Cela commence par du sexe sur la plage. Les couples de poissons zèbres se séparent du reste de leur banc et s’enfoncent dans des eaux de moins en moins profondes, continuant à s’agiter l’un autour de l’autre dans des mouvements rapides et fuyants. Lorsque la femelle atteint le sol à quelques centimètres sous la ligne de flottaison, une réponse biologique est déclenchée par sa proximité avec le rivage et elle pond plusieurs centaines d’œufs. Ceux-ci sont rapidement fécondés par son partenaire. En quelques jours, des centaines de jeunes poissons zèbres se sont développés jusqu’à atteindre un stade où ils peuvent chasser et manger des proies.
C’est une performance remarquable, l’un des rituels de reproduction les plus intrigants de la nature (voir encadré, page 32). Pourtant, l’accouplement du poisson-zèbre a des implications qui vont bien au-delà de la simple curiosité biologique. Il s’agit d’un poisson qui a acquis une importance scientifique étonnante ces dernières années et qui joue désormais un rôle clé dans l’élucidation du rôle des 20 000 gènes du corps humain. Une créature plus connue comme animal de compagnie d’aquarium est devenue une star scientifique.
C’est une transformation spectaculaire. Mais pourquoi s’est-elle produite ? Qu’est-ce qui est si spécial chez ce minuscule habitant noir et blanc des cours d’eau douce asiatiques. Et, plus important encore, quels sont les secrets médicaux qu’il contribue à dévoiler ? La réponse à la première question est simple. La popularité croissante du poisson zèbre s’explique par le fait qu’il coche à peu près toutes les cases d’une liste d’attributs que les scientifiques recherchent lorsqu’ils tentent de modéliser les maladies humaines.
Pour commencer, il y a la simple question des chiffres. Chaque fois qu’un poisson-zèbre pond ses œufs, il produit des centaines de descendants, ce qui fournit aux scientifiques une quantité suffisante de cibles pour leurs recherches. En outre, le poisson-zèbre se développe à une vitesse étonnante. « Un embryon se développe autant en un jour qu’un embryon humain en un mois et un poisson atteint l’âge adulte complet – et sa taille maximale d’environ deux pouces – en trois mois », explique la chercheuse spécialiste du poisson zèbre, Elisabeth Busch-Nentwich, à l’Institut Sanger dans le Cambridgeshire.
Pour faire bonne mesure, il est facile de maintenir un grand nombre de poissons zèbres en laboratoire. Un régime alimentaire à base de crevettes saumâtres et d’eau douce les rendra heureux pendant des années. Enfin, et c’est probablement le plus important, les jeunes poissons zèbres sont presque entièrement transparents, une caractéristique essentielle car elle permet aux chercheurs d’étudier les cellules à l’intérieur de leur corps pendant qu’elles se développent et se divisent. Ce dernier point est souligné par une autre chercheuse du Sanger, Keren Carss. « Vous pouvez apporter toutes sortes de changements expérimentaux aux embryons de poisson zèbre et voir les résultats physiologiques presque immédiatement. Et vous pouvez étudier ces changements très facilement grâce à la quasi-transparence du poisson-zèbre. On peut voir ce qui se passe sans le toucher, ce qui n’est pas possible avec les autres animaux de laboratoire, qui doivent être tués pour être étudiés. Cela rend le poisson zèbre très utile à la science. »
En fait, les Danio rerio, pour leur donner leur nom scientifique, ne sont pas tant utiles à la recherche biologique moderne qu’indispensables. En combinaison avec sa transparence et son taux de croissance remarquable, la structure génétique du poisson zèbre est étonnamment proche de celle de l’Homo sapiens.
En conséquence, les scientifiques ont déjà utilisé le poisson pour identifier les fonctions de centaines de gènes humains. « Grâce à l’achèvement du projet du génome humain il y a 10 ans, nous avons découvert les structures des quelque 20 000 gènes qui composent la constitution humaine », explique Derek Stemple, responsable de la génétique de la souris et du poisson zèbre au Sanger.
« Mais nous n’avons pas appris ce que ces gènes font à l’intérieur du corps humain. C’est la tâche à laquelle nous sommes confrontés aujourd’hui. Nous devons découvrir ce que font nos gènes, quelles protéines ils fabriquent et comment ils interagissent. Nous avons appris ce que font certains gènes, mais les rôles de la grande majorité d’entre eux restent un mystère – et c’est là que le poisson zèbre entre en jeu.
« Environ 70 % de nos gènes s’avèrent avoir un homologue chez le poisson zèbre. Plus précisément, si vous regardez les gènes qui causent des maladies chez l’homme, 84% d’entre eux ont des analogues chez le poisson zèbre. C’est pourquoi le Wellcome Trust a versé tant d’argent pour étudier le poisson zèbre à l’Institut Sanger. »
Les succès obtenus en comparant les génomes de l’homme et du poisson zèbre incluent la découverte de plusieurs gènes précédemment inconnus qui sont impliqués dans des formes rares de dystrophie musculaire ; de voies génétiques impliquées dans le développement de l’embryon humain et la physiologie du cœur ; et de médicaments qui sont maintenant testés comme futurs traitements du cancer de la peau. Les travaux du Dr Tim Chico, consultant en cardiologie à l’université de Sheffield, fournissent un autre exemple. « Les mêmes voies et gènes qui sont à l’origine de mon cœur et de votre cœur sont responsables de l’activation du développement cardiaque chez le poisson zèbre », souligne le Dr Chico. Et cette similitude a des implications très importantes, ajoute-t-il.
« Nous avons une bibliothèque de plusieurs milliers de composés qui pourraient être le prochain meilleur médicament pour les maladies cardiaques. Avec le poisson zèbre, nous pouvons les cribler très rapidement pour voir si les composés ont un effet. Nous pouvons désactiver des gènes et voir comment le poisson-zèbre fait repousser les vaisseaux pour réparer les dommages. Si nous pouvions activer les bons gènes chez l’homme, nous pourrions vivre plus longtemps et mieux survivre après une crise cardiaque. »
Ces projets expliquent pourquoi le poisson-zèbre est devenu un animal si populaire auprès des scientifiques. Mais comment exactement les chercheurs tournent-ils les informations d’une créature dont le dernier ancêtre commun avec l’humanité remonte à environ 300 millions d’années ? La réponse est fournie par Stemple. Le chercheur est assis dans un bureau rempli de bicyclettes, de casques de protection et de divers vêtements usagés. Sa pièce surplombe un vaste chantier en bordure du Genome Campus du Cambridgeshire, où se construit un nouveau centre pour l’Institut européen de bioinformatique, qui partage le site avec le Sanger Institute. Développé pour la première fois au siècle dernier, le Genome Campus a fait l’objet d’une expansion intense depuis, sous l’impulsion du remarquable essor du génie génétique.
Les scientifiques ont mis des années, et dépensé des milliards de livres, pour séquencer le tout premier génome humain. Aujourd’hui, cette tâche peut être réalisée pour quelques milliers de livres et ne prend que quelques heures. Des trillions de bits de données s’écoulent désormais quotidiennement des séquenceurs automatiques de gènes du Sanger Institute, tandis que ses chercheurs sondent les structures génétiques des patients, des animaux – y compris le poisson zèbre – et des cellules tumorales, une avalanche de données qui est contrôlée à partir d’un ensemble d’ordinateurs puissants qui possèdent leur propre bâtiment, d’une taille impressionnante. « La bioinformatique est la science de l’avenir », déclare M. Stemple. « Elle est le moteur de notre travail ici et de notre recherche sur le poisson zèbre. »
La capacité d’analyser de grandes quantités de données est importante pour utiliser le poisson zèbre afin de percer les secrets des gènes humains. Les procédures sous-jacentes employées pour générer ces informations reposent toutefois sur des approches plus traditionnelles de la recherche génétique. « Ce que nous faisons, c’est générer des mutations », explique M. Stemple. « Nous traitons les poissons zèbres mâles avec des produits chimiques et cela crée des mutations dans leurs gènes. »
Les gènes sont chargés de diriger la fabrication des protéines dans le corps de tous les animaux. Ainsi, une mutation dans un gène va perturber la protéine qu’il fabrique. Par exemple, il peut fabriquer une protéine qui est coupée en deux. L’astuce pour les chercheurs est de relier une mutation spécifique d’un gène à un changement d’apparence ou de comportement du poisson-zèbre, un lien qui les conduira à découvrir la protéine qui est habituellement fabriquée par ce gène.
« Notre objectif est de découvrir la fonction d’un gène lorsqu’il n’a pas été muté, lorsqu’il est dans son état normal », ajoute Busch-Nentwich. « Parce que le poisson zèbre a tellement d’homologues proches des gènes de l’Homo sapiens que cela nous renseignera également sur la fonction du gène humain. »
Pour ce faire, les chercheurs – une fois qu’ils ont créé leurs mâles de poisson zèbre mutés – les font se reproduire avec des femelles de poisson zèbre normales et non traitées. Les mutations des mâles sont alors transmises à une nouvelle génération de poissons zèbres. Cette première génération de poissons est ensuite croisée pour créer une deuxième génération dans laquelle certains poissons possèdent deux copies du même gène muté – l’une provenant de leur mère, l’autre de leur père – et qui se manifestera clairement dans la physiologie des jeunes poissons.
« Nous séquençons également les génomes des poissons que nous élevons », ajoute Stemple. « Puis nous regardons les poissons de notre dernière génération et examinons ceux qui présentent des caractéristiques inhabituelles. Par exemple, nous avons récemment trouvé une famille de poissons zèbres, créée grâce à notre recherche sur les mutations, qui était complètement dépourvue de pigmentation.
« Nous avons également pu voir, grâce à notre analyse du génome, qu’elle possédait une mutation dans un gène appelé slc22a7b. Il y avait un lien clair indiquant que ce gène est impliqué dans la pigmentation. Plus précisément, il existe un équivalent humain de ce gène qui, selon nous, est responsable du codage des gènes impliqués dans la pigmentation chez l’homme. »
Un autre exemple de la valeur du poisson zèbre pour la médecine est fourni par les recherches menées par Carss au Sanger. Elle travaille sur une forme de dystrophie musculaire appelée dystroglycanopathie, que l’on trouve généralement chez les bébés et les jeunes enfants et qui entraîne une faiblesse et une perte de mouvement. En utilisant le poisson zèbre, Carss a découvert que les mutations des gènes B3galnt2 et GmppB produisaient des embryons petits et courbés par rapport aux embryons sains.
« Les embryons de poisson zèbre avec les gènes perturbés présentent des défauts structurels et fonctionnels qui imitent les symptômes des enfants atteints de dystroglycanopathie », ajoute Carss. « C’est une preuve très forte que les mutations que nous avons trouvées dans B3galnt2 et GmppB provoquent la dystroglycanopathie chez les enfants. Savoir que ces gènes sont impliqués nous donne des indices sur les traitements que nous pourrions administrer à ces enfants. Pour faire bonne mesure, les embryons de poisson zèbre pourraient être utilisés pour tester ces traitements. »
L’enthousiasme pour la recherche sur le poisson zèbre est également partagé par Leonard Zon, professeur de médecine pédiatrique, à l’hôpital pour enfants de Boston, qui fait partie de la Harvard Medical School. « Le poisson zèbre est un système biologique fantastique », dit-il. « Ses embryons peuvent absorber les produits chimiques que vous avez ajoutés à leur eau. Il est donc facile d’induire des mutations dans leurs gènes. »
Dans une série d’expériences menées par son équipe, Zon a ajouté divers médicaments à des embryons de poisson zèbre et en a découvert un, appelé prostaglandine E2, qui augmentait leurs niveaux de cellules souches sanguines – et par déduction les niveaux de cellules souches sanguines chez les humains. Ces cellules, qui sont fabriquées dans notre moelle osseuse, sont les précurseurs de tous les types de cellules qui composent notre sang, y compris les globules blancs qui forment notre système immunitaire.
La découverte pourrait être importante, dit Zon, car elle pourrait être utilisée pour améliorer les greffes de cellules souches pour les patients, en particulier ceux qui souffrent de cancers. « La moelle osseuse est détruite pendant la chimiothérapie et doit être remplacée chez les patients une fois leur traitement terminé. Si un patient n’a pas de parent dont la moelle osseuse correspond à la sienne, le médecin utilisera des cellules souches sanguines prélevées dans les cordons ombilicaux. Celles-ci sont aujourd’hui couramment stockées dans des banques de sang de cordon. Les transfusions de sang de cordon peuvent rétablir le système immunitaire des patients. Cependant, ces cordons ne contiennent que quelques cellules et nous devons trouver des moyens d’augmenter rapidement le nombre de cellules souches sanguines pendant que les patients sont immunodéprimés. La prostaglandine E2 – que nous avons identifiée grâce à nos travaux sur le poisson zèbre – suggère un moyen d’y parvenir. »
Cette idée a déjà été soutenue par les premières expériences sur le poisson zèbre et les souris. Zon et son équipe ont prélevé de la moelle osseuse sur des souris et en ont traité certaines avec de la prostaglandine. D’autres n’ont pas été traitées. Les scientifiques ont ensuite rendu la moelle osseuse aux souris. La moelle traitée à la prostaglandine a rétabli le sang et le système immunitaire de la souris beaucoup plus rapidement que la version non traitée.
Ces travaux sur les animaux ont maintenant été répétés dans un essai clinique de phase 1 sur les humains, a ajouté Zon. Chez des patients atteints de leucémie et ayant subi une chimiothérapie, on a constaté que les transfusions de sang de cordon traitées à la prostaglandine rétablissaient les globules blancs et les plaquettes plusieurs jours plus tôt par rapport aux patients auxquels on n’avait pas ajouté de prostaglandine à leurs transfusions de sang de cordon. « C’est un développement très prometteur », ajoute Zon.
Le Sanger Institute dispose de fonds pour étudier 8 000 ensembles de poissons zèbres mutants croisés à partir desquels ses scientifiques espèrent identifier la fonction de 80 à 90% de tous les gènes humains.
« Jusqu’à présent, nous avons séquencé les génomes d’environ 3 000 poissons zèbres mutants et identifié des mutations dans environ la moitié de tous les gènes codant pour des protéines », déclare Stemple. Nous mettons toutes ces informations à la disposition du public via des centres tels que le Zebrafish International Resource Centre dans l’Oregon et le European Zebrafish Resource Centre à Karlsruhe, en Allemagne. Nous envoyons également à ces centres des échantillons de sperme congelé provenant de chacune des souches mutantes de poisson zèbre que nous avons créées, afin qu’ils y soient archivés. Des scientifiques du monde entier peuvent alors demander à utiliser ce sperme congelé pour créer une souche de poisson zèbre présentant une mutation particulière. Les médicaments susceptibles de traiter les maladies liées à l’équivalent humain de ce gène peuvent alors être testés pour trouver les plus efficaces.
« Nous développons ainsi un outil extrêmement puissant, qui permettra de localiser les fonctions de tous nos gènes et nous aidera à créer de nouveaux médicaments capables de s’attaquer aux maladies liées à ces gènes. Et tout cela se passe grâce au poisson zèbre. »
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