Piispa William Quarter, Chicagon ensimmäinen piispa, valvoi University of Saint Mary of the Lake -yliopiston perustamista ja varhaista kehittämistä, ja sen ensisijaisena tavoitteena oli vihkiä pappeja palvelemaan kasvavaa hiippakuntaa. Vuosien kukoistavan toiminnan mutta kasvavan taloudellisen taakan jälkeen yliopisto joutui sulkemaan ovensa vuonna 1866.
Tarpeesta saada lisää pappeja arkkipiispa George Mundelein joutui avaamaan laitoksen uudelleen nimellä Saint Mary of the Lake Seminary noin vuonna 1921. Vuonna 1926 seminaari avasi uuden kampuskirkon, jonka oli suunnitellut chicagolainen arkkitehti Joseph W. McCarthy. Laitos tuli tunnetuksi kaikkialla maailmassa vuonna 1926 28. kansainvälisen eukaristisen kongressin pitopaikkana.
Syyskuussa 1929 seminaari sai toisen peruskirjan, tällä kertaa Pyhältä istuimelta. Kardinaali Mundelein sai seminaarien ja yliopistojen pyhältä kongregaatiolta valtuudet myöntää Pyhän istuimen kansainvälisiä akateemisia tutkintoja. Vuonna 1934 Mundeleinin kirkolliselle teologiselle tiedekunnalle myönnettiin pysyvästi tämä valtuus. Seminaarista tuli ensimmäinen amerikkalainen laitos, jolle myönnettiin apostolisen konstituution mukainen kunnia paavillisena teologisena tiedekuntana. Merkittävä liturginen johtaja ja Catholic Actionin kappalainen Msgr. Reynold Henry Hillenbrand toimi St Mary of the Lake Seminaryn rehtorina vuosina 1936-1944.
Kardinaali Albert Meyerin johdolla seminaari avasi vuonna 1961 toisen kampuksen Nilesissa, Illinoisissa. Nilesin kampuksesta tuli kaksivuotisen vapaiden taiteiden ohjelman sijaintipaikka. Mundeleinin kampus sisälsi ylemmän luokan korkeakouluopinnot filosofiassa, jota seurasi nelivuotinen teologian opinto-ohjelma. Kardinaali Meyerin seuraajan, kardinaali John Codyn aikana perustutkinto-ohjelma liitettiin Chicagon Loyolan yliopistoon, ja siitä tuli Loyolan yliopiston Niles College. Saint Mary of the Lake Seminary oli nyt puhtaasti teologian jatkokoulu. Tämän tarkistuksen tuloksena syntynyttä ohjelmaa jatkettiin yli vuosikymmenen ajan, ja sen akateemisia, koulutuksellisia/hengellisiä ja pastoraalisia näkökohtia ohjasivat katolisten piispojen kansallisen konferenssin (National Conference of Catholic Bishops) pappiskoulutusohjelma ja katolisten instituutioiden pyhän kongregaation ohjeet.
Vuonna 1971 Saint Mary of the Lake Seminary liittyi Yhdysvaltain ja Kanadan teologisten koulujen yhdistykseen (Association of Theological Schools of the United States and Canada), joka on teologisten seminaarien ja jumaluusoppilaitosten akkreditointielin.
Vuonna 1976 seminaarin historiassa oli kaksi virstanpylvästä. Yhteistyössä Chicagon arkkihiippakunnan täydennyskoulutuskoulun, Center for Pastoral Ministryn, kanssa seminaari aloitti opinto-ohjelman, joka johti uuteen tohtorin tutkintoon. Samoin vuonna 1976 seminaari vietti 50-vuotisjuhlaa ensimmäisistä pappisvihkimyksistä, jotka pidettiin Chapel of the Immaculate Conception -kappelissa.
Vuonna 1982 seminaarin tiedekunta aloitti arkkipiispa Joseph Bernardinin johdolla kymmenen vuotta voimassa olleen koulutusohjelman perusteellisen tarkistuksen. Muutosten tavoitteena oli pappiskoulutusohjelman kolmannessa painoksessa asetettujen tavoitteiden parempi toteuttaminen.
Kardinaali Bernardin ilmoitti vuonna 1986, että Saint Mary of the Lake -yliopistoa elvytettäisiin lisäämällä kampukselle täydennyskoulutuskoulu, Center for Development in Ministry. Uusi keskus jatkaisi pappien täydennyskoulutustyötä, joka oli Pastoraalipalveluksen keskuksen tehtävä, mutta laajentuisi nyt tarjoamaan täydennyskoulutusta kaikille palveluksessa oleville, papistolle, uskoville ja maallikoille. Saint Mary of the Lake Seminary otti jälleen käyttöön alkuperäisen, vuoden 1844 peruskirjan mukaisen nimen, University of Saint Mary of the Lake, ja kunnioitti toista perustajaansa nimeämällä jatkokoulun uudelleen Mundelein Seminaryksi.
Vuonna 1996 Mundeleinin seminaarissa vieraili piispojen seminaarikomitean jäseniä. Tiedekunnan ja opiskelijoiden kanssa pidettyjen laajojen tapaamisten jälkeen komitean jäsenet antoivat vahvan suosituksen seminaariohjelmalle.
Kardinaali Francis George jatkoi tätä yliopiston kehittämistä helmikuussa 2000 siirtämällä Chicagon arkkihiippakunnan papiston koulutusohjelmat seminaariin. Kolme pastoraalikeskuksen entistä virastoa siirrettiin sinne Mundeleinin seminaarin ohjelmiksi. USML:ään liittyivät tuona vuonna maallikkotyön koulutusohjelma, diakonian koulutusohjelma ja Instituto de Liderazgo Pastoral. Vaikka ne pysyvät erillisinä ja erillään pappisviran koulutusohjelmasta, niiden kaikkien on tarkoitus tehdä yhteistyötä seminaarin alaisuudessa edistääkseen kaikkien pastoraalipalvelukseen osallistuvien valmistautumista ja kouluttautumista. Lisäksi on aloitettu suunnitelmat erottaa palvelutyön kehittämiskeskuksen täydennyskoulutusohjelmat yliopistosta ja siirtää ne pastoraalikeskuksen virastoksi. Samoihin suunnitelmiin kuului myös konferenssikeskuksen toiminnan jatkaminen Saint Mary of the Lake -yliopiston yhteydessä. Tämä tekisi Mundelein Seminarystä kaiken peruskoulutuksen keskuksen papinvirkaan ja jättäisi täydennyskoulutuksen muiden virastojen tehtäväksi. Tätä kehitystä heijastaakseen neuvonantajaneuvosto päätti ottaa käyttöön yhdistelmänimen University of Saint Mary of the Lake / Mundelein Seminary. Tämä noudattaa useimpien paavillisten yliopistojen tyyliä, joissa on virallinen nimi ja yleisnimi, jotka tulevat vaihdettaviksi keskenään.
Vuonna 2000 kardinaali Yrjö perusti Pyhän Marian järven yliopiston / Mundeleinin seminaarin yhteyteen myös liturgisen instituutin. Tämä on ensimmäinen askel kardinaalin uudessa visiossa laajentaa yliopistoa niin, että se sisältää erikoistuneita instituutteja, jotka tukevat arkkihiippakunnan tärkeimpiä ministeriöitä.
Mundeleinin psalttari, ensimmäinen täydellinen yksiosainen painos, joka sisältää hyväksytyt englanninkieliset tuntien liturgian tekstit psalmeineen, jotka on osoitettu jumalanpalveluksen vihkijöille, julkaistiin vuonna 2007.
Syyskuun 22. päivänä 2012 sisar Sara Butler, M.S.B.T., professori ja kansainvälisen teologisen komission jäsen, valittiin yhdeksi paavin nimittämistä asiantuntijoista tulevan lokakuussa 2012 pidettävän uutta evankeliointia käsittelevän piispainsynodin 13. varsinaisen yleiskokouksen asiantuntijoista.
Monsignor Dennis J. Lyle oli seminaarin ja yliopiston väistyvä rehtori ja presidentti; hänen seuraajakseen tuli 1. heinäkuuta 2012 rovasti isä Robert Barron. Isä Thomas A. Baima on akateemisten asioiden vararehtori, joka koordinoi yliopiston kouluja ja laitoksia. Elizabeth Nagel nimitettiin 3. joulukuuta 2012 isä John G. Lodgen seuraajaksi paavillisen teologisen tiedekunnan (enimmäkseen maallikoiden ja jatko-opiskelijoiden) presidentiksi.