ovat yhdenmukaisia kirjallisuudessa esitettyjen tietojen kanssa, kun, kuten tutkimuksessamme, kultainen standardi koostuu radiologisista tutkimuksista, kuten tietokonetomografiasta ja magneettikuvauksesta. Ultraäänitutkimuksen luotettavuus on alhaisempi, kun kultainen standardi on poistettujen maksojen histologinen tutkimus . Lisäksi kaikilla maksakirroosipotilailla ei ole yhtäläistä riskiä sairastua HCC:hen, minkä vuoksi yhä useammat tutkimukset kohdennetaan ”riskiryhmiin”, jotta valvontaohjelmat voidaan kohdentaa paremmin ja vähentää kustannuksia . Seurantavälin lyhentäminen kolmeen kuukauteen ei ole ollut kovin hyödyllistä, koska se on lisännyt väärien positiivisten tulosten (uusiutuvat kyhmyt) määrää ja lisännyt kustannuksia parantamatta hyvin varhaisen HCC:n diagnosointitasoa. Kirjallisuudessa karkeaa nodulaarista kuviointia on ehdotettu itsenäiseksi riskitekijäksi hepatosellulaarisen karsinooman puhkeamiselle . Kaikkien tähän mennessä tehtyjen tutkimusten rajoituksena on kuitenkin se, että ne ovat retrospektiivisiä ja ne on tehty vanhemman sukupolven ultraäänilaitteilla.
Tutkimuksessamme Landisin pistemäärää käyttäen arvo vaihteli välillä 0 .79 ja 1 välillä, mikä viittaa siihen, että ultraäänitutkimuksella on hyvä toistettavuus maksakirroosin erilaisten kaikukuvioiden määrittelyssä, kun sen suorittavat erityiskoulutuksen saaneet asiantuntijaoperaattorit, jotka käyttävät nykyaikaisia laitteita, kuten aiemmat US-tutkimukset ovat jo osoittaneet, ja nykyisten ohjeiden suositusten mukaisesti .
Toteutimme tietojemme mukaan ensimmäisen pitkittäisen prospektiivisen tutkimuksen, jossa seurasimme 359:stä LC-potilaasta koostunutta kohorttia keskimäärin 54 kuukauden seuranta-ajanjakson ajan (12 – 90 kuukautta). Viidelläkymmenellä näistä henkilöistä LC on tähän mennessä kehittynyt hepatosellulaariseksi karsinoomaksi. Tämä prosenttiosuus (13,9 %) vastaa nykyisessä kirjallisuudessa esitettyjä havaintoja. Kaikukuvio, joka liittyi useimmiten neoplastiseen kehitykseen, oli CLNP 11/27 (40 %). Monimuuttuja-analyysin Cox-regressiomallin avulla HCC:n puhkeamisen riskitekijöiksi katsotut muuttujat olivat AFP, CLNP ja ikä. Vaikka CLNP-potilaiden pieni määrä rajoittaa tietojamme, ne vahvistavat, että tällä mallilla on suurentunut riski neoplastiselle rappeutumiselle. Lisäksi histologisissa tutkimuksissa on havaittu näillä henkilöillä hepatosellulaarisen proliferaatioindeksin nousua, jota on arvioitu bromouridiinilla , DNA-polymeraasi- ja nukleolaaristen organizer-alueiden immunoreaktiivisuuden tekniikoilla .
On hyvin tiedossa, että hepatokarsinogeneesi kirroosissa noudattaa ”monivaiheista” mallia, jossa siirrytään regeneratiivisesta kyhmykeuhkosta sitten dysplastiseen kyhmykeuhkoon ja lopulta HCC:hen . Makronodulaarinen maksa on todennäköisesti suuremmassa vaarassa, koska tämä mekanismi aktivoituu ja voi mahdollisesti toteutua useilla eri alueilla. Lisäksi kirroottisella maksalla on taipumus muuttua ajan myötä nodulaariseksi, kuten tutkimuksessamme vahvisti tilastollisesti merkitsevä suuntaus (taulukko 2) nodulaarisen kuvion lisääntymiseen seurantajakson aikana, ja eniten lisääntyvä kuvio on makronodulaarinen. Käytimme Kaplan-Meierin käyriä arvioidaksemme HCC:n kehittymisen kumulatiivista riskiä. Kuten kuviosta 2 käy ilmi, karkean suurikokoisen nodulaarisen kuvion riski näyttää olevan huomattavasti suurempi kuin muiden kaikukuvioiden. Yksityiskohtaisesti, seurannan lopussa riski sairastua hepatosellulaariseen karsinoomaan oli 75 % CLNP:llä, 23 % CSNP:llä ja 21 % C:llä.
Portaalihypertension on raportoitu liittyvän suurempaan HCC-riskiin potilailla, joilla on kompensoitu kirroosi . On kuitenkin hyvin tiedossa, että endoskooppiset merkit ovat spesifisiä mutta huonosti herkkiä tunnistamaan, millä potilailla on jo portaalihypertensio. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että ei-invasiiviset parametrit voivat luotettavasti osoittaa kliinisesti merkittävän portaalihypertension olemassaolon tai puuttumisen potilailla, joilla on kompensoitu kirroosi . Tutkimuksessamme käytimme muita ohjeisiin sisältyviä ei-invasiivisia portaalihypertensioparametreja, kuten porttilaskimon halkaisijaa ja hengitysmuutoksia, sekä kirjallisuudessa jo tunnettuja parametreja, kuten pernan ja verihiutaleiden suhdetta . Näiden avulla havaitsimme, että PH oli riippumaton riskitekijä neoplastisen rappeutumisen kannalta. Olemme tietoisia siitä, että nämä tiedot on vahvistettava, sillä tutkimuksemme merkittävä rajoitus on HVPG-mittausten puuttuminen. Tuloksemme saavat kuitenkin tukea Ripollin tutkimuksesta, jossa todettiin, että HVPG-arvot > 10 mmHg yhdessä alhaisen albumiinipitoisuuden ja virusperäisen etiologian kanssa viittaavat neoplastiseen rappeutumiseen LC-potilailla. Vaikka tällaisen yhteyden syitä on vaikea selittää, jotkut maksakirroosipotilaan aineenvaihduntareitit saattavat mahdollisesti stimuloida portaalihypertensiota ja hepatokarsinogeneesiä, kuten hiljattain havaittu lämpösokkiproteiinin lisääntyminen portaalihypertensiossa viittaa .
Tässä tutkimuksessa myös AFP vahvistettiin riippumattomaksi riskitekijäksi hepatosellulaarisen karsinooman kehittymiselle. Singalin ym. meta-analyysi on kuitenkin selventänyt sen todellista roolia. Tämä merkkiaine on HCC:n riskitekijä, mutta sen arviointi ei ole kovin hyödyllistä, koska se parantaa vain hieman USA:n herkkyyttä varhaisen syövän diagnosoinnissa 64 %:sta 70 %:iin ja lisää samalla kustannuksia. .
Vertaillessamme tutkimukseen ilmoittautumisen aikaisen kaikukuvauksen ja HCC:n BCLC-porrastuksen välistä suhdetta, emme havainneet tilastollista yhteyttä. Tämä tulos on tärkeä, koska se antaa kaksi ehdotusta: ensimmäinen on se, että vaikka makronodulaarinen kuvio viittaa neoplastisen transformaation riskiin, ohjeiden ehdottama kuuden kuukauden seuranta mahdollistaa taudin oikea-aikaisen diagnosoinnin; toinen on se, että kasvaimen biologisella aggressiivisuudella ei todennäköisesti ole yhteyttä US-kuvioon, ja useiden kyhmyjen esiintyminen, kuten CLNP:ssä tai CSNP:ssä, ei näin ollen ennusta multifokaalista kehitystä.
Loppujen lopuksi, samoin kuin Caturellin ym. tutkimuksessa, yksikään HCC-tapauksista ei kehittynyt BL:ssä.
5. Johtopäätökset
Yhteenvetona tässä tutkimuksessa havaitsimme, että CLNP ja PH-ikä sekä AFP ovat merkittävimmät pahanlaatuisen degeneraation riskitekijät. Vaikka CLNP-ryhmään kuuluu pieni määrä potilaita, se, että ilmoittautumisen yhteydessä tehtyjen US-löydösten ja BCLC-luokituksella arvioidun kasvaimen ennusteen välillä ei ole yhteyttä, viittaa siihen, että HCC:n varhaisen diagnoosin saamiseksi CLNP:n esiintyessä ei ole tarpeen lyhentää kuuden kuukauden seurantaväliä. Itse asiassa riskitaso ratkaisee, onko seurantaa järjestettävä vai ei, kun taas seurantaväli riippuu kasvaimen kasvunopeudesta ja kasvaimen vähimmäiskoosta diagnoosin yhteydessä, joka on sopusoinnussa korkean paranemisasteen kanssa. Toistaiseksi ei ole näyttöä siitä, että suurempi riski merkitsisi nopeampaa kasvua. Tämä on tärkeää, koska nämä potilaat herättävät usein hälytystä ultraäänitutkimuksissa havaitun maksan homogeenisuuden puutteen vuoksi ja vaativat usein toistuvia kuvantamistutkimuksia, mikä lisää valvontaohjelmien kustannuksia. Sen yhteys PH:hen avaa kuitenkin oven uusille näkymille, ja lisätutkimuksia tarvitaan histologisten tai molekyylimarkkerianalyysien avulla, jotta voidaan valita korkeammat riskiluokat. Tällöin voidaan pohtia, olisiko seurantojen ajoitusta aiheellista muuttaa tietyssä potilasryhmässä.
Loppujen lopuksi olemme tietoisia siitä, että tutkimuksessamme mukana olleiden potilaiden rajallisella määrällä ei ole voimaa muuttaa nykyistä US:n ajoitusta LC-potilailla; he viittaavat kuitenkin siihen, että on syytä toteuttaa muita tutkimuksia, joissa on suurempi määrä potilaita, jotta voidaan arvioida mahdollisuutta muuttaa nykyistä US:n ajoitusta ja samalla vähentää kustannuksia.
Interintäristiriidat
Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja.