Fisiología del lactato en la salud y la enfermedad

La concentración normal de lactato en plasma es de 0,3-1,3 mmol litro-1. Considerada antes como una investigación especial, se mide cada vez más automáticamente con el análisis de gases en sangre. Las concentraciones plasmáticas representan un equilibrio entre la producción de lactato y el metabolismo del mismo. En los seres humanos, el lactato existe en la isoforma levógira.

Producción normal de lactato

La glucólisis en el citoplasma produce el metabolito intermedio piruvato (Fig. 1). En condiciones aeróbicas, el piruvato se convierte en acetil CoA para entrar en el ciclo de Kreb. En condiciones anaeróbicas, el piruvato es convertido por la lactato deshidrogenasa (LDH) en ácido láctico. En soluciones acuosas, el ácido láctico se disocia casi completamente en lactato y H+ (pKa a 7,4 = 3,9) (Fig. 2). Por lo tanto, los términos ácido láctico y lactato se utilizan de forma intercambiable. El lactato es amortiguado en el plasma por el NaHCO3.

Las fuentes tisulares de producción de lactato son los eritrocitos, los hepatocitos perivenosos, los miocitos esqueléticos y la piel. La producción basal de lactato es de 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol día-1).

Medición del lactato

Los analizadores espectrofotométricos miden el lactato en la sangre desproteinizada utilizando la LDH para oxidar el lactato en presencia de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) a piruvato. La luz a 340 nm se utiliza para medir el dinucleótido de adenina dihidrónico (NADH) formado. Esto se relaciona con la concentración de lactato. Las mediciones de lactato obtenidas con analizadores de gases en sangre utilizan una célula amperométrica modificada. La célula contiene la enzima lactato oxidasa, que produce peróxido de hidrógeno a partir del lactato. El peróxido de hidrógeno se oxida en un ánodo de platino produciendo una corriente proporcional a la concentración de lactato. La corriente de un segundo electrodo que funciona sin la enzima se resta del electrodo de medición para eliminar las interferencias.

La célula amperométrica lee un 13% más que el analizador espectrofotométrico; la corrección por el hematocrito reduce esta diferencia.1La glucólisis in vitro de los glóbulos rojos conduce a una falsa elevación del lactato en sangre total. Las muestras que no se analizan inmediatamente deben estabilizarse. Esto puede lograrse mediante el enfriamiento, la precipitación de proteínas o la adición de inhibidores glucolíticos.

Lactato y acidosis láctica

Los iones de hidrógeno liberados por la disociación del ácido láctico pueden utilizarse en la producción de ATP por fosforilación oxidativa. El deterioro de las vías oxidativas durante la producción de lactato resulta en una ganancia neta de H+ y se produce la acidosis. (La fosforilación oxidativa durante el ejercicio severo previene la acidosis a pesar de la producción masiva de lactato.)

NADH y NAD+

La glucólisis requiere NAD+ (Fig. 1) producido, en parte, por la conversión de piruvato en lactato. El suministro de NADH controla la tasa de conversión de piruvato en lactato. Los tejidos como el corazón, que necesitan generar grandes cantidades de ATP, requieren la conversión de piruvato en acetil CoA. Para mantener bajos los niveles de NADH, se utilizan lanzaderas que ayudan a transportar electrones a través de la membrana mitocondrial y a oxidar el NADH de nuevo a NAD+. El mecanismo principal es el transporte de malato-aspartato. La lanzadera de glicerol-fosfato desempeña un papel secundario. Se conocen colectivamente como la lanzadera ox-phos (Fig. 3). Si el ritmo de la glucólisis aumenta hasta un punto en el que la lanzadera ox-phos se ve desbordada, las concentraciones de NADH aumentan y la producción de lactato regenera el NAD+, aumentando las concentraciones de lactato.

Mabolismo normal del lactato

El hígado elimina el 70% del lactato. La captación implica tanto un transportador de monocarboxilato como el proceso menos eficiente de difusión (importante a una concentración >2 mmol litro-1).Dentro de los hepatocitos periportales, el metabolismo implica los procesos de gluconeogénesis y, en menor medida, la oxidación a CO2 y agua (Fig. 4). Los tejidos ricos en mitocondrias, como los miocitos esqueléticos y cardíacos y las células de los túbulos proximales, eliminan el resto del lactato convirtiéndolo en piruvato. Esto requiere NAD+ suministrado por la lanzadera ox-phos (Fig. 4). Menos del 5% del lactato se excreta por vía renal.

Causas de la hiperlactaemia

Aumento de la producción de lactato

La hiperlactaemia (>5 mmol litro-1) se divide convencionalmente en Tipo A, en la que la hipoxia tisular da lugar a una producción más rápida que la eliminación, y Tipo B, en la que la hipoxia tisular manifiesta no desempeña ningún papel.2 El tipo B se ha subdividido en función de si está causado por una enfermedad subyacente (B1), por fármacos y toxinas (B2) o por errores innatos del metabolismo (B3).3 Esta clasificación tiene la tendencia a simplificar en exceso una situación frecuentemente multifactorial durante la enfermedad crítica. Además, no es útil desde el punto de vista funcional (Tabla 1).

Aumento de la glucólisis

Para soportar un aumento de la glucólisis, se requiere NAD+ procedente de la conversión de piruvato en lactato. La actividad de la fosfofructoquinasa (PFK) es limitante de la tasa. El descenso del ATP tras, por ejemplo, la hipoxemia, la anemia, la hipoperfusión, el ejercicio intenso y la intoxicación por monóxido de carbono sirven para estimular la PFK a medida que aumenta el AMP. Además, tanto la secreción endógena como las catecolaminas administradas exógenamente también estimulan la glucólisis.

Con el ejercicio severo, los miocitos de tipo II producen grandes cantidades de lactato (las concentraciones pueden aumentar hasta 25 mmol litro-1 sin ninguna secuela a largo plazo; véase más arriba). Esto proporciona parte del aumento de las necesidades energéticas cardíacas (Fig. 4). Tras un ejercicio intenso y durante un «calentamiento» suave, las fibras musculares de tipo I son responsables de una mayor proporción del metabolismo del lactato.

La glucólisis no regulada, inducida por regímenes de alimentación parenteral que contienen fructosa, es ahora de interés histórico.

Errores del metabolismo

La actividad de la piruvato deshidrogenasa (Fig. 1) está alterada en los errores congénitos del metabolismo, la deficiencia de tiamina y por la endotoxina.4 El catabolismo de las proteínas, resultante de una enfermedad crítica o de una neoplasia, produce alanina, que se convierte en piruvato. Cualquier defecto del ciclo de Kreb o de la cadena de transporte de electrones hará que se acumule piruvato.

Disminución del aclaramiento de lactato hepático

El hígado recibe el 25% del gasto cardíaco. La vena porta hepática suministra el 75% del flujo sanguíneo hepático y el 50-60% de su oxígeno. Los cambios en el flujo sanguíneo hepático y en el suministro de oxígeno hepático, así como la enfermedad hepática intrínseca, afectan a la capacidad del hígado para metabolizar el lactato.

Sólo cuando el flujo sanguíneo hepático se reduce al 25% de lo normal se produce una reducción del aclaramiento de lactato. Con un shock grave, la captación de lactato por el transportador de monocarboxilato se satura, el desarrollo de una acidosis intracelular inhibe la gluconeogénesis y la reducción del flujo sanguíneo hepático proporciona menos lactato para el metabolismo. En condiciones anaeróbicas, la glucólisis se convierte en el modo predominante de producción de energía hepática. Así, el hígado se convierte en un órgano productor de lactato en lugar de utilizarlo para la gluconeogénesis (Fig. 4).

Fármacos hipoglucemiantes orales

La gluconeogénesis suministra el NAD+ necesario para convertir el lactato en piruvato (Fig. 4). Los fármacos hipoglucemiantes orales con biguanidas inhiben la gluconeogénesis hepática y renal (aunque la metformina sólo parece afectar al metabolismo del lactato en presencia de una función renal alterada). La metformina está contraindicada en caso de insuficiencia renal y hepática. El suministro de NAD+ es vulnerable a las demandas de otros sistemas enzimáticos, como la alcohol deshidrogenasa. Esto se vuelve significativo cuando se activa por intoxicación de etanol. La gluconeogénesis está alterada en la diabetes de tipo I.

Solución de Hartmann

La diferencia de iones fuertes en la solución de Hartmann es de 28 meq litro-1, más cercana al valor normal de 40-42 meq litro-1 que la solución salina al 0,9% donde la SID es cero. Por lo tanto, la solución de Hartmann produce menos acidosis hiperclorémica que la solución salina al 0,9%. El lactato (29 mmol litro-1) actuará como un ion fuerte y puede provocar transitoriamente una acidosis hasta que sea metabolizado por el hígado.5

Sepsis

Aunque la sobreproducción de lactato por parte de las células fagocíticas en respuesta a la endotoxina o al traumatismo tisular explica parte del aumento de lactato en los estados sépticos, también se produce una disminución de la extracción y utilización del lactato hepático.

Enfermedad crónica

La capacidad reducida del hígado con enfermedad crónica para manejar el lactato se hace evidente cuando aumenta la producción periférica o se produce una lesión hepática adicional.

Disminución del metabolismo extrahepático

Los tejidos ricos en mitocondrias dejarán de metabolizar el lactato cuando falle su suministro de oxígeno o si existen anomalías intrínsecas de las vías oxidativas. En tales circunstancias, al igual que el hígado, se convertirán en tejidos productores de lactato en lugar de consumidores.

Excreción renal reducida

Los riñones manejan el lactato por excreción, gluconeogénesis y oxidación. Como el umbral renal es de 6-10 mmol litro-1, la excreción renal es significativa sólo con hiperlactaemia.

Lactato y enfermedad crítica

Las concentraciones de lactato en sangre >5mmol litro-1 en pacientes con acidosis grave pH <7.35 o déficit de bases superior a 6 conlleva una mortalidad del 80%.6

Paro cardíaco y reanimación

La hipoxia de todo el cuerpo que se produce durante el paro cardíaco o la hipovolemia grave desencadena el metabolismo anaeróbico. Las concentraciones de lactato reflejan directamente la hipoxia celular. En consecuencia, durante la parada cardíaca intrahospitalaria y 1 h después del retorno de la circulación espontánea, las concentraciones de lactato son predictivas de la supervivencia.7

Sepsis

Durante el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) o la sepsis temprana, la hiperlactaemia puede reflejar la hipoxia tisular. La mejora temprana del suministro de oxígeno mejora el resultado.8 La interpretación de las concentraciones de lactato en pacientes con sepsis establecida es difícil. Los pacientes sépticos estables tienen un suministro de oxígeno elevado y los niveles de oxígeno tisular suelen superar los que desencadenan el metabolismo anaeróbico. El deterioro de la eliminación del lactato suele ser más importante que el aumento de la producción. La producción aeróbica de lactato en estos pacientes puede estar implicada en la modulación del metabolismo de los hidratos de carbono en situaciones de estrés.9 El dicloroacetato aumenta la actividad de la piruvato deshidrogenasa y reduce las concentraciones de lactato en sangre en pacientes sépticos, pero no tiene ningún efecto sobre la hemodinámica o la supervivencia.10

Infarto intestinal

La hipoxia intestinal provoca un metabolismo anaeróbico. El hígado recibe más lactato de la vena porta. Inicialmente, éste es oxidado o convertido en glucosa por los hepatocitos periportales. La translocación bacteriana y los profundos cambios de líquido contribuyen al colapso circulatorio. El suministro global de oxígeno disminuye. La liberación de catecolaminas endógenas intenta apoyar la circulación, pero también aumenta la glucólisis y la formación de lactato. A medida que se desarrolla el shock, el flujo sanguíneo hepático disminuye y la acidosis intracelular inhibe la gluconeogénesis a partir del lactato. El hígado produce en lugar de eliminar el lactato. Las bacterias intestinales metabolizan la glucosa y los carbohidratos en d-lactato. Éste sólo es metabolizado lentamente por la LDH humana y contribuye a la escalada de la acidosis láctica.

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