Suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käyttö
Suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käytön ja aivohalvauksen välinen yhteys osoitettiin jo vuonna 1969, jolloin aivohalvauksen riskin raportoitiin kasvaneen jopa kuusinkertaiseksi.161 Näissä varhaisissa tutkimuksissa käytettiin kuitenkin suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, jotka sisälsivät suhteellisen suuria annoksia hormoneja, toisin kuin nykyisin käytetyt matala-annoksiset estrogeenivalmisteet.
Maailman terveysjärjestö (WHO) on tehnyt suurimman tapaus-verrokkitutkimuksen suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käytöstä ja aivohalvausriskistä. Tutkimuksessa, johon osallistui 697 20-44-vuotiasta naista, joilla oli iskeeminen aivohalvaus, suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä käyttäneiden naisten aivohalvauksen oikaistu kertoimen suhde aivohalvauksen ilmaantumiseen verrattuna niihin, jotka eivät olleet koskaan käyttäneet ehkäisyvälineitä, oli 3,0 (95 %:n CI:n mukaan: 1,65-5,4) eurooppalaisilla ja 2,9 (95 %:n CI:n mukaan: 2,15-4,00) muulla kuin eurooppalaisella väestöllä162 . 162 Aikaisemmin todettu kohonnut verenpainetauti tai tupakoinnin käyttö suurensivat riskiä molemmissa ryhmissä, ja riskiä pienennettiin silloin, kun naisilla oli ollut verenpaineen mittaus jo ennen ehkäisyvälineiden käytön aloittamista. Eurooppalaisilla naisilla, jotka käyttivät alle 50 μg estrogeenia sisältäviä lääkevalmisteita, todennäköisyyssuhde oli 1,53 (95 % CI: 0,71-3,31), kun se oli 5,3 (95 % CI: 2,56-11,0) naisilla, jotka käyttivät suurempia annoksia. Tutkimuksen johtopäätökset olivat, että aivohalvauksen kokonaisesiintyvyys nuorilla naisilla on alhainen ja suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden käytöstä johtuva riski on pieni. Suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä käyttävät naiset voivat todennäköisesti pienentää aivohalvausriskiä muuttamalla tavanomaisia riskitekijöitä, kuten tupakan käyttöä ja verenpainetautia.
Toisessa Pohjois-Kalifornian Kaiser Permanente Medical Centers -sairaaloissa tehdyssä laajassa väestöpohjaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa havaittiin 408 aivohalvaustapausta yli 1 miljoonassa naisessa.163 Aivohalvauksen ilmaantuvuudeksi laskettiin 11,3 aivohalvausta 100 000 naisvuotta kohti, ja odds ratio oli 1,18 (95 % CI: 0,54-2,59) iskeemisen aivohalvauksen osalta ja 1,14 (95 % CI: 0,6-2,16) verenvuotoa aiheuttavan aivohalvauksen osalta suun kautta otettavien ehkäisypillereiden käyttäjillä, joista suurin osa käytti matala-annoksisia estrogeenivalmisteita. Kuten Maailman terveysjärjestön tutkimuksessa, suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden ja tupakoinnin välillä havaittiin positiivinen vuorovaikutus, joka lisäsi verenvuotohalvauksen riskiä. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella matala-annoksiset estrogeeniset suun kautta otettavat ehkäisyvälineet eivät näyttäneet lisäävän aivohalvauksen riskiä.
Kahden väestöpohjaisen tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä Schwartz ja kumppanit havaitsivat iskeemisen aivohalvauksen oikaistun todennäköisyyssuhteen matala-annoksisten suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden nykyisillä käyttäjillä olevan 0,66 (95 %:n CI:n mukaan: 0,29-1,47) verrattuna niihin naisiin, jotka eivät olleet koskaan käyttäneet suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, ja todennäköisyyssuhteen verenvuotohalvauksen suhteen olevan 0,95 (95 %:n CI:n mukaan: 0,46-1,93).164 Todennäköisyyssuhteet kasvoivat 2,08:aan iskeemisen aivohalvauksen ja 2,15:een verenvuotoa aiheuttavan aivohalvauksen osalta niiden naisten kohdalla, jotka käyttävät nykyisin suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä ja joilla on myös ollut migreenipäänsärkyä. Näitä tuloksia on kuitenkin tulkittava varoen, koska hemipleginen migreeni saatetaan luokitella väärin aivohalvaukseksi, mikä keinotekoisesti nostaa laskennallista aivohalvausriskiä näillä potilailla.
Sitä huolimatta tiedot viittaavat jälleen kerran siihen, että naisilla, jotka käyttävät pieniä annoksia suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, ei ole suurentunutta aivohalvausriskiä.165-169 Kun ilmaantuvuus on 11 tapausta 100 000 naisvuotta kohti, kirjoittajat huomauttavat, että vaikka oletettu suhteellinen riski olisi 2, vain yksi ylimääräinen aivohalvaus 100 000 naisvuotta kohti tapahtuisi suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden käytön seurauksena, ja lääkkeen ehkäisyyn ja muuhun kuin ehkäisyyn liittyvät hyödyt ovat huomattavasti suuremmat kuin mahdolliset riskit. Vastaavasti Thorogood arvioi yhdessä tähänastisista kattavimmista kirjallisuuskatsauksista, että matala-annoksisten suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käyttö lisää aivohalvauksen riskiä enintään yhdellä tapahtumalla 50 000 naisvuotta kohden, mikä on huomattavasti vähemmän kuin raskauden aiheuttama aivohalvausriski.170 Gillum ja kollegat havaitsivat hieman suuremman aivohalvausriskin 73 iskeemistä aivohalvausta ja suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käyttöä koskeneen tutkimuksen meta-analyysissä, jossa havaittiin 4,1 iskeemisen aivohalvauksen lisäys 100 000:aa ihmistä kohti, ja vähärasvaisten estrogeenipohjaisten valmisteiden suhteellinen riski oli 1,93.171 Vaikka tiedot ovatkin jossain määrin ristiriidassa keskenään, näyttää siis siltä, että vaikka vähärasvaiset suun kautta otettavat ehkäisyvälineet lisäävätkin aivohalvauksen riskiä, lisäys on niin vähäinen, että sen vuoksi sen ei pitäisi muuttaa nykyisiä lääkkeen määräämiskäytäntöjä. Kun kuitenkin otetaan huomioon perinteisten riskitekijöiden (kuten verenpainetaudin, tupakoinnin ja diabeteksen) aiheuttama additiivinen aivohalvausriski suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käyttäjillä, tarvitaan tarkempaa harkintaa, ja suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käytöstä saatetaan jopa joutua luopumaan näillä ”suuremman riskin” potilailla.
Kolme merkittävää kliinistä tutkimusta on tehty, joissa on tutkittu aivohalvauksen suhdetta vaihdevuodet ohittaneen hormonikorvaushoidon kanssa. Kahdessa tutkimuksessa keskityttiin sekundaaripreventioon, Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 ja Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST)173 , kun taas kolmannessa, Women’s Health Initiative (WHI), tutkittiin primaaripreventiota.174 Kaikki tutkimukset osoittavat, että vaihdevuosien jälkeinen hormonihoito ei ole tehokasta vähentämään toistuvan aivohalvauksen tai kuoleman riskiä naisilla, joilla on vakiintunut verisuonitauti, tai ehkäisemään ensimmäistä aivohalvausta.175 Erityisesti Women’s Estrogen for Stroke Trial- ja Women’s Health Initiative -tutkimukset osoittivat, että aktiivista hormonikorvaushoitoa saavien henkilöiden aivohalvausriski oli suurentunut: suhteellinen riski oli 2,3 ensimmäisen kuuden kuukauden aikana Women’s Estrogen for Stroke Trial -tutkimuksessa ja Women’s Health Initiative -tutkimus lopetettiin verisuonitautitapahtumien lisääntymisen vuoksi, johon sisältyi absoluuttinen lisäys kahdeksan aivohalvausta 10 000 henkilötyövuotta kohti. Siksi yleisesti ottaen pitkäaikaisesta postmenopausaalisesta hormonikorvaushoidosta tulisi luopua henkilöillä, joilla on aivoverisuonitapahtumien riski.
Aivohalvauksen patogeneesiin suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden käytön yhteydessä liittyy todennäköisesti useita mekanismeja. Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet saattavat aiheuttaa taipumusta hyperkoaguloituvuuteen, ja niihin liittyy suurempi laskimotromboembolisten sairauksien riski.176 Lisäksi naisilla, joilla on jo ennestään verisuonitautien riski muiden syiden, kuten tupakoinnin, verenpainetaudin, tekijä V Leidenin mutaation tai perinnöllisten hyytymishäiriöiden vuoksi, voi olla vielä suurempi aivohalvauksen riski suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita käytettäessä.176 Vaikka estrogeenien vaikutukset hemostaasin mekanismeihin ovat laajat, verihiutaleiden toimintakokeet ovat antaneet ristiriitaisia tietoja.177,178 Estrogeenien on osoitettu lisäävän useiden hyytymiskaskadin proteiinien, kuten fibrinogeenin, tekijöiden II, VII, IX, X ja XII sekä proteiini C:n seerumipitoisuuksia.177 Vaikka estrogeenit voivat aiheuttaa hyperkoaguloituvan tilan, siihen liittyviä erityisiä mekanismeja ei ole vielä selvitetty. Vielä ei ole mahdollista ennustaa, mitkä naiset ovat suuremmassa tromboemboliariskissä suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käytön aikana, mutta on aiheellista seuloa taustalla olevat hyytymishäiriöt (proteiini C/S:n puutos, antitrombiini III:n puutos, tekijä V Leidenin mutaatio) jokaiselta naiselta, joka on saanut aivohalvauksen suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä käyttäessään, koska ehkäisyvälineiden käyttö voi paljastaa aiemmin piileviä hyytymispoikkeavuuksia.