Synaptinen siirto keskushermostossa (jakso 1, luku 6) Neuroscience Online: University of Texas Medical School at Houston

6.1 Synaptic Transmission in a Simple Reflex Circuit

Yksi yksinkertaisimmista keskushermoston välittämistä käyttäytymismuodoista on polvi- tai venytysrefleksi. Vastauksena patella-jänteeseen kohdistuvaan neurologin vasaraan tapahtuu refleksinomainen jalan ojennus. Kuvassa 6.1 on havainnollistettu neuropiiri, joka ohjaa tätä refleksireaktiota. Patella-jänteeseen kohdistuva venytys venyttää ojentajalihasta. Tarkemmin sanottuna se venyttää tiettyä reseptoriryhmää, joka tunnetaan nimellä lihasspindle-reseptorit tai yksinkertaisesti venytysreseptorit.

Venytys saa aikaan toimintapotentiaalit venytysreseptoreissa, jotka sitten etenevät tyypin 1A afferenttien kuitujen välityksellä, joiden somatat sijaitsevat selkäjuureen kuuluvassa ganglionissa. Näiden sensoristen neuronien prosessit tulevat sitten selkäytimeen ja muodostavat synaptisia yhteyksiä kahden solutyypin kanssa. Ensin muodostuu synaptinen yhteys selkäytimen ventraalisarvessa sijaitsevan motorisen ekstensorineuronin kanssa. Tämän motoneuronin synaptisen aktivaation seurauksena motoneuronissa syntyy aktiopotentiaalia, joka etenee ventraalisia juuria pitkin ja tunkeutuu lopulta motorisen aksonin päätealueille (eli neuromuskulaariseen liitokseen) aiheuttaen asetyylikoliinin vapautumisen, lihassolun depolarisaation, aktiopotentiaalin muodostumisen lihassoluun ja sitä seuraavan lihaksen supistumisen.

Aistineuronit muodostavat synaptisia yhteyksiä myös toisen selkäytimessä olevan neuronityypin kanssa, jota kutsutaan interneuroniksi. Interneuronit ovat saaneet nimensä siksi, että ne ovat yhden hermosolutyypin ja toisen hermosolutyypin välissä. Kuvassa oleva interneuroni on inhiboiva interneuroni. Interneuronissa syntyy toimintapotentiaalia, kun se aktivoituu synaptisen siirtoprosessin kautta. Toimintapotentiaali inhiboivassa neuronissa johtaa kemiallisen välittäjäaineen vapautumiseen, joka estää fleksiomotoriikkaneuronia ja estää siten virheellisen liikkeen syntymisen. Tämä erityinen refleksi tunnetaan nimellä monosynaptinen venytysrefleksi, koska tätä refleksiä välittää keskushermostossa yksi ainoa kiihdyttävä synaptinen rele.

6.2 EPSP:ien ioniset mekanismit

Synaptiset potentiaalit

Oikealla olevassa kuvassa havainnollistetaan, miten on mahdollista tutkia kokeellisesti joitain synaptisen siirtymisen osatekijöitä venytysrefleksiä välittävässä refleksireitissä. Normaalisti aistineuroni aktivoituu venytysreseptoriin kohdistuvalla venytyksellä, mutta tämä prosessi voidaan ohittaa syöttämällä aistineuroniin depolarisoiva virta. Tämä ärsyke käynnistää aistineuronissa toimintapotentiaalin, joka johtaa muutokseen motoneuronin potentiaalissa. Tätä potentiaalia kutsutaan eksitatoriseksi postsynaptiseksi potentiaaliksi (EPSP); eksitatoriseksi, koska se pyrkii depolarisoimaan solun ja siten lisäämään toimintapotentiaalin syttymisen todennäköisyyttä motoneuronissa, ja postsynaptiseksi, koska se on potentiaali, joka rekisteröidään synapsin postsynaptisella puolella.

Selkäydinmoottorineuronin EPSP:n ionimekanismit ovat olennaisilta osin identtiset hermo-lihasliitoksen EPSP:n ionimekanismien kanssa. Erityisesti lähetinaine diffundoituu synaptisen raon läpi ja sitoutuu tiettyihin ionotrooppisiin reseptoreihin postsynaptisella kalvolla, mikä johtaa samanaikaiseen natrium- ja kaliumläpäisevyyden lisääntymiseen (ks. kuva 4.10). Vapautumismekanismit ovat myös samat kuin neuromuskulaarisessa liitoksessa. Toimintapotentiaali presynaptisessa terminaalissa johtaa jännitteestä riippuvien Ca2+-kanavien avautumiseen, ja Ca2+-tulva saa aikaan lähetinaineen vapautumisen.

6.3 Luuston neuromuskulaarisen liitoksen EPSP:n ja keskushermoston EPSP:n väliset erot

Selkäytimen sensomotorisen synapsin ja neuromuskulaarisen liitoksen synaptisen siirtoprosessin välillä on kaksi perustavaa laatua olevaa eroa. Ensinnäkin sensorisen neuronin vapauttama lähetinaine ei ole ACh vaan aminohappo glutamaatti. Keskushermostossa on todellakin monia erilaisia lähettimiä – jopa 50 tai enemmän, ja luettelo kasvaa vuosi vuodelta. Onneksi nämä yli 50 lähetinaineita voidaan kätevästi ryhmitellä neljään perusluokkaan: asetyylikoliiniin, monoamiineihin, peptideihin ja aminohappoihin. Toiseksi, toisin kuin neuromuskulaarisen liitoksen synaptisen potentiaalin 50 mV:n amplitudi, selkärangan motoneuronin synaptisen potentiaalin amplitudi 1A afferentin kuidun toimintapotentiaalin seurauksena on vain noin 1 mV.

6.4 Ajallinen ja spatiaalinen summautuminen

Jos postsynaptisen potentiaalin amplitudi on vain 1 mV, miten motorisessa hermosolussa oleva toimintapotentiaali voi laukaista toimintapotentiaalin ja miten refleksi toimii? Huomaa, että 1 mV:n EPSP ei todennäköisesti riitä ajamaan motoneuronin kalvopotentiaalia kynnysarvoon piikin laukaisemiseksi. Jos piikkiä ei synny, lihas ei supistu. Vastaus on, että lihaksen venytys laukaisee useita toimintapotentiaaleja monissa eri venytysreseptoreissa. Itse asiassa mitä suurempi venytys on, sitä suurempi on todennäköisyys aktivoida useampia venytysreseptoreita. Tätä prosessia kutsutaan rekrytoinniksi. Siksi useat 1A-afferentit konvergoituvat selkäydinmoottorineuroniin ja osallistuvat sen aktivoitumiseen. Tämä ei kuitenkaan ole koko vastaus. Muistutetaan, että mitä suurempi ärsykkeen voimakkuus on, sitä suurempi on sensorisessa reseptorissa syntyvien toimintapotentiaalien määrä. Mitä suurempi on venytys, sitä suurempi on yksittäisessä aistineuronissa herätettyjen toimintapotentiaalien määrä ja sitä suurempi on moottorineuronissa tuotettujen EPSP:iden määrä tästä aistinsolun toimintapotentiaalijaksosta. Prosesseja, joiden avulla presynaptisten neuronien useat EPSP:t summautuvat tilassa ja ajassa, kutsutaan temporaaliseksi ja spatiaaliseksi summautumiseksi.

Temporaalinen summautuminen. Yksittäinen toimintapotentiaali aistineuronissa 1 tuottaa 1 mV EPSP:n motoneuronissa. Tarkastellaan nyt kahden toimintapotentiaalin ampumisen seurauksia nopeasti peräkkäin (ks. kuva yllä). Syntyy kaksi EPP:tä, joista toinen summautuu ensimmäisen laskevaan reunaan. Kahden toimintapotentiaalin seurauksena syntyy summautunut potentiaali, jonka amplitudi on noin 2 mV. Jos presynaptisia toimintapotentiaaleja olisi kolme ja ne tapahtuisivat riittävän nopeasti, summapotentiaali olisi noin 3 mV, ja niin edelleen. Ajallinen summautuminen on ehdottomasti hermosolujen passiivinen ominaisuus. Sen selittämiseen ei tarvita erityisiä ionijohtomekanismeja. Potentiaalit summautuvat hermosolukalvon passiivisten ominaisuuksien, erityisesti kalvojen kyvyn varastoida varauksia, vuoksi. Kalvo varastoi väliaikaisesti ensimmäisen PSP:n varauksen, ja sitten siihen lisätään toisen PSP:n varaus, jolloin syntyy kaksi kertaa suurempi potentiaali. Tämä ajallinen summautumisprosessi on hyvin riippuvainen synaptisen potentiaalin kestosta. Ajallinen summautuminen tapahtuu, kun presynaptiset toimintapotentiaalit tapahtuvat nopeasti peräkkäin. Aikaväli on riippuvainen kalvon passiivisista ominaisuuksista, erityisesti aikavakiosta.

Spatiaalinen summautuminen. Tarkastellaan nyt motoneuronia, joka saa kaksi tuloa. Aistineuroni 1:ssä tuotettu toimintapotentiaali tuottaa 1 mV EPSP:n ja yksittäinen toimintapotentiaali aistineuroni 2:ssa tuottaa myös 1 mV EPSP:n. Jos toimintapotentiaalit tuotetaan samanaikaisesti aistineuroni 1:ssä ja aistineuroni 2:ssa, EPSP:t summautuvat ja tuottavat yhteenlasketun EPSP:n, joka on kaksi kertaa suurempi kuin yksittäiset EPSP:t. Alueellinen summautuminen hermosoluissa johtuu avaruusvakion eli solun yhdellä alueella syntyvän varauksen kyvystä levitä solun muille alueille.

6.5 IPSP:t

Se, laukeako hermosolu vastauksena synaptiseen syötteeseen, riippuu siitä, kuinka monta toimintapotentiaalia laukeaa missä tahansa afferentissa syötteessä, sekä siitä, kuinka monta yksittäistä afferenttia reittiä aktivoituu.

Päätös laukaisemisesta riippuu myös inhiboivien synaptisten syötteiden olemassaolosta. Interneuronin keinotekoinen depolarisaatio toimintapotentiaalin käynnistämiseksi saa aikaan motoneuronin kalvopotentiaalin ohimenevän hyperpolarisaation (ks. kuva 6.2). Tämän hyperpolarisaation aikakäyrä näyttää hyvin samanlaiselta kuin EPSP:n, mutta sen merkki on käänteinen. Motoneuronin synaptista potentiaalia kutsutaan inhiboivaksi postsynaptiseksi potentiaaliksi (inhibitory postsynaptic potential, IPSP), koska sillä on taipumus siirtää kalvopotentiaalia pois kynnysarvosta ja siten pienentää todennäköisyyttä, että tämä neuroni käynnistää toimintapotentiaalin.

6.6 IPSP:n ionimekanismit

Fleksorisen motoneuronin kalvopotentiaali on noin -65 mV, joten voisi ennustaa, että IPSP johtuisi sellaisen ionin läpäisevyyden tai johtavuuden lisääntymisestä, jonka tasapainopotentiaali on negatiivisempi kuin -65 mV. Yksi mahdollisuus on kalium. Kalium välittää joitakin inhiboivia synaptisia potentiaaleja keskushermostossa, mutta ei selkärangan interneuronin ja selkärangan motoneuronin välisessä synapsissa. Tässä synapsissa IPSP johtuu kloridin läpäisevyyden selektiivisestä lisääntymisestä. Huomaa, että kloridin tasapainopotentiaali on noin -70 mV. Spinaalisen interneuronin vapauttama lähetin sitoutuu erityiseen luokkaan ionotrooppisia reseptoreita, jotka ovat normaalisti suljettuja, mutta avautuvat ja muuttuvat valikoivasti läpäiseviksi kloridi-ioneille lähettimen sitoutumisen seurauksena. Cl-läpäisevyyden lisääntymisen seurauksena kalvopotentiaali siirtyy lepoarvostaan -65 mV kohti Cl-tasapainopotentiaalia. (Huomaa, että periaatteessa myös Na+:n lepokonduktanssin pienentäminen voisi tuottaa IPSP:n.)

6.7 Selkäytimen inhiboivan neuronin lähetinaine

Entä lähetinaine, jota selkäytimen inhiboiva interneuroni vapauttaa? Lähetinaine on glysiini, aminohappo, jota käytetään usein keskushermostossa inhiboivia vaikutuksia tuottavana lähettimenä. Se ei kuitenkaan ole yleisin. Yleisin inhiboivia vaikutuksia aiheuttava lähetinaine on gammaaminovoihappo (GABA).

6.8 Metabotrooppiset synaptiset vasteet

Ionotrooppisten reseptorien välittämien vasteiden lisäksi on olemassa täysin erillinen luokka synaptisia potentiaaleja, joiden kestot ovat suuruusluokkaa suurempia kuin klassisten EPSP:ien kestot. Nämä ovat niin sanottuja hitaita synaptisia potentiaaleja, ja niitä välittävät metabotrooppiset reseptorit. Hitaita synaptisia potentiaaleja ei havaita jokaisessa postsynaptisessa neuronissa, mutta niitä havaitaan varmasti monissa. Alla olevassa kuvassa on esitetty postsynaptinen neuroni, joka saa kaksi tuloa. Toimintapotentiaali neuronissa 1 tuottaa postsynaptisessa solussa eksitatorisen postsynaptisen potentiaalin eli EPSP:n, jonka kesto on noin 20 sekuntia. Neuroni 2 voi myös tuottaa postsynaptisen potentiaalin, mutta sen kesto on yli kolme kertaluokkaa pidempi kuin perinteisen synaptisen potentiaalin. Näiden hitaiden synaptisten vasteiden mekanismiin liittyy muutoksia solun aineenvaihdunnassa.

Yksi hitaan synapsipotentiaalin mekanismi on esitetty vasemmanpuoleisessa kuvassa (kuva 6.5) ja kuvassa 11.11. Toisin kuin ionotrooppisessa reseptorissa, jonka reseptorit ovat itse asiassa osa kanavakompleksia, hitaita synaptisia potentiaaleja tuottavat kanavat eivät ole suoraan kytköksissä lähettimen reseptoreihin. Pikemminkin reseptorit ovat erillään kanavasta. Näitä reseptoreita kutsutaan metabotrooppisiksi, koska niihin liittyy muutoksia solun aineenvaihdunnassa ja yleensä muutoksia tiettyjen second messenger -järjestelmien aktivoinnissa. Vasemmalla olevassa kuvassa on esimerkki eräästä vastetyypistä, johon liittyy syklinen AMP-kaskadi. Hitaat PSP:t ovat joissakin tapauksissa syklisen AMP:n välittämiä, mutta niitä välittävät myös muut proteiinikinaasit. Kuvassa 6.5 esitetyssä vasteessa lähetin aktivoi G-proteiineja, jotka johtavat syklisen AMP:n lisääntyneeseen synteesiin. Syklinen AMP johtaa sitten syklisestä AMP:stä riippuvaisen kinaasin (PKA) aktivoitumiseen, joka fosforyloi kanavaproteiinin tai kanavan komponentin ja saa sitten aikaan konformaatiomuutoksen kanavassa ja muutoksen sen ionien läpäisevyydessä. Toisin kuin suora konformaatiomuutos, joka syntyy, kun lähetin sitoutuu reseptorikanavakompleksiin (kuten ionotrooppisten reseptorien välittämissä vasteissa), konformaatiomuutos syntyy fosforylaation kautta. Kyseessä on kanava, joka on selektiivisesti läpäisevä K+:lle ja joka on normaalisti auki. PKA:n suorittaman kanavan fosforylaation seurauksena kanava sulkeutuu ja muuttuu vähemmän läpäiseväksi K+:lle. Koska normaali lepopotentiaali johtuu Na+:n ja K+:n tasapainosta, K+-konduktanssin pieneneminen suosii Na+-konduktanssin vaikutuksia ja syntyy depolarisaatio.

On mielenkiintoista huomauttaa, että metabotrooppisten reseptorien aktivoituminen voi tuottaa vaikutuksia, jotka ovat paljon pidempiä kuin muutama sata sekuntia. Esimerkiksi proteiinikinaasi A voi diffundoitua ytimeen, jossa se voi fosforyloida proteiineja (ts. transkriptiotekijöitä), jotka säätelevät geeniekspressiota.

6.9 Synaptisen siirtymisen tyypit

Tässä ja kahdessa edellisessä luvussa on keskitytty kemialliseen synaptiseen siirtymiseen. Kuten olet nähnyt kemiallisten synapsien kohdalla, presynaptisen ja postsynaptisen kalvon erottaa selvä sytoplasminen epäjatkuvuus (kuva 6.6A).

Tätä epäjatkuvuuskohtaa kutsutaan synaptiseksi railoksi. Kemiallisten synapsien presynaptisessa terminaalissa on runsaasti mitokondrioita ja synaptisia vesikkeleitä, ja postsynaptisessa kalvossa on tyypillinen paksuuntuminen. Presynaptisen päätelaitteen depolarisaation tai toimintapotentiaalin seurauksena presynaptisesta päätelaitteesta vapautuu kemiallisia välittäjäaineita, jotka diffundoituvat synaptisen raon yli ja sitoutuvat postsynaptisen kalvon reseptorikohtiin. Tämä johtaa läpäisevyyden muutokseen, joka tuottaa postsynaptisen potentiaalin. Kemiallisissa synapseissa on viive (yleensä noin 0.5-1 ms) presynaptisen päätelaitteen toimintapotentiaalin käynnistymisen ja postsynaptisen solun potentiaalimuutoksen välillä. Synaptinen viive johtuu ajasta, joka tarvitaan lähettimen vapautumiseen, diffundoitumiseen raon yli ja sitoutumiseen postsynaptisen kalvon reseptoreihin. Kemiallinen synaptinen siirto on yleensä yksisuuntainen. Potentiaalimuutos presynaptisessa solussa vapauttaa lähettimen, joka tuottaa postsynaptisen potentiaalin, mutta depolarisaatio postsynaptisessa solussa ei aiheuta mitään vaikutuksia presynaptisessa solussa, koska postsynaptisesta solusta ei vapautu lähetintä synaptisella alueella. Vallitsevin synapsityyppi on kemiallinen synapsi, ja siksi niihin on keskitytty tässä ja edellisissä luvuissa.

Toinen synapsien luokka ovat kuitenkin sähköiseen synaptiseen siirtoon liittyvät synapsit. Sähköistä synaptista siirtoa välittävät erikoistuneet rakenteet, joita kutsutaan rakoliitoksiksi (gap junctions) (kuva 6.6B), jotka tarjoavat väylän sytoplasman jatkuvuudelle presynaptisen ja postsynaptisen solun välillä. Näin ollen presynaptisessa terminaalissa tuotettu depolarisaatio (tai hyperpolarisaatio) saa aikaan muutoksen postsynaptisen terminaalin potentiaalissa, mikä johtuu solujen välisestä suorasta ionireitistä. Sähköisissä synapseissa on minimaalinen synaptinen viive; heti kun presynaptisessa päätelaitteessa syntyy potentiaalimuutos, postsynaptisessa solussa syntyy kyseisen potentiaalimuutoksen heijastus. Sähköisiä yhteyksiä esiintyy sekä hermostossa että muiden herätettävien kalvojen, kuten sileän lihaksen ja sydänlihaksen solujen välillä. Näissä lihassoluissa ne tarjoavat tärkeän väylän toimintapotentiaalien etenemiselle lihassolusta toiseen.

6.10 Neurotoksiinit

Tiettyjen toksiinien löytäminen on helpottanut huomattavasti jännite- ja kemiallisesti portoitujen kanavien sekä synaptisen siirtoprosessin analysointia. Seuraavassa taulukossa on esitetty joitakin niistä, jotka ovat olleet erityisen hyödyllisiä.

Joitakin tärkeitä neurotoksiineja
tetrodotoksiini (TTX)	Kalan toksiini, joka salpaa jännite-riippuvaisten Na+-kanavien huokosen.
μ-konotoksiini (μ-CTX)	Kalanmetsästykseen tarkoitettu kartiotoksiini, jolla on TTX:n kaltaisia ominaisuuksia.
saxitoksiini (STX)
Meren dinoflagellaateista peräisin oleva toksiini, jolla on TTX:n kaltaisia ominaisuuksia. STX tunnetaan myös nimellä paralyyttinen simpukkamyrkky.
ω-konotoksiini (ω-CTX)	Kalanmetsästykseen tarkoitettu kartiosääsken toksiini, joka salpaa tietyntyyppisiä jännitteestä riippuvaisia Ca2+-kanavia.
suppilohämähäkin toksiini (ω-Aga)	Suppilohämähäkin toksiini, joka salpaa tietyntyyppisiä jännitteestä riippuvaisia Ca2+-kanavia.
apamiini	Mehiläisen myrkkyä sisältävä toksiini, joka estää tietyntyyppisiä Ca2+-aktivoituvia K+-kanavia.
karybdotoksiini (ChTX)	Skorpionin myrkytystoksiini, joka salpaa joidenkin Ca2+-aktivoitujen K+-kanavien ja jännitteestä riippuvaisten K+-kanavien huokosia.
kurare (d-tubokurariini)	Kasvitoksiini, joka on nikotiinisten ACh-reseptorien kilpaileva estäjä.
α-bungarotoksiini	Käärmetoksiini, joka on kilpailukykyinen ja erittäin irreversiibeli nikotiinisten ACh-reseptorien estäjä.
pikrotoksiini	Anamirta cocculus -kasvin siemenistä eristetty GABAA-reseptorin salpaaja.
strykniini	Glysiinireseptorin salpaaja, joka on eristetty itäintialaisen Strychnos nux-vomica -puun siemenistä.
tetanustoksiini
Klostridiaalinen neurotoksiini, jolla on sinkki-riippuvainen proteaasiaktiivisuus; pilkkoo keskushermostossa synaptisia vesikkeliproteiineja ja estää siten välittäjäaineiden vapautumisen.
botulinumtoksiini	Klostridiaalinen neurotoksiini, jolla on sinkki-riippuvainen proteaasiaktiivisuus; Pilkkoo synaptisia vesikkeliproteiineja hermo-lihasliitoksessa ja estää siten ACh:n vapautumisen.