Approche de la lymphocytose

Approche de la lymphocytose

Ce que tout médecin doit savoir sur la lymphocytose:

Les lymphocytes sont des globules blancs qui servent principalement de système immunitaire adaptatif de l’organisme et fournissent une immunité humorale ou à médiation cellulaire contre une variété de pathogènes bactériens, viraux ou autres. Ils se composent principalement de cellules T, B et de cellules tueuses naturelles (NK), et l’organisme maintient généralement le nombre absolu de lymphocytes (ALC) dans une fourchette inférieure à 4 000 lymphocytes par uL. L’élévation du nombre de lymphocytes au-dessus de ce niveau est le plus souvent due à une lymphocytose réactive, réponse normale de l’organisme à une infection aiguë ou à un état inflammatoire.

Les mécanismes conduisant à une augmentation du nombre de lymphocytes circulants comprennent une production accrue de lymphocytes, la libération de lymphocytes déjà formés dans le sang ou une diminution de la clairance des lymphocytes du sang. Une étiologie moins courante d’une numération lymphocytaire élevée est la lymphocytose maligne, où la numération lymphocytaire devient élevée en raison d’un trouble lymphoprolifératif aigu ou chronique.

Une numération lymphocytaire élevée est peu susceptible de causer des dommages à elle seule. Par conséquent, il est essentiel de prendre le temps d’identifier la cause sous-jacente, car le traitement sera sensiblement différent entre les causes réactives et malignes. Par exemple, une lymphocytose réactive due à une infection virale, comme dans le cas de la mononucléose infectieuse, ne nécessite aucun traitement spécifique autre que des soins de soutien. En revanche, la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) peut se manifester par une augmentation du nombre de lymphoblastes, qui peut facilement être confondue avec une lymphocytose. Il est important de reconnaître une numération élevée de globules blancs due à une LAL, car cette maladie nécessite un traitement rapide par chimiothérapie intensive.

Les autres causes de lymphocytose maligne, comme la leucémie lymphocytaire chronique (LLC), présentent un large éventail de comportements cliniques et peuvent nécessiter ou non un traitement rapide en fonction de divers facteurs cliniques et de laboratoire. Le plus souvent, cependant, les troubles lymphoprolifératifs chroniques ne nécessitent pas de traitement urgent.

Quelles caractéristiques de la présentation me guideront vers les causes possibles et les prochaines étapes du traitement :

Même avec un nombre de lymphocytes très élevé, il est inhabituel que les patients développent une leucostase ou d’autres signes et symptômes directement attribuables à la lymphocytose. Cependant, les signes et symptômes résultant de l’affection responsable de la numération lymphocytaire élevée peuvent constituer des indices importants pour aider à identifier l’étiologie sous-jacente. Par exemple, un jeune patient présentant une lymphocytose dans le cadre d’une fièvre, d’une pharyngite, d’une fatigue et d’une splénomégalie ferait craindre une mononucléose infectieuse. En revanche, un patient plus âgé présentant une lymphocytose dans le cadre d’une lymphadénopathie, d’une anémie et d’une thrombocytopénie ferait suspecter une LLC.

L’évolution dans le temps de la lymphocytose peut être un facteur discriminant clé entre différentes étiologies. En général, la lymphocytose due à une étiologie infectieuse telle que la mononucléose augmentera rapidement et atteindra un pic au cours de la deuxième ou troisième semaine de la maladie. Bien qu’elle puisse persister jusqu’à 2 mois, la lymphocytose réactive est généralement autolimitée. La lymphocytose maligne peut se développer de façon aiguë ou plus progressive et, bien qu’elle puisse varier, elle n’a pas tendance à disparaître sans traitement spécifique. Le taux de variation de la numération lymphocytaire peut influencer les décisions thérapeutiques. Par exemple, un temps de doublement des lymphocytes inférieur à 6 mois est un élément important à prendre en compte pour décider du moment où il convient d’initier un traitement de la LLC.

La morphologie des lymphocytes, évaluée sur le frottis de sang périphérique, peut également être un indice important sur la cause possible de la lymphocytose. Par exemple, des lymphocytes atypiques avec un cytoplasme généreux et des noyaux excentriques sont souvent observés dans la mononucléose infectieuse. Des lymphocytes petits, d’apparence mature, avec un cytoplasme clairsemé, accompagnés de lymphocytes endommagés (« cellules tachetées ») sont observés dans la LLC. Une numération élevée de globules blancs due à une LAL peut présenter une hétérogénéité dans la taille des cellules malignes, les cellules plus petites étant facilement confondues avec des lymphocytes. La présence de grands lymphoblastes avec des nucléoles proéminents et un cytoplasme bleu pâle suggère une LAL et non une véritable lymphocytose.

Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à poser le diagnostic et comment interpréter les résultats ?

Un hémogramme complet avec différentiel manuel doit être demandé pour quantifier précisément le nombre total de globules blancs (WBC) et le nombre absolu de lymphocytes (ALC). L’ALC est calculée en multipliant la numération leucocytaire totale par le pourcentage de lymphocytes et en divisant par 100 (ALC = WBC x ). Chez les patients chez qui une lymphocytose réactive est suspectée, un bilan infectieux complet doit être effectué. Cela peut inclure le test des anticorps hétérophiles (ou monospot), la recherche d’anticorps à fluorescence directe virale pour la grippe, le VRS (virus respiratoire syncytial) et d’autres virus courants, le dépistage du VIH et les cultures de sang et de gorge.

Chez les patients immunodéprimés, le sang périphérique peut être envoyé pour des tests PCR (réaction en chaîne par polymérase) viraux afin d’exclure l’EBV (virus d’Epstein-Barr), le CMV (cytomégalovirus), le HSV (virus de l’herpès simplex), le HHV (herpèsvirus humain)-8 et l’adénovirus. Si ce bilan est négatif, ou si une étiologie maligne est suspectée, une cytométrie en flux du sang périphérique doit être réalisée pour exclure un trouble lymphoprolifératif. En général, la cytométrie de flux est définitive pour la détection des blastes ou des troubles des cellules B, bien qu’il faille noter que les troubles des cellules T peuvent parfois être difficiles à caractériser par cytométrie de flux. Si le diagnostic reste en suspens, il peut être utile de déterminer la clonalité des lymphocytes. Par exemple, l’identification d’un réarrangement clonal des gènes des immunoglobulines, comme on l’observe dans les leucémies/lymphomes à cellules B, ou d’un réarrangement clonal des récepteurs des cellules T dans les leucémies/lymphomes à cellules T peut aider à solidifier un diagnostic.

Les chaînes légères libres sériques, si elles sont élevées et orientées vers kappa ou lambda, peuvent également fournir des preuves de la clonalité des lymphocytes. En outre, la cytogénétique FISH (hybridation in situ fluorescente) peut être réalisée sur le sang périphérique pour évaluer les marqueurs typiques d’un trouble lymphoprolifératif. Par exemple, un cas dont les résultats de cytométrie de flux sont atypiques mais compatibles avec une LLC peut présenter un del 13q14, ce qui confirmerait le diagnostic de LLC. Si les études ci-dessus restent non concluantes, une aspiration de moelle osseuse et une biopsie par carottage peuvent être indiquées pour exclure plus définitivement une étiologie maligne de la lymphocytose.

Quelles conditions peuvent sous-tendre une lymphocytose :

Lymphocytose réactive

• Infectieuse

– Mononucléose infectieuse (le plus souvent due à l’EBV, plus rarement au CMV, à une primo-infection par le VIH-1, à un adénovirus ou au HHV-6).

– Lymphocytose infectieuse (généralement chez les enfants, peut être extrême, avec des numérations leucocytaires parfois supérieures à 100 000, pensant être due à des entérovirus, également associée à une éosinophilie légère).

– Autres maladies virales (rougeole, oreillons, rubéole, hépatite, grippe, varicelle, HTLV-1 ).

– Infection bactérienne (bien décrite avec Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberculose).

– Maladies parasitaires (la babésiose provoque habituellement des lymphocytes atypiques avec une numération leucocytaire normale, la toxoplasmose peut provoquer des lymphocytes atypiques avec une numération lymphocytaire élevée).

• Non-infectieuses

– Lymphocytose induite par le stress (observée en cas de traumatisme, où elle peut conférer un mauvais pronostic, également observée après une crise d’épilepsie, des urgences cardiaques, une crise drépanocytaire).

– Lymphocytose polyclonale persistante à cellules B (généralement chez les fumeuses d’âge moyen, associée à HLA-DR7).

– Réactions d’hypersensibilité (par exemple, liées à un médicament comme la phénytoïne, maladie sérique).

– Lymphocytose chronique à cellules NK (peut être associée à une anémie et à une neutropénie).

– Post-splénectomie (la morphologie tend à être de grands lymphocytes granuleux, persiste généralement pendant des années).

– Divers (maladie inflammatoire de l’intestin, vascularite, thyrotoxicose, maladie d’Addison).

Lymphocytose maligne

• La leucémie lymphocytaire chronique (LLC)

– La leucémie la plus fréquente chez les adultes dans les pays occidentaux, le nombre absolu de lymphocytes B doit être supérieur à 5 000 par uL et présente généralement un phénotype positif pour CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) et kappa ou lambda (dim).

• La leucémie prolymphocytaire (PLL)

– Peut être dérivée des cellules B ou T. La PLL-B peut évoluer à partir d’une LLC ou se présenter de novo. La T-PLL est assortie d’un pronostic particulièrement défavorable.

• Llymphocytose monoclonale à cellules B (LBC)

– Une affection prémaligne avec un phénotype identique à la LLC et des anomalies chromosomiques similaires, mais moins de 5 000 cellules B par uL. Environ 1% des patients par an développent une progression vers la LLC qui nécessite un traitement.

• -Maladie lymphoproliférative des grands lymphocytes granulaires (LGL)

– Comportement clinique varié, généralement indolent mais peut développer d’autres cytopénies et des symptômes systémiques.

• Mycosis fungoides

– Syndrome de Sézary, lymphocytes typiquement avec des noyaux « cérébriformes ».

• Leucémie à cellules laitières

– Projections caractéristiques ressemblant à des cheveux, positifs pour CD25, CD11c, CD103.

• Lymphome non hodgkinien (LNH)avec atteinte de la moelle

– Phase leucémique observée plus fréquemment dans les lymphomes folliculaires, à cellules mantelliques, à zone marginale et de Burkitt, mais pouvant survenir avec presque tous les sous-types de LNH.

Quand faut-il faire des examens plus agressifs :

Tout patient présentant une lymphoctyose doit avoir un bilan agressif pour exclure une étiologie maligne. Les patients qui doivent susciter une inquiétude particulière sont ceux qui présentent une numération lymphocytaire nettement élevée (par exemple, supérieure à 20 000 par uL), ceux qui présentent des lymphocytes d’apparence maligne et/ou une lymphocytose persistante de plus de 3 semaines.

Si le bilan initial n’est pas révélateur d’une cause réactionnelle, ou si une étiologie maligne est fortement suspectée, les examens complémentaires suivants doivent être poursuivis :

• Cytométrie en flux du sang périphérique

• Cytogénétique du sang périphérique

– Avec FISH interphase pour les anomalies cytogénétiques courantes, notamment del 17p, del 11q, del 13q14 et trisomie 12 observées dans la LLC, et t observée dans le LNH à cellules du manteau).

• Etudes de réarrangement du gène de l’immunoglobuline ou du récepteur des cellules T

• Biopsie et aspiration de la moelle osseuse

• La biopsie des ganglions lymphatiques peut également être indiquée dans certains cas

Quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles ?

L’imagerie est rarement nécessaire dans l’évaluation et la gestion de la lymphocytose. Les exceptions sont les patients dont on pense que la lymphocytose est très probablement due à un lymphome non hodgkinien, les patients présentant une lymphadénopathie palpable, les patients atteints de LLC et d’anomalies cytogénétiques défavorables telles que del 17p ou del 11q qui peuvent présenter une lymphadénopathie intra-abdominale volumineuse non appréciée à l’examen physique, et les patients ayant une suspicion de T-ALL, afin d’exclure la présence d’une masse médiastinale.

Quels sont les traitements à initier immédiatement et dans quelles circonstances – même si la cause première n’est pas identifiée ?

Il est rare qu’un traitement immédiat soit nécessaire, et il faut prendre le temps d’établir un diagnostic définitif avant d’initier un traitement. Une exception est faite chez les patients atteints de lymphomes agressifs avec maladie circulante, comme le lymphome de Burkitt, qui peuvent subir un syndrome de lyse tumorale spontané. Chez les patients présentant ces dérèglements métaboliques, une gestion agressive des électrolytes, l’administration précoce de fluides intraveineux, l’allopurinol et, si nécessaire, la rasburicase, sont autant d’interventions importantes pour stabiliser le patient pendant son traitement.

Quels autres traitements sont utiles pour réduire les complications ?

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Que devez-vous dire au patient et à sa famille concernant le pronostic ?

Le pronostic des patients atteints de lymphocytose dépend de l’étiologie de l’affection, et les discussions sur le pronostic avec le patient et la famille doivent être reportées jusqu’à ce qu’un diagnostic définitif soit établi.

Scénarios « What if ».

Si une cause identifiable de lymphocytose réactive telle que la mononucléose infectieuse est trouvée, des soins de soutien avec observation sont appropriés. Cependant, si la lymphocytose persiste à long terme (par exemple, plus de 2 mois), une réévaluation doit être effectuée, avec un seuil bas pour poursuivre les études afin d’exclure une lymphocytose maligne sous-jacente.

Si la lymphocytose est trouvée comme étant intermittente, elle ne doit pas être ignorée et une évaluation supplémentaire peut être nécessaire. Par exemple, les patients atteints d’une LLC au stade précoce ou d’un LNH indolent peuvent présenter des élévations limites du nombre de lymphocytes qui vont et viennent, et bien que ces patients n’aient pas besoin d’un traitement immédiat, une surveillance et une évaluation diagnostique définitive doivent être effectuées.

Pathophysiologie

La pathophysiologie de la lymphoctyose varie largement et dépend de l’étiologie sous-jacente qui conduit la condition, comme décrit plus en détail dans les sujets couvrant ces conditions. Dans la lymphocytose réactive et maligne, les mécanismes conduisant à une augmentation du nombre de lymphocytes circulants peuvent inclure une production accrue de lymphocytes, la libération de lymphocytes déjà formés dans le sang, ou une diminution de la clairance des lymphocytes par le système réticulo-endothélial.

Quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer une lymphocytose

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Quelles autres études de laboratoire peuvent être demandées ?

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Quelles sont les preuves ?

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