Discussion
Renovaskulaarinen verenpainetauti johtuu useimmiten ateroskleroosista ja fibromuskulaarisesta dysplasiasta.12 Harvinaisempia syitä ovat muun muassa munuaisvaltimotromboosi.3 Yksi valtimotromboosin syistä on aPL:n, mukaan lukien antikardiolipiinivasta-aineet.4-7 aPL-vasta-aineita esiintyy useimmiten systeemisissä autoimmuunisairauksissa, kuten systeemisessä lupus erythematosuksessa,4-6 ja ”primaarisessa” fosfolipidivasta-aineoireyhtymässä.68
Aortan ahtautuminen aPL-vasta-aineiden esiintyessä on harvinaista.6910 Sekä aPL-vasta-aineilla että endoteelin immuunikompleksin laskeutumisella on oletettu molemmilla olevan osuutta ateroskleroosiin lupuspotilailla.11-14 Tämän aterogeenisuuden syntyyn johtavan prosessin kulku pysyy kuitenkin edelleen hämäränä. Alaraajojen ennenaikaista ateroskleroosia on raportoitu antifosfolipidioireyhtymän ensimmäisenä oireena. Tämä viittaa aPL:ien mahdolliseen osuuteen etenevän ateroskleroosin patogeneesissä näillä potilailla.14 Samanaikainen matalan tiheyden lipoproteiinien vasta-aineiden (anti-LDL) esiintyminen ja LDL/anti-LDL-immuunikompleksien laskeutuminen, johon liittyy myöhempi endoteelivaurio, voi myös vaikuttaa asiaan.1213 Toinen mahdollinen patogeeninen osatekijä on dyslipidemia – eli aPL:n esiintyminen yhdessä kohonneiden triglyseridipitoisuuksien kanssa, kuten yhdellä potilaistamme todettiin – jonka on osoitettu lisäävän ennenaikaisen tromboosin riskiä.15 Antikardiolipiinivasta-aineiden todennäköinen antigeeninen kohde on β2glykoproteiini 1 (β2GP1), 50 kDa:n plasmaproteiini, jolla on antikoagulanttivaikutuksia in vitro.16β2GP1-vasta-aineet voivat lisätä hapettuneiden LDL:ien ottoa makrofageihin, jolloin ne muodostavat vaahtosoluja ja edistävät osaltaan ateroskleroosin kehittymistä.17 Lisäksi Georgeet al18 osoittivat β2GP1-immunisaation proaterogeenisen vaikutuksen hiirimallissa.
Potilaillamme ei todettu mitään muita ”primaarisen” fosfolipidivasta-aineoireyhtymän tai systeemisen lupus erythematosuksen piirteitä, vaikka useita ateroskleroosin riskitekijöitä esiintyi. On ehdotettu, että aPL:t voivat olla vakavan ateroskleroosin syyn lisäksi myös sen seuraus. APL:ien tuotannon voi käynnistää endoteelin vaurioituminen ja antigeenien altistuminen immuunijärjestelmälle.19-21 Ateroskleroottisen plakin epävakauteen ja repeämiseen liittyy endoteelisolujen ja tulehdussolujen, kuten makrofagien ja T-lymfosyyttien, paikallinen apoptoosi. Myöhäisen apoptoosiprosessin aikana solukalvon fosfolipidivaiheessa tapahtuu tyypillisiä muutoksia, joita kutsutaan blebbingiksi. Näillä apoptoottisten solujen pinnalla olevilla blebeillä on suuri prokoagulatiivinen aktiivisuus, ja ne on yhdistetty aPL:ien tuotantoon.2223
Potilaillamme esiintyi edellä mainittujen ateroskleroosia edistävien tekijöiden lisäksi alhaisia HDL-kolesterolipitoisuuksia, voimakasta tupakointia ja hyperhomokysteinaemiaa. Jälkimmäinen oireyhtymä on äskettäin tunnustettu tärkeäksi periytyväksi autosomaaliseksi resessiiviseksi häiriöksi, joka lisää ateroskleroottisten tapahtumien riskiä (katsaus Boers24). Hyperhomokysteinaemia on ominaista homokysteinurialle, koska se johtuu kystationiinisyntaasin puutoksesta tai muista harvinaisemmista entsymaattisista poikkeavuuksista metioniinin ja homokysteiinin aineenvaihduntareitillä. Lievä hyperhomokysteinemia, joko paaston aikana tai suun kautta annetun standardoidun metioniinikuorman (tyypillisesti 100 mg/kg) jälkeen, voi johtua jonkin edellä mainitun entsyymin välivaiheen puutteesta. Vakava hyperhomokysteinaemia johtaa 50 prosentin todennäköisyyteen saada verisuoniongelmia ennen 30 vuoden ikää. Näin ollen lievääkin hyperhomokysteinemiaa pidetään tärkeänä aterogeneesin riskitekijänä. Kohonneita homokysteiinipitoisuuksia voidaan pienentää vitamiineilla, kuten B12-, B6- ja folaattipitoisuuksilla.24 Kahdella potilaallamme folaattipitoisuudet olivat hieman alentuneet (taulukko 1), mikä johtui luultavasti riittämättömästä ruokavaliosta. Vitamiinihoidon jälkeen homokysteiinitasot laskivat huomattavasti. Hyperhomokysteinaemian kestoa ei tiedetä potilailtamme. Viimeaikaiset tiedot korostavat korkeiden homokysteiinipitoisuuksien merkitystä sepelvaltimotautipotilaiden kuolleisuuden riskitekijänä.25 Huomionarvoista on, että tämä yhteys havaittiin mahdollisesta samanaikaisesta folaatin puutteesta riippumatta. Kertyvät tiedot viittaavat siihen, että homokysteiini saattaa vaikuttaa endoteelin tromboosiresistenssiin. Hyperhomokysteinemia voi siten olla tärkeä osatekijä potilaidemme verisuonipoikkeavuuksien patogeneesissä.
Hyperhomokysteinemian ja aPL:n esiintymisen mahdollista yhteyttä on tutkittu aiemmin.2627Vaikka homokysteiinipitoisuudet olivat korkeammat lupuspotilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta, yhteyttä aPL:ien esiintymiseen ei havaittu.26 Toisessa tutkimuksessa aPL:ien esiintymistä ei havaittu potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta ja lievä hyperhomokysteinaemia.27
Nämä tapaukset havainnollistavat, että vakava (ennenaikainen) ateroskleroosi on usein seurausta monenlaisista syistä. Vakiintuneita riskitekijöitä ovat muun muassa verenpainetauti, tupakointi ja suvussa esiintyneet sydän- ja verisuoniongelmat. Hyperhomokysteinaemia ja aPL:n esiintyminen on myös otettava huomioon, koska niitä voidaan hoitaa lääkkeillä. Jos aPL:ää esiintyy jatkuvasti (toistuvat testit), olisi aloitettava kumariinien käyttö. Sydän- ja verisuoniongelmien väheneminen hyperhomokysteinaemian hoidon jälkeen on vielä osoittamatta (tutkimukset ovat käynnissä). Sillä välin vaikuttaa järkevältä määrätä folaattia ja pyridoksiinia kaikille potilaille, joilla on ilmeinen ateroskleroosi. Hyperhomokysteinaemian ja aPL:n samanaikainen esiintyminen potilaillamme on mielenkiintoinen havainto, joka ansaitsee lisätutkimuksia. Se, ovatko aPL:t vaikeassa ateroskleroosissa taudin syy ja/tai sen seuraus, on vielä selvittämättä.