… bifida (SB) on yleisin vammauttava synnynnäinen epämuodostuma Pohjois-Amerikassa, ja sen esiintyvyys on , 3-4 jokaista 10 000 elävänä syntynyttä lasta kohden. Yleisin ja vakavin muoto on myelomeningokele (MM), jonka osuus kaikista SB-tapauksista on yli 90 %. MM on selkäydinvaurio, jolle on ominaista selkärangassa oleva aukko, jonka läpi aivokalvot ja hermokudokset työntyvät ulos. Selkärangan vaurion kliinisiä seurauksia ovat kävely- ja tuntohäiriöt, inkontinenssi ja oppimisvaikeudet . MM-henkilöiden tarkkaavaisuushäiriöt on todettu tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö (ADHD) -luokitusten avulla. MM-tautia sairastavilla lapsilla on kontrolliryhmiin verrattuna todennäköisemmin kliinisesti merkittäviä ADHD-arvioiden kohoamisia (31 % MM-tautia sairastavilla verrattuna 7 %:iin väestössä). Huomionarvoista on, että 74,5 prosenttia MM-henkilöistä, joilla oli merkittäviä kohoumia ADHD-luokituksissa, kuului ADHD:n pääasiassa tarkkaamattomaan alatyyppiin . Ammermanin ja muiden tekemässä riippumattomassa tutkimuksessa saatiin samankaltaisia tuloksia . Foolihappo on myös MM:n kannalta tärkeä B-vitamiini. Tutkimukset osoittavat, että foolihappolisä vähentää sekä hermostoputkivikojen esiintymistä että uusiutumista 72 prosentilla seitsemässä maassa . Tämänkaltaiset tiedot johtivat siihen, että kansanterveyssuosituksissa suositeltiin folaatin lisäämistä raskauden aikana ja vuonna 1998 foolihappoa lisättiin kaikkiin viljatuotteisiin Yhdysvalloissa. Foolihappo on kriittinen soluprosesseille, kuten nukleotidisynteesille ja metylaatiolle. Entsyymi 5,10-metyleenitetrahy- drofolaattireduktaasi (MTHFR) toimii reitillä, joka muuntaa folaatin aineenvaihduntatuotteiksi, joita voidaan käyttää soluprosesseissa, kuten geenipromoottorien tehostajien ja proteiinien metylaatiossa, RNA:n, DNA:n, aminohappojen ja fosfolipidien synteesissä (ks. kuva 1 ). Esimerkiksi dopamiinin stimuloiman fosfolipidimetylaation (PLM) ehdotetaan olevan tärkeä mekanismi neuronien laukaisun moduloimiseksi, ja heikentynyt metylaatioaktiivisuus voi vaikuttaa tarkkaavaisuushäiriöihin . Neuroblastoomasolut (SH-SY5Y), joita on käsitelty 5-formyyliTHF:llä, aiheuttivat lisääntynyttä dopamiinireseptorin D4 (DRD4) metylaatiota proteiinimetyylitransferaasilla ja S-adenosyylimetioniinilla, mikä johti annosriippuvaiseen lisääntyneeseen sekä basaaliseen että dopamiinin stimuloimaan PLM:ään . DRD4 on yksi eniten toistetuista geeneistä, joiden on todettu liittyvän ADHD: hen . MTHFR:n geneettiset variantit on yhdistetty MM:ään . Kaksi yleisintä tutkittua varianttia ovat C677T (rs1801133) ja A1298C (rs1801131). Jos jompikumpi näistä varianteista esiintyy homotsygoottisena, todennäköisyys sairastua SB:hen on 1,5-2,4-kertainen verrattuna yleiseen väestöön, vaikka 1298C:n osalta tiedot ovat ristiriitaisia . Useat tutkimukset yhdistävät folaatti/homokysteiinitasot kognitiivisiin toimintoihin. Esimerkiksi potilailla, joilla on folaatin puutos keskushermostossa, esiintyy kognitiivisia puutteita . Morris et al. osoittivat, että henkilöillä, joilla oli alhainen folaattipitoisuus, oli merkittävästi heikentynyt muistin toiminta verrattuna kontrolleihin . Muissa tutkimuksissa on saatu samankaltaisia tuloksia; toisin sanoen kognitiiviset toiminnot paranevat korkeamman folaattipitoisuuden myötä ja heikkenevät korkeamman homokysteiinipitoisuuden myötä. MTHFR on keskeinen folaatti- ja homokysteiinitasojen säätelijä . Tässä tutkimuksessa testasimme, liittyykö folaattiaineenvaihdunnan entsyymin MTHFR:n geneettinen vaihtelu ADHD-käyttäytymisfenotyypin ilmenemiseen lapsilla, joilla on MM. Tämän tutkimuksen osallistujat olivat laajennettu populaatio Burmeisterin ja muiden tutkimuksessa käytetystä populaatiosta . MTHFR-geenin SNP:iden osalta genotyypitetty näyte koostui 262 MM-henkilöstä. Näistä henkilöistä 50 prosenttia oli valkoihoisia ja 50 prosenttia latinalaisamerikkalaisia. Näytteessä oli 53 prosenttia naisia ja 47 prosenttia miehiä, ja mediaani-ikä oli 12,4 vuotta. Vanhempien ADHD-arviointiasteikot täytettiin myös muista potilaista, joiden DNA:ta ei ollut saatavilla. Näitä potilaita käytettiin, jotta voitiin verrata positiivisten ADHD-testitulosten yleisyyttä MM-henkilöillä ja positiivisten ADHD-testitulosten yleisyyttä kontrolleilla. Vertailua varten ryhmäkoot olivat seuraavat: MM-näytteeseen kuului 478 potilasta ja kontrollinäytteeseen 196 kontrollihenkilöä, joilla ei ollut MM-tautia. MM-tautia sairastavien henkilöiden ja MM-tautia sairastamattomien kontrollihenkilöiden etnisyys on lueteltu taulukossa 1 . Molemmissa otoksissa oli noin 50 prosenttia miehiä ja 50 prosenttia naisia, ja MM-potilaiden keski-ikä oli 13,06 vuotta ja kontrolliryhmän keski-ikä 12,73 vuotta. Nämä kokeet tehtiin jokaisen koehenkilön suostumuksella ja kirjallisella suostumuksella Maailman lääkäriliiton eettisiä sääntöjä noudattaen. Tutkimus hyväksyttiin University of Texas Health Science Center at Houston’s Institutional Review Boardin hyväksymisnumerolla HSC-MS- 00-0001 ja The Hospital for Sick Children Research Ethics Boardin hyväksymisnumerolla 1000006149. Kunkin osallistujan vanhemmat täyttivät Swanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV; www.adhd.net) -arviointiasteikon ADHD:n tilan arvioimiseksi. SNAP-IV-asteikko koostuu 18 kohdasta, joista 9 edustaa tarkkaamattomuuteen liittyvää käyttäytymistä ja 9 hyperaktiivisuuteen ja impulsiivisuuteen liittyvää käyttäytymistä. Se on suunniteltu vastaamaan diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan IV (DSM-IV) kriteerejä, jotka on yleisesti hyväksytty ADHD:n diagnosoinnin kultaiseksi standardiksi. Vanhemmat arvioivat lapsensa käyttäytymistä neliportaisella asteikolla nollasta (ei lainkaan) kolmeen (erittäin paljon), kuten aiemmin on kuvattu. Osallistujat, jotka täyttivät kliinisesti määritellyt raja-arvot, jotka edustivat populaation ylimpiä 5 %:a tarkkaamattomuusasteikolla, nimettiin ”ADHD:ksi – pääasiassa tarkkaamattomuustyyppi”; ne, joiden hyperaktiivisuus-impulsiivisuus-asteikolla havaittiin vain ylimpien 5 %:n raja-arvojen kohoamista, edustivat ”hyperaktiivis-impulsiivista tyyppiä”. Molempien asteikkojen kohoaminen edusti ”ADHD-yhdistelmätyyppiä”. SNAP-IV on luotettava vanhempiin perustuva ADHD-käyttäytymisen arviointi, joka vastaa hyvin strukturoituja haastatteluja ja jota käytetään laajalti ADHD:n arviointiin kliinisissä tutkimuksissa ja lukuisissa tutkimuksissa Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti. SNP:n valinta, genotyypitys ja tilastollinen analyysi suoritettiin aiemmin kuvatulla tavalla. Lyhyesti sanottuna SNP:t valittiin MTHFR-viitegeenin (NM_005957) sisällä Kalifornian yliopiston Santa Cruzin (UCSC) Genome Browser dbSNP Build132 -tietokannasta sekä HapMap3:n julkisesta julkaisusta # 27. SNP:t priorisoitiin genotyypitystä varten mahdollisen funktion (esim. jos variantti muuttaa aminohappoa), geenin sijainnin ja yli 0,05:n pienen alleelifrekvenssin perusteella. MTHFR-geeniin valittiin yhteensä 7 SNP:tä (katso kuva 2 likimääräisestä sijainnista): rs3737965, rs2066470, rs9651118, rs1801133 (tunnetaan myös nimellä 677C . T), rs1801131 (tunnetaan myös nimellä 1298A . C), rs2274976 ja rs4846049. DNA kerättiin MM-potilailta analyysiä varten. Genotyypitys suoritettiin käyttämällä …
Localizador
Blog Network
