Le glucose plasmatique est filtré librement à travers la barrière glomérulaire. Chez un adulte de 70 kg ayant un taux de filtration glomérulaire de 120 mL – min-1 par 1,73 m2 et une concentration moyenne de glucose plasmatique de 120 mg/dL (6,7 mmol/L) 24 heures sur 24, ∼200 g de glucose sont transférés quotidiennement de la circulation sanguine vers la préurine. Si rien d’autre ne se produisait, la masse corporelle entière de glucose libre (quelque 20 g dans un volume de distribution de 250 mL/kg) serait vidée en moins de 3 h. Ce qui empêche cette catastrophe est, d’une part, la réabsorption pratiquement complète du glucose au niveau du rein et, d’autre part, une modulation précisément adaptée de la libération endogène de glucose (principalement par le foie et peut-être aussi par le rein lui-même).
Le rein est bien conçu pour effectuer une réabsorption couplée du glucose et du sodium. Dans le segment S1/S2 du tubule proximal, un membre de la famille des transporteurs de glucose et de sodium (SGLT), des protéines transmembranaires, le SGLT-2 – codé dans le gène SLC5 – est exprimé à des niveaux élevés et co-transporte le glucose et le sodium filtrés dans le cytoplasme de la cellule tubulaire. En aval du segment S1/S2, le long du segment S3 du tubule proximal, une autre isoforme de SGLT – SGLT-1, abondamment exprimée dans l’entérocyte – effectue également un cotransport couplé sodium-glucose. Au niveau de la membrane basolatérale de la cellule tubulaire, un transporteur de glucose d’une famille différente, GLUT-2, affecte le transfert du glucose intracellulaire vers l’interstitium par un processus de transport facilité (via la Na+-K+-ATPase).
Des études physiologiques détaillées récentes (1) sur des cellules de rein embryonnaire humain (HEK293T) coexprimant des SGLT-2 et SGLT-1 humains ont établi que, contrairement à une croyance de longue date (2,3), les deux isoformes ont une affinité similaire pour le glucose (dans la gamme 2-5 mmol/L), une affinité élevée pour le sodium mais une stoechiométrie différente pour le sodium :glucose (1:1 pour le SGLT-2 et 2:1 pour le SGLT-1), et une électrogénicité similaire. La proportion de la réabsorption rénale de glucose in vivo due à l’activité de chacun des deux transporteurs est une fonction complexe sur leur disposition anatomique en série, leur rapport différentiel de couplage au sodium, leur nombre de copies et leur taux de renouvellement des protéines.
La cinétique in vivo de la manipulation rénale du glucose est représentée schématiquement sur la figure 1. Lorsque les concentrations de glucose plasmatique et les taux de filtration du glucose augmentent, la réabsorption augmente linéairement jusqu’à son maximum (TmG) à un seuil de glucose plasmatique évasé (traditionnellement, 180 mg/dL), après quoi l’excrétion commence à augmenter linéairement. La simulation de la figure 1 montre l’effet d’une réduction de 30 % du TmG : le déplacement vers la gauche de la courbe d’excrétion prédit une glycosurie importante – jusqu’à 30 g par jour – dans un intervalle de concentration de glucose de 150 à 130 mg/dL. Avec une réduction de 50 % de la TmG, la glycosurie apparaîtrait à un niveau de glucose plasmatique de 90 mg/dL et augmenterait jusqu’à 80 g par jour à un glucose plasmatique de 150 mg/dL, c’est-à-dire dans la plage normoglycémique.