Colite neutropénique comme complication de la chimiothérapie à haute dose pour le cancer du testicule réfractaire

Abstract

Un homme de 44 ans a reçu une chimiothérapie à haute dose avec du carboplatine, étoposide et cyclophosphamide suivie d’une autogreffe de cellules souches du sang périphérique pour le traitement d’un cancer testiculaire non séminomateux réfractaire (séminome plus choriocarcinome). Le patient a développé de la fièvre, une diarrhée aqueuse et des douleurs abdominales 10 jours après le début de la chimiothérapie à forte dose. Les examens radiologiques ont révélé un iléus adynamique avec épaississement de la paroi du côlon et de l’intestin grêle et une ascite croissante au cours des 3 jours suivants. Le patient a ensuite souffert de coagulation intravasculaire disséminée, d’insuffisance rénale et d’hyperbilirubinémie malgré une antibiothérapie systémique. Les soins médicaux intensifs ont à peine pu éviter l’issue fatale. La colite neutropénique a été reconnue comme une complication de la leucémie aiguë ou de l’anémie aplastique. Le présent cas indique que cette complication gastro-intestinale grave peut survenir dans des conditions neutropéniques profondes induites par une chimiothérapie intensive pour un cancer solide.

Introduction

La chimiothérapie à haute dose (HDCT) associée à un sauvetage par cellules souches autologues est l’une des thérapies de sauvetage les plus efficaces pour le cancer du testicule réfractaire (1). Le taux de rémission complète durable rapporté est d’environ 10-20%, même pour les cas fortement prétraités et en rechute. Cependant, la toxicité hématologique est sévère et environ 10 % des décès liés au traitement sont signalés (1). Nous rapportons ici notre expérience de colite neutropénique comme complication de la HDCT pour un cancer du testicule réfractaire. La colite neutropénique, également appelée entéropathie nécrosante ou typhlite, est une infection grave qui survient en association avec une neutropénie profonde (2). Ce syndrome potentiellement mortel mais généralement méconnu a été signalé comme une complication de maladies hématologiques telles que la leucémie aiguë, l’anémie aplastique et la neutropénie cyclique. Les caractéristiques cliniques typiques mais non spécifiques sont la fièvre, la diarrhée aqueuse et des douleurs abdominales diffuses et crampes. Le taux de mortalité rapporté est d’environ 21-48% dans une revue récente (2). Un soutien de soins médicaux intensifs, y compris une thérapie anti-endotoxine, était nécessaire pour gérer la condition menaçant la vie dans le cas présent.

Rapport de cas

Un homme de 44 ans a été admis à l’hôpital universitaire de Tsukuba en janvier 1996 pour le traitement d’un cancer testiculaire non séminomateux (séminome plus choriocarcinome). Il avait été traité par deux schémas différents contenant des doses conventionnelles de cisplatine (trois cures de cisplatine, vinblastine, bléomycine et trois cures de cisplatine, actinomycine D, méthotrexate) pour des métastases solitaires dans le poumon à l’hôpital secondaire. Il n’avait pas d’antécédents de colite avant et pendant la chimiothérapie à dose conventionnelle. La chimiothérapie a induit une réponse complète transitoire ; cependant, une métastase pulmonaire nouvellement développée avec une augmentation du taux de β-sous-unité de la gonadotrophine chorionique humaine a été révélée 4 semaines après la dernière dose de chimiothérapie conventionnelle. Nous avons choisi d’utiliser la HDCT avec un sauvetage par cellules souches de sang périphérique (PBSC) autologues pour le traitement de ce cas réfractaire. Le consentement éclairé a été obtenu avant le prélèvement de PBSC et la HDCT. Les PBSC ont été prélevées trois fois en utilisant Hemonetics V 50 pendant la régénération de la moelle osseuse après le dernier cycle de la chimiothérapie à dose conventionnelle. Une stimulation supplémentaire avec le facteur recombinant de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) à une dose quotidienne de 5 µg/kg a été effectuée. Le régime chimiothérapeutique était conforme à celui du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), qui consistait en une dose totale de 1500 mg/m2 de carboplatine, 1200 mg/m2 d’étoposide et 100 mg/kg de cyclophosphamide (CPA) en un cycle. Le carboplatine et l’étoposide ont été administrés en trois doses divisées les jours -7, -5 et -3. Le CPA a été administré les jours -5 et -3. La ciprofloxacine à raison de 600 mg par jour par voie orale et le fluconasol à raison de 200 mg par jour par voie orale ont été administrés en prophylaxie antibactérienne et antifongique à partir du jour -3. Par la suite, 3,9 × 108 cellules/kg de cellules mononucléaires (1,7 × 106 cellules/kg de cellules CD34-positives comptées par un cytomètre en flux Facscan) ont été réinjectées le jour 0. Le même jour, une perfusion intraveineuse de G-CSF recombinant à une dose quotidienne de 5 µg/kg a été commencée. Le nombre de globules blancs (WBC) au jour 0 était de 1000/mm3 et le patient a été transféré dans une chambre privée avec isolement inverse. Par la suite, la numération leucocytaire a diminué à 200/mm3 le deuxième jour. Le même jour, une légère diarrhée a commencé, sans anomalie à l’examen abdominal. Une leucocytopénie sévère avec une numération leucocytaire <500/mm3 s’est poursuivie jusqu’au jour 9, comme illustré sur la figure 1. L’évolution clinique du patient jusqu’au jour 2 était presque satisfaisante, à l’exception de nausées modérées, d’une perte d’appétit et de légers vomissements, probablement dus aux médicaments anticancéreux. Le jour suivant, le patient a commencé à se plaindre de douleurs abdominales, de diarrhée aqueuse massive et de vomissements, avec une fièvre élevée de plus de 39°C. Une nutrition parentérale totale et l’administration par voie intraveineuse de panipénème/bétamipron, de sulfate d’amikacine et de fluconasol ont été mises en place. Malgré une antibiothérapie systémique, son état s’est rapidement détérioré. Il y avait une diminution des bruits intestinaux avec une sensibilité et une distension abdominale généralisée. Une radiographie abdominale ordinaire au jour 6 a montré un abdomen presque sans gaz, à l’exception de la boucle du duodénum, comme le montre la figure 2. Ces résultats radiographiques abdominaux contrastaient fortement avec la distension abdominale marquée révélée par l’examen physique. L’échographie abdominale a révélé un épaississement échogène de la paroi du côlon, un intestin anéchogène rempli de liquide et un volume modéré d’ascite. Un diagnostic clinique d’iléus adynamique avec entérocolite sévère a été posé et l’administration de vancomycine à partir d’une sonde nasogastrique a été commencée. La vancomycine systémique a été ajoutée à partir du jour suivant. Les résultats de laboratoire ont montré des signes de coagulation intravasculaire disséminée et une augmentation des taux de créatinine et de bilirubine sériques au cours des jours suivants. Le 9e jour, le débit urinaire était tombé à moins de 30 ml/h. Une thérapie anti-endotoxine et anti-choc, comprenant une hémoperfusion directe avec des fibres liées à la polymyxine B (4) et l’administration de bolus de stéroïdes, a été rapidement mise en place. Quelques heures après le début du traitement anti-endotoxine, un débit urinaire adéquat a été rétabli. Par la suite, le patient a conservé un état cardiovasculaire presque stable. Cependant, une thrombocytopénie sévère accompagnée de saignements gastro-intestinaux a persisté pendant les deux semaines suivantes, ce qui a nécessité des transfusions répétées de globules rouges et de plaquettes. Le patient est resté fébrile, mais le retour à un transit intestinal normal a été confirmé par un examen physique abdominal et une radiographie le 24e jour. Les antibiotiques ont été arrêtés le 34e jour et le patient est devenu afébrile. Le patient s’est bien remis de l’infection ; cependant, il a ensuite souffert d’une rechute du cancer avec des métastases cérébrales et est décédé 5 mois plus tard.

Tous les antibiotiques utilisés dans le présent cas ont été commencés avant la confirmation bactériologique. L’organisme spécifique contribuant à la septicémie n’est pas clair, car les hémocultures répétées n’ont détecté aucun organisme. La culture des selles au début des symptômes a montré des levures, ce qui suggère la présence de Candida. La recherche de la toxine de Clostridium difficile dans les selles était négative. Deux organismes différents ont été détectés à plusieurs reprises pendant la période fébrile, Enterococcus faesium à partir du suc gastrique et Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline à partir des expectorations. Les deux souches ont montré une résistance élevée à divers antibiotiques, à l’exception de la vancomycine.

Discussion

La colite neutropénique serait développée par plusieurs mécanismes, notamment la suppression de la réponse immunitaire locale ou systémique, les dommages physiques à la muqueuse intestinale induits par les médicaments anticancéreux et une flore intestinale anormale (2). Ettighausen (2) a souligné que la colite neutropénique représente un syndrome pathologique plutôt qu’une maladie discrète. Starnes et al. (5) ont utilisé le terme d’entéropathie neutropénique pour décrire une affection similaire. Les caractéristiques pathologiques de l’intestin affecté comprennent un œdème muqueux et transmural, une hémorragie, une ulcération et une nécrose muqueuse ou transmurale avec perforation (2). Un certain nombre d’organismes entériques, dont Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella et Candida, ont été signalés comme organismes pathogènes dans ce syndrome (2,6). Les caractéristiques cliniques typiques mais non spécifiques sont la fièvre, une diarrhée aqueuse et des douleurs abdominales diffuses et crampes dans le cadre d’une neutropénie sévère. Il n’existe pas de résultats de laboratoire ou radiologiques spécifiques permettant d’établir un diagnostic précoce et définitif. La détection d’un épaississement de la paroi colique par échographie abdominale ou tomodensitométrie est considérée comme utile pour suggérer la progression du syndrome (7). Le taux de mortalité rapporté est d’environ 21-48% dans une revue récente. La prise en charge de la colite neutropénique, à savoir le traitement conservateur ou le traitement chirurgical, fait encore l’objet de controverses. En général, une hémorragie intestinale continue après la récupération de la myélosuppression et une perforation intrapéritonéale libre sont considérées comme des indications absolues pour une opération. Dans le cas présent, nous avons choisi le traitement conservateur pour les raisons suivantes : (1) le traitement anti-endotoxine et anti-chocs a permis de stabiliser l’état cardiovasculaire, (2) il n’y avait pas de preuve de perforation intrapéritonéale libre et (3) l’échographie a suggéré qu’un large éventail du côlon et de l’intestin grêle était impliqué.

La colite neutropénique a été largement rapportée comme une complication de la leucémie et d’autres maladies hématologiques. En revanche, le développement de cette complication chez les patients recevant une chimiothérapie pour un cancer solide est rare, avec seulement des rapports sporadiques dans la littérature (8-10). Bien qu’un large éventail de régimes de chimiothérapie ait été utilisé dans les cas de cancer solide, le dénominateur commun dans tous les cas était la neutropénie (10). La HDCT associée à un sauvetage par cellules souches autologues est l’une des thérapies de sauvetage les plus efficaces pour le cancer du testicule réfractaire (1). Le taux de rémission complète durable rapporté est d’environ 10-20%, même pour les cas fortement prétraités et en rechute. Cependant, une myélosuppression sévère est toujours inévitable en cas de HDCT, malgré les récentes améliorations des soins de support (11,12). Les complications gastro-intestinales telles que la diarrhée, probablement due à des lésions de la muqueuse intestinale induites par les médicaments, sont également fréquentes en cas de HDCT (11,12). Dans le cas présent, la diarrhée a commencé au deuxième jour de la HDCT (5 jours après la dernière injection de médicaments anticancéreux). L’apparition des symptômes gastro-intestinaux étant relativement précoce, les lésions muqueuses induites par les médicaments pourraient être à l’origine de ces premiers symptômes. Cependant, une détérioration rapide ultérieure de l’état général avec le développement d’un iléus adynamique n’est généralement pas observée dans le cadre d’une HDCT pour un cancer du testicule. Bien que le diagnostic par examen pathologique ou tomodensitométrie n’ait pas pu être établi, les caractéristiques cliniques étaient compatibles avec celles des cas rapportés dans la littérature. Dans le cas présent, on pense que la colite neutropénique a été précipitée par plusieurs mécanismes, notamment des lésions muqueuses induites par le médicament, une neutropénie sévère et une infection opportuniste sous traitement prophylactique antibactérien et antifongique.

En conclusion, le cas présent indique que la colite neutropénique peut survenir chez les patients recevant une HDCT pour un cancer solide. On peut donc s’attendre à ce que la fréquence de cette complication sévère augmente avec le nombre croissant de patients atteints de cancers solides qui subissent une HDCT. La reconnaissance rapide des signes prédictifs tels que la diarrhée aqueuse massive, le développement d’un iléus adynamique et l’épaississement de la paroi du côlon est une clé pour une gestion appropriée de cette complication grave.

Abréviations

• HDCT

  chimiothérapie à haute dose

• PBSC

  cellules souches du sang périphérique

  .périphérique

• G-CSF

  facteur stimulant de colonie de granulocytes

  .stimulant

• CPA

  cyclophosphamide

• WBC

  cellule sanguine blanche

.