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Cancer du sein
L’American Cancer Society estime qu’il y aura environ 215 990 nouveaux cas de cancer du sein diagnostiqués chez les femmes en 2004 aux États-Unis. Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes aux États-Unis et la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes.
Les options de traitement du cancer du sein ont évolué, passant d’approches chirurgicales extensives à des techniques de conservation du sein et à l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante et néo-adjuvante, d’une radiothérapie et d’un traitement endocrinien pour réduire le risque de récidive.
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Chimiothérapie dans le cancer du sein
L’utilisation de la chimiothérapie adjuvante est une partie bien établie et routinière des soins pour le cancer du sein. La chimiothérapie peut réduire le risque de récidive d’une femme de 25 à 30 %. L’importance de la réduction du risque dépend de l’âge de la patiente, du statut ganglionnaire et du statut des récepteurs hormonaux.
La chimiothérapie à base d’anthracycline est standard dans le traitement du cancer du sein, la doxorubicine étant l’agent le plus fréquemment utilisé dans ce groupe. Actuellement, les schémas de chimiothérapie les plus utilisés pour le cancer du sein comprennent : * doxorubicine/cyclophosphamide (AC) * fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide (FAC) * cyclophosphamide/méthotrexate/fluorouracil (CMF) * docétaxel/doxorubicine/cyclophosphamide (TAC) * fluorouracil/épirubicine/cyclophosphamide (FEC) * taxanes en monothérapie (paclitaxel et docétaxel) A l’exception des taxanes, ces agents sont connus pour provoquer des nausées et des vomissements importants après leur administration.
Les médicaments anticancéreux diffèrent à la fois quantitativement et qualitativement dans leur potentiel émétogène. Le potentiel émétogène peut être influencé par les caractéristiques liées à la chimiothérapie et les caractéristiques du patient.
- Effets secondaires gastro-intestinaux de la chimiothérapie
Les nausées et les vomissements consécutifs à l’administration d’une chimiothérapie pour le cancer font partie des effets secondaires les plus importants et les plus redoutés par les patients sous traitement. Malgré les progrès continus de la pharmacologie, la capacité à prévenir ou à contrôler les nausées, les vomissements ou les haut-le-cœur reste un problème pour les patients. La recherche a confirmé que les nausées et les vomissements liés à la chimiothérapie affectent négativement la qualité de vie. Pour un même niveau de nausées et de vomissements, l’effet sur la qualité de vie varie selon les patients. Il est difficile de justifier le degré de cet effet, mais il a été démontré que même avec les antagonistes de la sérotonine, les patients classent toujours les nausées comme leur effet secondaire de la chimiothérapie le plus gênant, tandis que les vomissements sont classés comme troisième à cinquième plus gênants.
Le risque de nausées et de vomissements induits par la chimiothérapie est lié aux agents anti-néoplasiques administrés et aux facteurs liés au patient. Le potentiel émétogène est affecté par le pouvoir émétogène intrinsèque des médicaments de chimiothérapie, l’association d’agents, les doses administrées et le rythme d’administration. Les facteurs liés au patient comprennent 1. le sexe-augmentation du risque chez les femmes 2. l’âge-augmentation du risque chez les patients plus jeunes, préménopausés 3. les antécédents de consommation d’alcool-une faible consommation chronique diminue le risque 4. les antécédents de mal des transports-augmentent le risque 5. l’hyperémèse pendant la grossesse-augmente le risque.
L’émèse est un phénomène complexe caractérisé par trois composantes : les nausées, les vomissements et les haut-le-cœur. La nausée est un phénomène subjectif de sensation désagréable au niveau de l’épigastre et de l’arrière-gorge qui peut aboutir ou non à des vomissements ; elle est également décrite comme une sensation de « mal au ventre ». La nausée n’existe que dans la mesure où elle est définie par le patient. Les vomissements sont l’expulsion forcée du contenu de l’estomac, du duodénum et du jéjunum par la cavité buccale, suite à des variations de la pression positive intrathoracique. Il est également décrit comme un « vomissement ». Les haut-le-cœur, également appelés « haut-le-cœur sec », sont la tentative de vomir sans expulser aucune matière.
Les médicaments utilisés pour améliorer le contrôle des nausées et des vomissements comprennent les antagonistes de la sérotonine, les antagonistes de la dopamine (métoclopramide, prochlorpérazine), les corticostéroïdes, les benzodiazépines et les phénothiazines. L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a élaboré des directives de pratique clinique pour la prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie en fonction du potentiel émétogène des agents administrés. Pour les combinaisons ayant un potentiel émétogène modéré, les vomissements aigus sont pris en charge avec un corticostéroïde et des antagonistes des récepteurs de la sérotonine. Les antagonistes des récepteurs de la sérotonine actuellement disponibles sont l’ondansétron, le granisétron et le dolasétron. Des études indiquent qu’ils sont tout aussi efficaces dans la prise en charge des nausées/vomissements/étirements liés à la chimiothérapie. Les vomissements tardifs (plus de 24 heures après la chimiothérapie) peuvent être contrôlés par un certain nombre d’agents, notamment les stéroïdes, les antagonistes des récepteurs de la sérotonine ou le métoclopramide. Les associations recommandées sont la dexaméthasone, 8 mg pendant 2 à 3 jours, puis 4 mg pendant 1 à 2 jours et le métoclopramide, 20 à 40 mg deux à quatre fois par jour pendant 3 à 4 jours, ou le Zofran 8 mg deux fois par jour pendant 3 jours. En cas de chimiothérapie combinée, les patients doivent recevoir les régimes antiémétiques appropriés pour l’agent de chimiothérapie présentant le risque émétique le plus élevé.
Les médicaments utilisés pour améliorer le contrôle des nausées et des vomissements comprennent les antagonistes de la sérotonine, les antagonistes de la dopamine (métoclopramide, prochlorpérazine), les corticostéroïdes, les benzodiazépines et les phénothiazines. L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a élaboré des directives de pratique clinique pour la prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie en fonction du potentiel émétogène des agents administrés. Pour les combinaisons ayant un potentiel émétogène modéré, les vomissements aigus sont pris en charge avec un corticostéroïde et des antagonistes des récepteurs de la sérotonine. Les antagonistes des récepteurs de la sérotonine actuellement disponibles sont l’ondansétron, le granisétron et le dolasétron. Des études indiquent qu’ils sont tout aussi efficaces dans la prise en charge des nausées/vomissements/étirements liés à la chimiothérapie. Les vomissements tardifs (plus de 24 heures après la chimiothérapie) peuvent être contrôlés par un certain nombre d’agents, notamment les stéroïdes, les antagonistes des récepteurs de la sérotonine ou le métoclopramide. Les associations recommandées sont la dexaméthasone, 8 mg pendant 2 à 3 jours, puis 4 mg pendant 1 à 2 jours et le métoclopramide, 20 à 40 mg deux à quatre fois par jour pendant 3 à 4 jours, ou le Zofran 8 mg deux fois par jour pendant 3 jours. Dans le cas d’une chimiothérapie combinée, les patients doivent recevoir les régimes antiémétiques appropriés pour l’agent chimiothérapeutique présentant le risque émétique le plus élevé.
Les études réalisées avec des antiémétiques standard chez des femmes subissant un traitement par chimiothérapie à base d’anthracycline pour un cancer du sein montrent un taux de réussite du contrôle émétique de l’ordre de 60 à 65 %. 4. Mesure des nausées, des vomissements et des haut-le-cœur
Il demeure difficile de comparer les études cliniques sur les nausées et les vomissements en raison de la variété des outils de mesure utilisés et des périodes variables qui ont été surveillées après la chimiothérapie. L’outil idéal comprendrait l’évaluation de : 1. la durée et la sévérité des nausées 2. la fréquence, la durée et la sévérité des vomissements/étirements 3. le nombre d’antiémétiques utilisés 4. l’impact des nausées et vomissements sur la qualité de vie 5. les effets indésirables ressentis
5. Inhibiteurs de la pompe à protons
Malgré l’utilisation des antiémétiques recommandés par l’ASCO, environ un tiers des patients subissant une chimiothérapie à base d’anthracycline développent encore des nausées et des vomissements. Un défi thérapeutique actuel est de trouver et de prouver des méthodes pour contrôler les nausées et les vomissements après une chimiothérapie.
Bien que la pathophysiologie des nausées et des vomissements ne soit pas bien comprise, nous savons que la chimiothérapie cause des dommages à la muqueuse gastro-intestinale (GI). La pathobiologie des lésions de la muqueuse a été examinée par Blijlevens et peut être divisée en quatre phases : la phase inflammatoire, la phase épithéliale, la phase ulcérative/bactériologique et la phase de guérison. Cette lésion de la muqueuse est généralement autolimitée, le cycle complet de la lésion à la guérison durant environ 2 à 3 semaines. Les lésions muqueuses peuvent être accrues chez les patients recevant une chimiothérapie et des corticostéroïdes, dont les patientes atteintes d’un cancer du sein ont besoin comme prémédication. Comme la chimiothérapie cytotoxique endommage la muqueuse, elle laisse la muqueuse gastro-intestinale exposée aux cellules pariétales gastriques normales productrices d’acide. Les dommages qui en résultent ont été observés par endoscopie chez des patients recevant une chimiothérapie à la cytosine arabinoside. Par conséquent, la suppression de la sécrétion d’acide par les cellules pariétales gastriques devrait réduire les lésions muqueuses et les symptômes associés.
Les traitements historiques de la détresse gastro-intestinale ont inclus des anticholinergiques, ainsi que des antagonistes des récepteurs H-2, pour aider à réduire la sécrétion d’acide. Les antagonistes des récepteurs H-2 étaient efficaces en bloquant la sécrétion d’acide induite par l’histamine, mais malgré leur action ciblée, la production d’acide se poursuit par des voies alternatives. Récemment, un groupe de nouveaux agents connus sous le nom d’inhibiteurs de la pompe à protons a été mis au point et cible la dernière voie commune de sécrétion d’acide. Ces agents sont connus pour agir directement sur la H+/K+-ATPase dans la cellule pariétale gastrique. Comme ces agents agissent directement sur la voie de stimulation finale, ils permettent une résolution rapide des symptômes et une guérison fiable dans le reflux gastro-œsophagien et l’ulcère gastroduodénal.
À ce jour, deux grands essais cliniques ont été réalisés pour évaluer l’efficacité des inhibiteurs de la pompe à protons dans la prévention des lésions muqueuses. Le premier essai a sélectionné 182 patients atteints de cancer du sein (77 pts) ou de cancer du côlon (105 pts) qui recevaient respectivement du cyclophosphamide, du méthotrexate et du 5-FU (CMF) ou du 5-FU. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit de l’oméprazole (20 mg par jour), soit du misoprostol (un analogue de la prostaglandine) (400 mg deux fois par jour), soit un placebo (une fois par jour) pendant deux cures complètes de chimiothérapie (56 jours). Une évaluation endoscopique (EGD) a été réalisée une semaine avant le début de la chimiothérapie et une semaine après la fin du deuxième cycle de chimiothérapie afin de comparer le nombre d’érosions/ulcères dans l’estomac et le duodénum. Le groupe oméprazole présentait une fréquence et un degré d’érosions inférieurs à ceux du groupe placebo et du groupe misoprostol. Les symptômes de douleurs épigastriques et de brûlures d’estomac étaient également significativement moins importants chez les patients sous oméprazole. Une deuxième étude réalisée par le même groupe a évalué des patients atteints de cancer du sein ou du côlon (n=228) recevant soit du CMF, soit du 5-FU. Ces patients ont été randomisés pour recevoir de l’oméprazole 20 mg par jour, de la ranitidine 300 mg par jour (un bloqueur H2) ou un placebo une fois par jour pendant 56 jours. L’EGD a été réalisée comme ci-dessus, avant le cycle 1 et après le cycle 2 de chimiothérapie. Le groupe oméprazole a connu la plus faible fréquence d’ulcères (n=2), suivi du groupe ranitidine (n=8) et du groupe placebo (n=18). Les symptômes de douleurs épigastriques ou de brûlures d’estomac étaient également significativement moins nombreux dans le groupe oméprazole (n=11) que dans les groupes ranitidine (n=13) ou placebo (n=24). La chimiothérapie a été retardée dans le groupe placebo et ranitidine, mais pas chez les patients recevant l’oméprazole. Ces deux essais démontrent la capacité d’un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole) à limiter les lésions de la muqueuse induites par la chimiothérapie. La protection de la muqueuse contre les lésions semble également diminuer de manière significative la fréquence des symptômes gastro-intestinaux supérieurs. Il convient de noter que les nausées ou les vomissements n’ont pas été évalués dans les deux essais puisque divers antiémétiques étaient administrés pendant la chimiothérapie.
L’esoméprazole magnésium est le dernier inhibiteur de la pompe à protons qui a été développé. Il est unique en ce sens qu’il est l’isomère S- de l’oméprazole et qu’à ce titre, il présente une meilleure biodisponibilité et des taux élevés par rapport à l’oméprazole racémique. La pompe à protons étant la dernière étape de la production d’acide, le blocage de cette pompe entraîne une réduction de l’acidité gastrique. Cet effet est lié à la dose jusqu’à une dose de 20-40 mg par jour. L’esoméprazole est actuellement indiqué en clinique pour le traitement de l’oesophagite érosive et du reflux gastro-oesophagien symptomatique. En outre, il est approuvé pour traiter Helicobacter pylori chez les patients souffrant d’ulcère duodénal, en association avec l’amoxicilline ou la clarithromycine et l’amoxicilline.