Tietoa kuluttajille tarkoitetuista lääkkeistä

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Fluconazole on sytokromi P450 -järjestelmän, erityisesti CYP 2C:n ja vähäisemmässä määrin CYP 3A:n isoformien estäjä. Flukonatsolin samanaikainen anto joidenkin muiden lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa näiden P450-isoformien välityksellä, voi johtaa näiden lääkkeiden muuttuneisiin pitoisuuksiin plasmassa, mikä voi muuttaa terapeuttisia vaikutuksia ja/tai haittavaikutusprofiilia.
Kliinisesti tai mahdollisesti merkittäviä lääkeaineinteraktioita on havaittu flukonatsolin ja seuraavien aineiden välillä: lyhytvaikutteiset bentsodiatsepiinit, sisapridi, kumariinityyppiset antikoagulantit, siklosporiini, hydroklooritiatsidi, suun kautta otettavat hypoglykemiat, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, takrolimuusi ja teofylliini. Nämä on kuvattu tarkemmin alla.

Flukonatsolialtistus lisääntyy merkittävästi seuraavien aineiden samanaikaisen käytön yhteydessä.

Hydroklooritiatsidi.

100 mg:n Diflucanin ja 50 mg:n hydroklooritiatsidin samanaikainen oraalinen anto 10 päivän ajan normaaleille vapaaehtoisille johti flukonatsolin Cmax-arvon 41 %:n suurentumiseen ja pitoisuus-aikakäyrän alapuolisen pinta-alan (AUC) 43 %:n suurentumiseen verrattuna yksinään annettuun Diflucaniin. Flukonatsolin kokonaispitoisuudet plasmassa olivat noin 3,26-6,52 mikromol/l korkeammat samanaikaisen diureetin kanssa. Nämä muutokset johtuvat flukonatsolin munuaispuhdistuman keskimääräisestä noin 20 %:n nettomääräisestä vähenemisestä.

Flukonatsolialtistus pienenee merkittävästi seuraavan aineen samanaikaisen annon yhteydessä.

Rifampisiini.

Kertaluonteisen oraalisen 200 mg:n Diflucan-annoksen antaminen kroonisen rifampisiinin annon jälkeen johti 25 %:n laskuun AUC-arvossa ja 20 %:lla lyhentyneeseen flukonatsolin puoliintumisaikaan normaaleilla vapaaehtoisilla. Kliinisistä olosuhteista riippuen flukonatsoliannoksen suurentamista on harkittava, kun sitä annetaan rifampisiinin kanssa.

Vähäisiä tai ei merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jotka eivät edellytä annoksen säätämistä.

Mahansulatuskanavan lääkeaineet.

Paastoavilla normaaleilla vapaaehtoisilla mahalaukun pH:ta suurentavat aineet eivät näytä vaikuttavan suun kautta annostellun Diflucanin imeytymiseen. Diflukaanin (100 mg) antaminen kerta-annoksena yhdessä simetidiinin (400 mg) kanssa johti flukonatsolin AUC:n pienenemiseen 13 % ja Cmax:n pienenemiseen 21 %. Alumiini- ja magnesiumhydroksideja sisältävän antasidin antamisella välittömästi ennen Diflucanin (100 mg) kerta-annosta ei ollut vaikutusta flukonatsolin imeytymiseen tai eliminaatioon.

Fluukonatsolin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin.

Flukonatsoli on voimakas sytokromi P450 (CYP) -isoentsyymien 2C9 ja 2C19 inhibiittori ja CYP3A4:n kohtalainen estäjä. Alla mainittujen havaittujen/dokumentoitujen yhteisvaikutusten lisäksi on olemassa riski muiden CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n metaboloimien yhdisteiden plasmapitoisuuksien suurenemisesta flukonatsolin kanssa samanaikaisesti annettuna. Siksi näitä yhdistelmiä käytettäessä on noudatettava varovaisuutta ja potilaita on seurattava huolellisesti. Flukonatsolin entsyymiä estävä vaikutus jatkuu 4-5 päivää flukonatsolihoidon lopettamisen jälkeen johtuen flukonatsolin pitkästä puoliintumisajasta (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Alfentaniili.

Eräässä tutkimuksessa havaittiin puhdistuman ja jakautumistilavuuden pienenemistä sekä alfentaniilin t1/2:n pidentymistä samanaikaisen flukonatsolihoidon jälkeen. Mahdollinen vaikutusmekanismi on flukonatsolin CYP3A4:n esto. Alfentaniilin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.

Amitriptyliini, nortriptyliini.

Flukonatsoli lisää amitriptyliinin ja nortriptyliinin vaikutusta. 5-nortriptyliini ja/tai S-amitriptyliini voidaan mitata yhdistelmähoidon aloittamisen yhteydessä ja 1 viikon kuluttua. Amitriptyliinin/nortriptyliinin annostusta on tarvittaessa muutettava.

Amphotericin B.

Flukonatsolin ja amfoterisiini B:n samanaikainen anto infektoituneille normaaleille ja immunosuppressoituneille hiirille osoitti seuraavia tuloksia: pieni additiivinen antimykoottinen vaikutus systeemisessä infektiossa Candida albicansilla, ei yhteisvaikutusta kallonsisäisessä infektiossa Cryptococcus neoformansilla ja molempien lääkeaineiden antagonismi systeemisessä infektiossa Aspergillus fumigatuksella. Näissä tutkimuksissa saatujen tulosten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Seuraavien aineiden samanaikainen käyttö flukonatsolin kanssa on vasta-aiheista.

Sisapridi.

Flukonatsoli 200 mg vuorokaudessa lisäsi sisapridin (20 mg neljä kertaa vuorokaudessa) AUC- ja Cmax-arvoja sekä kerta-annoksen (AUC-arvot nousivat 101 %:lla ja Cmax-arvot nousivat 91 %:lla) että kerta-annosten (AUC-arvot nousivat 192 %:lla ja Cmax-arvot nousivat 154 %:lla) jälkeen. QTc-välin merkittävää pidentymistä havaittiin. Flukonatsolia ja sisapridia samanaikaisesti saavilla potilailla on raportoitu sydäntapahtumia, mukaan lukien torsade de pointes. Useimmissa näistä tapauksista potilaat näyttävät olleen alttiita rytmihäiriöille tai heillä oli vakava perussairaus. Flukonatsolin ja sisapridin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Terfenadiini.

QTc-intervallin pidentymisestä johtuvien vakavien sydämen rytmihäiriöiden esiintymisen vuoksi potilailla, jotka saavat atsolisten sienilääkkeiden kanssa yhdessä terfenadiinia, on tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 200 mg:n vuorokausiannosta flukonatsolia, ei pystytty osoittamaan QTc-välin pidentymistä. Toinen tutkimus 400 mg:n ja 800 mg:n vuorokausiannoksella flukonatsolia osoitti, että vähintään 400 mg/vrk:n annoksina otettu flukonatsoli nostaa merkittävästi terfenadiinin pitoisuuksia plasmassa, kun sitä käytetään samanaikaisesti. Flukonatsolin yhteiskäyttö 400 mg:n tai sitä suurempina annoksina terfenadiinin kanssa on vasta-aiheista. Flukonatsolin ja terfenadiinin samanaikaista käyttöä alle 400 mg/vrk annoksina on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Astemitsoli.

Flukonatsolin ja astemitsolin samanaikainen anto voi pienentää astemitsolin puhdistumaa. Tästä johtuvat suurentuneet astemitsolin pitoisuudet plasmassa voivat johtaa QT-ajan pidentymiseen ja harvinaisiin torsade de pointes -tapauksiin. Flukonatsolin ja astemitsolin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Pimotsidi.

Vaikka flukonatsolin ja pimotsidin samanaikaista antoa ei ole tutkittu in vitro tai in vivo, se voi johtaa pimotsidin metabolian estymiseen. Pimotsidin suurentuneet plasmapitoisuudet voivat johtaa QT-ajan pidentymiseen ja harvinaisiin torsade de pointes -tapauksiin. Flukonatsolin ja pimotsidin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Kvinidiini.

Vaikka flukonatsolin ja kinidiinin samanaikaista antoa ei ole tutkittu in vitro tai in vivo, se voi johtaa kinidiinin metabolian estymiseen. Kinidiinin käyttöön on liittynyt QT-ajan pidentymistä ja harvinaisia torsade de pointes -tapauksia. Flukonatsolin ja kinidiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.

Ertromysiini.

Flukonatsolin ja erytromysiinin samanaikainen käyttö saattaa lisätä kardiotoksisuuden (QT-intervallin pidentyminen, torsade de pointes) ja siten äkillisen sydänkuoleman riskiä. Flukonatsolin ja erytromysiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.

Samanaikainen käyttö, jota on käytettävä varoen.

Amiodaroni.

Flukonatsolin ja amiodaronin samanaikainen anto voi lisätä QT-ajan pidentymistä. Varovaisuutta on noudatettava, jos flukonatsolin ja amiodaronin samanaikainen käyttö on välttämätöntä, erityisesti suurilla flukonatsoliannoksilla (800 mg).

Flukonatsolin ja seuraavien aineiden yhteisvaikutus voi johtaa lisääntyneeseen altistumiseen näille lääkkeille. Huolellista seurantaa ja/tai annoksen säätämistä on harkittava.

Antikoagulantit.

Protrombiiniajan huolellista seurantaa suositellaan potilailla, jotka saavat flukonatsolia ja indanedioniantikoagulantteja.

Bentsodiatsepiinit (lyhytvaikutteiset).

Ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on raportoitu midatsolaamin farmakokinetiikkaan ja kliinisiin vaikutuksiin kohdistuvia muutoksia, jotka ovat riippuvaisia annostuksesta ja annostelutiestä. Flukonatsolin 150 mg:n kerta-annokset johtivat 10 mg:n oraalisen annon jälkeen midatsolaamipitoisuuksien ja psykomotoristen vaikutusten vaatimattomaan nousuun, joka ei välttämättä ole kliinisesti merkittävä. Systeemisten mykoosien hoidossa käytetyillä annoksilla flukonatsoli johti midatsolaamin pitoisuuksien ja psykomotoristen vaikutusten huomattavaan nousuun 7,5 mg:n oraalisen annostelun jälkeen, mutta vain vaatimattomiin nousuihin, jotka eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä midatsolaamin 0,05 mg/kg:n laskimonsisäisen infuusion jälkeen. Tämä vaikutus midatsolaamiin näyttää olevan voimakkaampi flukonatsolin oraalisen annostelun jälkeen kuin suonensisäisesti annostellulla flukonatsolilla. On raportoitu uneliaisuutta ja tajunnan häiriöitä potilailla, jotka ovat saaneet flukonatsolia systeemisten mykoosien hoitoon ja triatsolaamia. Useimmissa näistä tapauksista potilailla oli kuitenkin vakavia perussairauksia ja/tai samanaikaisia hoitoja, jotka ovat voineet vaikuttaa raportoituihin tapahtumiin, eikä todellista flukonatsolin ja triatsolaamin yhteisvaikutusta ole todettu. Jos samanaikainen bentsodiatsepiinihoito on tarpeen flukonatsolihoitoa saavilla potilailla, on harkittava bentsodiatsepiiniannoksen pienentämistä ja seurattava potilaan vastetta. Flukonatsoli suurentaa triatsolaamin AUC-arvoa (kerta-annos) noin 50 %:lla Cmax-arvoa 20 %:lla 32 %:lla ja pidentää puoliintumisaikaa 25 %:lla 50 %:lla johtuen triatsolaamin metabolian estymisestä. Triatsolaamin annostuksen muuttaminen voi olla tarpeen.

Karbamatsepiini.

Atsolilääkkeet voivat nostaa karbamatsepiinin pitoisuuksia plasmassa. Koska korkeat karamatsepiinin ja/tai kabamatsepiini-10, 11-epoksin pitoisuudet plasmassa voivat aiheuttaa haittavaikutuksia (esim. huimausta, uneliaisuutta, ataksiaa, diplopiaa), karbamatsepiiniannosta on säädettävä vastaavasti ja/tai plasmapitoisuuksia on seurattava, kun sitä käytetään samanaikaisesti flukonatsolin kanssa.

Kalsiumkanavan salpaajat.

Tietyt kalsiumkanava-antagonistit (nifedipiini, isradipiini, amlodipiini, verapamiili ja felodipiini) metaboloituvat CYP3A4:n kautta. Flukonatsoli saattaa lisätä kalsiumkanava-antagonistien systeemistä altistumista. Haittavaikutusten tiheää seurantaa suositellaan.

Telekoksibi.

Samanaikaisen flukonatsolihoidon (200 mg vuorokaudessa) ja selloksibin (200 mg) aikana selloksibin Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat vastaavasti 68 % ja 134 %. Puolet celecoxib-annoksesta voi olla tarpeen, kun sitä käytetään yhdessä flukonatsolin kanssa.

Siklosporiini.

Flukonatsoli suurentaa merkittävästi siklosporiinin pitoisuutta ja AUC-arvoa. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää pienentämällä siklosporiiniannosta siklosporiinipitoisuudesta riippuen.

Syklofosfamidi.

Yhdistelmähoito syklofosfamidin ja flukonatsolin kanssa johtaa seerumin bilirubiinin ja seerumin kreatiniinin suurenemiseen. Yhdistelmää voidaan käyttää ottaen huomioon seerumin bilirubiinin ja seerumin kreatiniinin suurenemisen riski.

Fentanyyli.

Yhden kuolemaan johtaneen tapauksen mahdollisesta fentanyylin ja flukonatsolin yhteisvaikutuksesta on raportoitu. Kirjoittaja arvioi, että potilas kuoli fentanyylimyrkytykseen. Lisäksi 12 terveellä vapaaehtoisella tehdyssä satunnaistetussa crossover-tutkimuksessa osoitettiin, että flukonatsoli viivästytti fentanyylin eliminaatiota merkittävästi. Kohonnut fentanyylipitoisuus voi johtaa hengityslamaan.

Halofantriini.

Flukonatsoli voi nostaa halofantriinin pitoisuutta plasmassa CYP3A4:ää estävän vaikutuksen vuoksi.

HMG-CoA-reduktaasin estäjät.

Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, kun flukonatsolia annetaan samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa, jotka metaboloituvat CYP3A4:n kautta, kuten atorvastatiini ja simvastatiini, tai CYP2C9:n kautta, kuten fluvastatiini. Jos samanaikainen hoito on tarpeen, potilasta on tarkkailtava myopatian ja rabdomyolyysin oireiden varalta ja kreatiinikinaasia on seurattava. HMG-CoA-reduktaasin estäjät on lopetettava, jos kreatiinikinaasin merkittävää nousua havaitaan tai jos myopatiaa/habdomyolyysiä diagnosoidaan tai epäillään.

Ibrutinibi.

CYP3A4:n maltilliset estäjät, kuten flukonatsoli, suurentavat ibrutinibin pitoisuuksia plasmassa, ja ne voivat suurentaa toksisuuden riskiä. Jos yhdistelmää ei voida välttää, pienennä ibrutinibin annosta ibrutinibin valmisteyhteenvedon ohjeiden mukaisesti ja huolehdi tiiviistä kliinisestä seurannasta.

Losartaani.

Flukonatsoli estää losartaanin metaboliaa sen aktiiviseksi metaboliitiksi (E-31 74), joka vastaa suurimmasta osasta losartaanihoidon aikana ilmenevää angiotensiini II -reseptoriantagonismia. Potilaiden verenpainetta on seurattava jatkuvasti.

Metadoni.

Flukonatsoli saattaa suurentaa metadonin seerumipitoisuutta. Metadonin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.

Nonsteroidiset tulehduskipulääkkeet.

Vaikka flukonatsolia ei ole erityisesti tutkittu, flukonatsoli saattaa lisätä muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeiden) systeemistä altistusta, jotka metaboloituvat CYP2C9:n välityksellä (esim. naprokseeni, lornoksikaami, meloksikaami, diklofenaakki). NSAID-lääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten ja toksisuuden tiheää seurantaa suositellaan. NSAID-lääkkeiden annoksen säätäminen voi olla tarpeen.

Olaparibi.

CYP3A4:n kohtalaiset estäjät, kuten flukonatsoli, suurentavat olaparibin pitoisuuksia plasmassa; samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos yhdistelmää ei voida välttää, olaparibin annosta on pienennettävä Lynparza (olaparib) -valmisteen valmisteyhteenvedossa annettujen ohjeiden mukaisesti.

Oraaliset hypoglykemialääkkeet.

Flukonatsolin vaikutuksia sulfonyyliurean oraalisten hypoglykemialääkkeiden tolbutamidin, glipitsidin ja glibenklamidin farmakokinetiikkaan tutkittiin kolmessa lumelääkekontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa normaaleilla vapaaehtoisilla. Kaikki koehenkilöt saivat sulfonyyliureaa yksinään ja sen jälkeen 100 mg:n Diflucan-hoitoa yhtenä päivittäisenä oraalisena kerta-annoksena 7 päivän ajan. Diflukaanin anto johti sulfonyyliurean Cmax- ja AUC-arvojen merkittävään kasvuun. Näissä kolmessa tutkimuksessa useilla koehenkilöillä ilmeni hypoglykemiaan viittaavia oireita. Glibenklamiditutkimuksessa useat vapaaehtoiset tarvitsivat suun kautta annettavaa glukoosihoitoa. Kun flukonatsolia ja sulfonyyliureaa annetaan samanaikaisesti, veren glukoosipitoisuuksia on seurattava huolellisesti ja sulfonyyliurean annosta on säädettävä vastaavasti.

Fenytoiini.

Flukonatsoli estää fenytoiinin maksametaboliaa. Samanaikaisen käytön yhteydessä seerumin fenytoiinipitoisuuksia on seurattava fenytoiinitoksisuuden välttämiseksi.

Prednisoni.

Oli tapausselostus, jonka mukaan prednisonilla hoidetulle maksansiirtopotilaalle kehittyi akuutti lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, kun kolmen kuukauden flukonatsolihoito lopetettiin. Flukonatsolin lopettaminen aiheutti oletettavasti lisääntyneen CYP3A4-aktiivisuuden, joka johti prednisonin lisääntyneeseen metaboliaan. Pitkäaikaista flukonatsoli- ja prednisonihoitoa saavia potilaita on seurattava huolellisesti lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan varalta, kun flukonatsolihoito lopetetaan.

Rifabutiini.

On raportoitu, että yhteisvaikutusta esiintyy, kun flukonatsolia annetaan samanaikaisesti rifabutiinin kanssa, mikä johtaa jopa 80 %:iin kohonneisiin seerumin rifabutiinipitoisuuksiin. On raportoitu uveiittia potilailla, joille on annettu samanaikaisesti flukonatsolia ja rifabutiinia. Rifabutiinia ja flukonatsolia samanaikaisesti saavia potilaita on seurattava huolellisesti.

Sakinaviiri.

Flukonatsoli suurentaa sakinaviirin AUC-arvoa ja pienentää sakinaviirin puhdistumaa sakinaviirin maksametabolian CYP3A4:n aiheuttaman metabolian eston ja P-glykoproteiinin eston vuoksi. Sakinaviirin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.

Sirolimuusi.

Flukonatsoli suurentaa sirolimuusin pitoisuuksia plasmassa oletettavasti estämällä sirolimuusin metaboliaa CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin kautta. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää sirolimuusin annoksen säätämisen kanssa riippuen vaikutus/pitoisuusmittauksista.

Sulfonyyliureat.

Flukonatsolin on osoitettu pidentävän samanaikaisesti annettujen suun kautta otettavien sulfonyyliureoiden (esim. klooripropamidi, glibenklamidi, glipitsidi, tolbutamidi) seerumin puoliintumisaikaa terveillä vapaaehtoisilla. Verensokerin tiheää seurantaa ja sulfonyyliureaannoksen asianmukaista pienentämistä suositellaan samanaikaisen käytön aikana.

Takrolimuusi.

Flukonatsoli voi suurentaa suun kautta annetun takrolimuusin seerumipitoisuuksia jopa 5-kertaisiksi takrolimuusin CYP3A4:n kautta tapahtuvan metabolian eston vuoksi suolistossa. Merkittäviä farmakokineettisiä muutoksia ei ole havaittu, kun takrolimuusia annetaan laskimoon. Suurentuneet takrolimuusipitoisuudet on yhdistetty nefrotoksisuuteen. Suun kautta annettavan takrolimuusin annostusta on pienennettävä takrolimuusipitoisuuden mukaan.

teofylliini.

Plasebokontrolloidussa yhteisvaikutustutkimuksessa flukonatsolin 200 mg:n antaminen 14 päivän ajan johti teofylliinin keskimääräisen plasmapuhdistuman pienenemiseen 18 %. Potilaita, jotka saavat suuria annoksia teofylliiniä tai joilla on muuten suurentunut teofylliinitoksisuuden riski, on seurattava teofylliinitoksisuuden merkkien varalta flukonatsolia saadessaan ja hoitoa on muutettava asianmukaisesti, jos toksisuuden merkkejä ilmenee.

Tofasitinibi.

Tofasitinibin altistuminen lisääntyy, kun tofasitinibia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka johtavat sekä CYP3A4:n kohtalaiseen estoon että CYP2C19:n voimakkaaseen estoon (esim. flukonatsoli). Tofacitinibin annoksen mukauttaminen voi olla tarpeen.

Tolvaptaani.

Tolvaptaanille altistuminen lisääntyy merkittävästi (200 % AUC:ssa; 80 % Cmax:ssa), kun tolvaptaania, joka on CYP3A4:n substraatti, annetaan samanaikaisesti flukonatsolin, kohtalaisen voimakkaan CYP3A4:n estäjän, kanssa, jolloin haittavaikutusten, erityisesti merkittävän diureesin, kuivumisen ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan, lisääntymisriski on merkittävä. Samanaikaisessa käytössä tolvaptaaniannosta on pienennettävä ja potilasta on hoidettava varovaisesti.

Vinkalaalkaloidit.

Vaikka flukonatsolia ei ole tutkittu, se voi nostaa vinkalaalkaloidien (esim. vinkristiinin ja vinblastiinin) pitoisuuksia plasmassa ja johtaa neurotoksisuuteen, mikä johtuu mahdollisesti CYP3A4:ää estävästä vaikutuksesta.

A-vitamiini.

Yhden potilaan tapausselostuksen perusteella, joka sai yhdistelmähoitoa all-trans-retinoidihapolla (A-vitamiinin happomuoto) ja flukonatsolilla, on kehittynyt keskushermostoon (CNS) liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia pseudotumor cerebri, jotka hävisivät flukonatsolihoidon lopettamisen jälkeen. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää, mutta keskushermostoon liittyvien ei-toivottujen vaikutusten esiintyvyys on pidettävä mielessä.

Vorikonatsoli (CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n estäjä).

Vorikonatsolin ja flukonatsolin samanaikaista antoa millään annoksella ei suositella.

Varfariini.

Normaaleille vapaaehtoisille henkilöille annettu varfariinin (15 mg) kerta-annos 14 vuorokauden suun kautta annetun Diflucanin (200 mg) jälkeen johti protrombiiniaikavasteen (protrombiiniaikakäyrän alapuolinen pinta-ala) 12 %:n suurenemiseen. Yhdellä 13 koehenkilöstä protrombiiniaikavaste kasvoi 2-kertaiseksi. Markkinoille tulon jälkeisessä kokemuksessa, kuten muidenkin atsolisten sienilääkkeiden kohdalla, on raportoitu verenvuototapahtumia (mustelmat, epistaxis, ruoansulatuskanavan verenvuoto, hematuria ja melena) liittyen protrombiiniajan pitenemiseen potilailla, jotka saavat flukonatsolia samanaikaisesti varfariinin kanssa. Protrombiiniajan huolellista seurantaa suositellaan potilailla, jotka saavat flukonatsolia ja kumariinityyppisiä antikoagulantteja.

Zidovudiini.

Flukonatsoli suurentaa tsidovudiinin Cmax- ja AUC-arvoa, mikä johtuu suun kautta otettavan tsidovudiinin puhdistuman vähenemisestä. Myös tsidovudiinin puoliintumisaika pidentyi flukonatsolin kanssa annetun yhdistelmähoidon jälkeen. Tätä yhdistelmää saavia potilaita on seurattava zidovudiiniin liittyvien haittavaikutusten kehittymisen varalta. Zidovudiinin annoksen pienentämistä voidaan harkita.

Vähäisiä tai ei merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jotka eivät edellytä annoksen säätämistä.

Oraaliset ehkäisyvalmisteet.

Suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä annettiin kerta-annoksena sekä ennen oraalista Diflucan 50 mg:n annostelua kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan että sen jälkeen 10 terveelle naiselle. Etinyyliestradioli- tai levonorgestreelin AUC-arvoissa ei ollut merkittävää eroa Diflucan 50 mg:n annon jälkeen. Etinyyliestradioli AUC:n keskimääräinen nousu oli 6 % (vaihteluväli: -47-108 %) ja levonorgestreelin AUC nousi 17 % (vaihteluväli: -33-141 %).
Toisessa tutkimuksessa kaksikymmentäviisi normaalia naista sai päivittäisiä 200 mg:n Diflucan-tabletteja tai lumelääkettä kahtena kymmenen päivän jaksona. Hoitojaksot olivat kuukauden välein, ja kaikki koehenkilöt saivat Diflucania toisen jakson aikana ja plaseboa toisen jakson aikana. Molempien syklien viimeisenä hoitopäivänä (10. päivä) annettiin levonorgestreelia ja etinyyliestradiolia sisältävän ehkäisytabletin kerta-annos. Kun 200 mg Diflucania oli annettu, levonorgestreelin keskimääräinen prosentuaalinen AUC-lisäys lumelääkkeeseen verrattuna oli 25 % (vaihteluväli: -12-82 %) ja etinyyliestradiolien keskimääräinen prosentuaalinen lisäys lumelääkkeeseen verrattuna oli 38 % (vaihteluväli: -11-101 %). Molemmat näistä lisäyksistä erosivat tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeestä.
Kolmannessa tutkimuksessa 21 tervettä naista sai 300 mg:n viikoittaisia Diflucan-annoksia ja 35 mikrogramman etinyyliestradioli- ja 0,5 mg:n noretindroni-kerta-annoksia. Etinyyliestradioli AUC-arvo nousi 24 % (vaihteluväli: 3-59 %) ja noretindronin AUC-arvo nousi 13 % (vaihteluväli: -5-36 %).
Moninkertaiset Diflucan-annokset voivat lisätä altistusta suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä käyttävien naisten hormonipitoisuuksille, mutta ne eivät todennäköisesti heikennä suun kautta otettavan ehkäisyvälineen tehoa.

Vähäisiä tai ei lainkaan merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jotka eivät vaadi annostuksen säätämistä.

Atsitromysiini.

Avoimessa, satunnaistetussa, kolmitahoisessa ristikkäistutkimuksessa, joka tehtiin 18 terveellä koehenkilöllä, arvioitiin 1200 mg:n oraalisen 1200 mg:n kerta-annoksen vaikutusta 800 mg:n oraalisen 800 mg:n kerta-annoksen farmakokinetiikkaan flukonatsolin farmakokinetiikkaan sekä flukonatsolin vaikutuksia atsitromysiinin farmakokinetiikkaan. Atsitromysiinin kanssa samanaikaisesti annetun flukonatsolin ja yksinään annetun flukonatsolin keskimääräisen AUC:n arvioitu suhde oli 101 %. Atsitromysiinin ja flukonatsolin yhdessä annostellun atsitromysiinin keskimääräisen AUC:n arvioitu suhde yksinään annettuun atsitromysiiniin oli 107 %. Atsitromysiinin ja atsitromysiinin kanssa yhdessä annetun flukonatsolin keskimääräisen Cmax-arvon arvioitu suhde yksinään annettuun flukonatsoliin oli 104 %. Atsitromysiinin ja flukonatsolin samanaikaisen annostelun keskimääräisen Cmax-arvon arvioitu suhde yksinään annettuun atsitromysiiniin oli 82 %. (Katso taulukko 2.)