Coreg CR

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le carvédilol est un mélange racémique dans lequel l’activité de blocage non sélectif desβ-adrénorécepteurs est présente dans l’énantiomère S(-) et l’activité de blocageα1-adrénergique est présente dans les énantiomères R(+) et S(-) à puissance égale. Le carvédilol n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque.

Pharmacodynamique

Infarctus cardiaque et dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus du myocarde

La base des effets bénéfiques du carvédilol chez les patients hospitalisés souffrant d’insuffisance cardiaque et chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus du myocarde aigu n’est pas connue. La relation concentration-réponse pour le β1-blocage après administration de COREG CR est équivalente (±20%) à celle des comprimés de carvédilol à libération immédiate.

Hypertension

Le mécanisme par lequel le β-blocage produit un effet antihypertenseur n’a pas été établi.

L’activité de blocage des β-adrénorécepteurs a étédémontrée dans des études animales et humaines montrant que le carvédilol (1) réduit le débit cardiaque chez les sujets normaux ; (2) réduit la tachycardie induite par l’exercice et/ou l’isoprotérénol ; et (3) réduit l’orthostatictachycardie réflexe. Un effet significatif de blocage des β-adrénorécepteurs est généralement observé dans l’heure qui suit l’administration du médicament.

L’activité de blocage des α1-adrénorécepteurs a été démontrée dans des études humaines et animales, montrant que le carvédilol (1) atténue les effets presseurs de la phényléphrine ; (2) provoque une vasodilatation ; et(3) réduit la résistance vasculaire périphérique. Ces effets contribuent à la réduction de la pression artérielle et sont généralement observés dans les 30 minutes suivant l’administration du médicament.

En raison de l’activité de blocage des récepteurs α1 du carvédilol, la pression artérielle est abaissée davantage en position debout qu’en position couchée, et des symptômes d’hypotension posturale (1,8 %), y compris de rares cas de syncope, peuvent survenir. Après administration orale, lorsque l’hypotension posturale s’est produite, elle a été transitoire et est peu fréquente lorsque le scarvédilol à libération immédiate est administré avec de la nourriture à la dose initiale recommandée et que les augmentations de la dose sont suivies de près .

Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo,l’effet β1-bloquant de COREG CR, mesuré par la réponse de la fréquence cardiaque à l’ergométrie submaximale sur bicyclette, s’est avéré équivalent à celui observé avec le carvédilol à libération immédiate à l’état d’équilibre chez des sujets adultes atteints d’hypertension essentielle.

Chez des sujets hypertendus ayant une fonction rénale normale,les doses thérapeutiques de carvédilol ont diminué la résistance vasculaire rénale sans modification du taux de filtration glomérulaire ou du débit plasmatique rénal. Les changements dans l’excrétion du sodium, du potassium, de l’acide urique et du phosphore chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale étaient similaires après l’administration de carvédilol et de placebo.

Le carvédilol a peu d’effet sur les catécholamines plasmatiques, l’aldostérone plasmatique ou les niveaux d’électrolytes, mais il réduit significativement l’activité rénine plasmatique lorsqu’il est administré pendant au moins 4 semaines. Il augmente également les niveauxde peptide natriurétique auriculaire.

Pharmacocinétique

Absorption

Le carvédilol est rapidement et largement absorbé après administration orale de comprimés de carvédilol à libération immédiate, avec une biodisponibilité absolue d’environ 25 % à 35 % en raison d’un degré important de métabolisme de premier passage. Les capsules à libération prolongée de COREG CR ont une biodisponibilité équivalente à environ 85 % de celle des comprimés de carvédilol à libération immédiate. Pour des posologies correspondantes, l’exposition (ASC, Cmax, concentration minimale) du carvédilol sous forme de capsules COREG CR à libération prolongée est équivalente à celle des comprimés de carvédilol à libération immédiate lorsque les deux sont administrés avec de la nourriture. L’absorption du carvédilol contenu dans COREG CR est plus lente et plus prolongée que celle des comprimés de carvédilol à libération immédiate, avec des concentrations maximales atteintes environ 5 heures après l’administration.Les concentrations plasmatiques de carvédilol augmentent de manière proportionnelle à la dose sur l’intervalle posologique de COREG CR 10 à 80 mg. La variabilité intra-sujet et inter-sujet pour l’ASC et la Cmax est similaire pour COREG CR et le carvédilol à libération immédiate.

Effet de l’alimentation : L’administration de COREG CR avec un repas riche en graisses a entraîné des augmentations (~20%) de l’ASC et du Cmax par rapport à COREGCR administré avec un repas standard. Des diminutions de l’ASC (27 %) et de la Cmax (43 %) ont été observées lorsque COREG CR a été administré à jeun par rapport à l’administration après un repas standard. COREG CR doit être pris avec de la nourriture.

Dans un essai avec des sujets adultes, le fait de saupoudrer le contenu de la capsule de COREG CR sur de la compote de pommes n’a pas semblé avoir d’effet significatif sur l’exposition globale (ASC) par rapport à l’administration de la capsule intacte après un repas standard, mais a entraîné une diminution de la Cmax (18%).

Distribution

Le carvédilol est lié à plus de 98% aux protéines plasmatiques,principalement avec l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de laconcentration sur l’intervalle thérapeutique. Le carvédilol est un composé basique et lipophile avec un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 115 L,indiquant une distribution substantielle dans les tissus extravasculaires.

Métabolisme et excrétion

Le carvédilol est largement métabolisé. Après administration orale de carvédilol radiomarqué à des volontaires sains, le carvédilol n’a représenté qu’environ 7 % de la radioactivité totale dans le plasma, mesurée par la CAU. Moins de 2 % de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Le carvédilol est principalement métabolisé par oxydation du cycle aromatique et par glucuronidation. Les métabolites oxydés sont ensuite métabolisés par conjugaison, viaglucuronidation et sulfatation. Les métabolites du carvédilol sont excrétés principalement par la bile dans les fèces. La déméthylation et l’hydroxylation au niveau du cyclephénol produisent 3 métabolites actifs ayant une activité β-bloquante.Sur la base d’études précliniques, le métabolite 4′-hydroxyphényle est environ13 fois plus puissant que le carvédilol pour le β-blocage.

Par rapport au carvédilol, les 3 métabolites actifsexpriment une faible activité vasodilatatrice. Les concentrations plasmatiques des métabolites actifs sont environ un dixième de celles observées pour le carvédilol et ont une pharmacocinétique similaire à celle de la molécule mère.

Le carvédilol subit un premier métabolisme de masse stéréosélectif avec des taux plasmatiques de R(+)-carvédilol environ 2 à 3 fois plus élevés que ceux de S(-)-carvédilol après administration orale de COREG CR chez des sujets sains. La clairance apparente est de 90 L par heure et de 213 L par heure pour le R(+)-carvédilol et le S(-)-carvédilol, respectivement.

Les principales enzymes P450 responsables du métabolisme du R(+) et du S(-)-carvédilol dans les microsomes hépatiques humains sont le CYP2D6 et leCYP2C9 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4, le 2C19, le 1A2 et le 2E1. On pense que le CYP2D6 est l’enzyme principale de la 4′- et 5′-hydroxylation du carvédilol, avec une contribution potentielle du 3A4. Le CYP2C9 serait d’une importance primordiale dans la voie de la O-méthylation du S(-)-carvédilol.

Le carvédilol est soumis aux effets du polymorphisme génétique, les mauvais métaboliseurs du débrisoquin (un marqueur du cytochromeP450 2D6) présentant des concentrations plasmatiques de R(+)-carvédilol 2 à 3 fois plus élevées que les métaboliseurs étendus. En revanche, les concentrations plasmatiques de S(-)-carvédilol ne sont augmentées que de 20 à 25 % chez les poormétaboliseurs, ce qui indique que cet énantiomère est moins métabolisé par le cytochrome P450 2D6 que le R(+)-carvédilol. La pharmacocinétique du carvédilol ne semble pas être différente chez les mauvais métaboliseurs de la S-méphénytoïne (patientsdéficients en cytochrome P450 2C19).

Populations spécifiques

Infarctus

Après administration de comprimés de carvédilol à libération immédiate, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du carvédilol et de ses énantiomères ont augmenté proportionnellement sur la gamme de doses chez les sujets présentant une insuffisance cardiaque.Comparativement aux sujets sains, les sujets atteints d’insuffisance cardiaque ont présenté des valeurs moyennes accrues de la CMA et de la Cmax pour le carvédilol et ses énantiomères, avec des valeurs jusqu’à 50 % à 100 % plus élevées observées chez 6 sujets atteints d’insuffisance cardiaque de classe IV selon la NYHA. La demi-vie d’élimination terminale apparente moyenne du carvédilol était similaire à celle observée chez les sujets sains.

Pour les doses correspondantes , la pharmacocinétique du carvédilol à l’état d’équilibre (AUC, Cmax, concentrations minimales) observée après administration de COREG CR à des sujets atteints d’insuffisance cardiaque chronique (légère, modérée et sévère) était similaire à celle observée après administration de comprimés de carvédilol à libération immédiate.

Hypertension

Pour les niveaux de dose correspondants , la pharmacocinétique (ASC, Cmax et concentrations minimales) observée avec l’administration de COREG CR était équivalente (±20%)à celle observée avec les comprimés de carvédilol à libération immédiate après une administration répétée chez des sujets atteints d’hypertension essentielle.

Gériatrique

Les taux plasmatiques de carvédilol sont en moyenne environ 50 % plus élevés chez les personnes âgées que chez les sujets jeunes après administration de carvédilol à libération immédiate.

Insuffisance hépatique

Aucun essai n’a été réalisé avec COREG CR chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Par rapport aux sujets sains, les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (cirrhose) présentent une augmentation de 4 à 7 fois des taux de carvédilol. Le carvédilol est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Influence rénale

Aucun essai n’a été réalisé avec COREG CR chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Bien que le carvédilol soit principalement métabolisé par le foie, il a été rapporté que les concentrations plasmatiques de carvédilol étaient augmentées chez les patients atteints d’insuffisance rénale après l’administration de carvédilol à libération immédiate. Sur la base des données de l’ASC moyenne, des concentrations plasmatiques de carvédilol environ 40 à 50 % plus élevées ont été observées chez les sujets hypertendus présentant une insuffisance rénale modérée à sévère par rapport à un groupe témoin de sujets hypertendus ayant une fonction rénale normale. Cependant, les plages de valeurs de l’ASC étaient similaires dans les deux groupes. Les changements dans les pics plasmatiques moyens étaient moins prononcés, environ 12 % à 26 % plus élevés chez les sujets ayant une fonction rénale altérée.

Consistant avec son haut degré de liaison aux protéines plasmatiques, le carvédilol ne semble pas être éliminé de manière significative par hémodialyse.

Interactions médicament-médicament

Comme le carvédilol subit un métabolisme oxydatif important, le métabolisme et la pharmacocinétique du carvédilol peuvent être affectés par l’induction ou l’inhibition des enzymes du cytochrome P450.

Les essais d’interaction médicamenteuse suivants ont été réalisés avec des comprimés de carvédilol à libération immédiate.

Amiodarone

Dans un essai pharmacocinétique réalisé chez 106 sujets japonais souffrant d’insuffisance cardiaque, la coadministration de petites doses de charge et d’entretien d’amiodarone avec le carvédilol a entraîné une augmentation d’au moins 2 fois des concentrations minimales à l’état d’équilibre du S(-)-carvédilol .

Cimétidine

Dans un essai pharmacocinétique mené chez 10 sujets sains de sexe masculin, la cimétidine (1 000 mg par jour) a augmenté l’ASC du carvédilol à l’état d’équilibre de 30 %, sans modification de la Cmax .

Digoxine

Après administration concomitante de carvédilol (25 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour) pendant 14 jours, l’ASC à l’état d’équilibre et les concentrations minimales de digoxine ont été augmentées de 14 % et 16 %, respectivement,chez 12 sujets hypertendus .

Glyburide

Chez 12 sujets sains, l’administration combinée decarvédilol (25 mg une fois par jour) et d’une dose unique de glyburide n’a pas entraîné d’interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente pour l’un ou l’autre des composés.

Hydrochlorothiazide

Une dose orale unique de carvédilol 25 mg n’a pas modifié lapharmacocinétique d’une dose orale unique d’hydrochlorothiazide 25 mg chez 12sujets atteints d’hypertension. De même, l’hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effet sur lapharmacocinétique du carvédilol.

Rifampine

Dans un essai pharmacocinétique mené chez 8 sujets masculins en bonne santé, la rifampine (600 mg par jour pendant 12 jours) a diminué l’ASC et la Cmax ducarvédilol d’environ 70 % .

Torsemide

Dans un essai mené chez 12 sujets sains, l’administration orale combinée de carvédilol 25 mg une fois par jour et de torsemide 5 mg une fois par jour pendant 5 jours n’a pas entraîné de différences significatives dans leur pharmacocinétiquepar rapport à l’administration des médicaments seuls.

Warfarine

Le carvédilol (12,5 mg deux fois par jour) n’a pas eu d’effet sur les rapports des temps de prothrombine à l’état d’équilibre et n’a pas modifié lapharmacocinétique de la R(+)- et de la S(-)-warfarine après administration concomitante avec la warfarine chez 9 volontaires sains.

Etudes cliniques

Le soutien à l’utilisation des capsules à libération prolongée de COREG CR pour le traitement de l’insuffisance cardiaque légère à sévère et pour les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde est basé sur l’équivalence des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (β1-blocage)entre COREG CR et le carvédilol à libération immédiate .

Les essais cliniques réalisés avec le carvédilol à libération immédiate dans l’insuffisance cardiaque et le dysfonctionnement ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde sont présentés ci-dessous.

Infaillance cardiaque

Un total de 6 975 sujets présentant une insuffisance cardiaque légère à sévère ont été évalués dans des essais contrôlés par placebo et contrôlés par voie active du carvédilol à libération immédiate.

Infaillance cardiaque légère à modérée

Le carvédilol a été étudié dans 5 essais multicentriques, contrôlés par placebo, et dans 1 essai contrôlé par voie active (essai COMET)impliquant des sujets atteints d’insuffisance cardiaque légère à modérée.

Quatre essais multicentriques américains, en double aveugle, contrôlés par placebo, ont recruté 1 094 sujets (696 randomisés pour le carvédilol) présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHAII-III et une fraction d’éjection inférieure ou égale à 0,35. La grande majorité d’entre eux prenaient des digitaliques, des diurétiques et un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) au moment de leur admission à l’essai. Un essai australo-néo-zélandais en double aveugle, contrôlé par placebo, a recruté 415 sujets (dont la moitié a été randomisée pour recevoir du carvédilol à libération immédiate) présentant une insuffisance cardiaque moins grave. Tous les protocoles excluaient les sujets devant subir une transplantation cardiaque pendant les 7,5 à 15 mois de suivi en double aveugle. Tous les sujets randomisés avaient toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol à libération immédiate à raison de 6,25 mg deux fois par jour.

Dans chaque essai, il y avait un critère d’évaluation principal, soit la progression de l’insuffisance cardiaque (1 essai américain), soit la tolérance à l’effort (2 essais américains ayant atteint les objectifs de recrutement et l’essai australo-néo-zélandais). De nombreux critères d’évaluation secondaires ont été spécifiés dans ces essais, notamment la classification NYHA, les évaluations globales du patient et du médecin et les hospitalisations cardiovasculaires.D’autres analyses non planifiées prospectivement comprenaient la somme des décès et le total des hospitalisations cardiovasculaires. Dans les situations où les critères d’évaluation primaires d’un essai ne montrent pas un bénéfice significatif du traitement, l’attribution de valeurs de significativité aux autres résultats est complexe, et ces valeurs doivent être interprétées avec prudence.

Les résultats des essais américains et australo-néo-zélandais étaient les suivants :

Progression lente de l’insuffisance cardiaque : Un essai multicentrique américain (366 sujets) avait comme critère d’évaluation principal la somme de la mortalité cardiovasculaire, de l’hospitalisation cardiovasculaire et de l’augmentation soutenue des médicaments pour l’insuffisance cardiaque. La progression de l’insuffisance cardiaque a été réduite, au cours d’un suivi moyen de 7 mois, de 48 % (P = 0,008).

Dans l’essai Australie-Nouvelle-Zélande, les décès et les hospitalisations totales ont été réduits d’environ 25 % sur 18 à 24 mois. Dans les trois essais américains les plus importants, les décès et le nombre total d’hospitalisations ont été réduits de 19 %, 39 % et 49 %, avec une signification statistique nominale dans les deux derniers essais. Les résultats de l’Australie et de la Nouvelle-Zélande étaient statistiquement limites.

Mesures fonctionnelles : Aucun des essais multicentriques n’avait la classification NYHA comme point final primaire, mais tous ces essais l’avaient comme point final secondaire. Il y avait au moins une tendance à l’amélioration de la classe NYHA dans tous les essais. La tolérance à l’effort était le critère d’évaluation principal dans 3 essais ; dans aucun d’entre eux, un effet statistiquement significatif n’a été trouvé.

Mesures subjectives : La qualité de vie liée à la santé, mesurée par un questionnaire standard (critère d’évaluation principal dans un essai), n’a pas été affectée par le carvédilol. Cependant, les évaluations globales des patients et des investigateurs ont montré une amélioration significative dans la plupart des essais.

Mortalité : Le décès n’était pas un point final pré-spécifié dans aucun essai, mais a été analysé dans tous les essais. Globalement, dans ces 4 essais américains, la mortalité a été réduite, de manière nominalement significative dans 2 essais.

L’essai COMET

Dans cet essai en double aveugle, 3 029 sujets présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV (fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 %) ont été randomisés pour recevoir soit du carvédilol (dose cible : 25 mg deux fois par jour), soit du tartrate de métoprolol à libération immédiate (dose cible : 50 mg deux fois par jour). L’âge moyen des sujets était d’environ 62 ans, 80 % étaient des hommes et la fraction d’éjection ventriculaire gauche moyenne au début de l’étude était de 26 %. 96 % environ des sujets présentaient une insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la NYHA. Le traitement concomitant comprenait des diurétiques (99 %), des inhibiteurs de l’ECA (91 %), des digitaliques (59 %), des antagonistes de l’aldostérone (11 %) et des hypolipidémiants de type « statine » (21 %). La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans. La dose moyenne de carvédilol était de 42 mg par jour.

L’essai comportait deux critères d’évaluation principaux : la mortalité toutes causes confondues et le composite décès plus hospitalisation toutes raisons confondues. Les résultats de COMET sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous. La mortalité toutes causes confondues a eu le plus grand poids statistique et a été le principal déterminant de la taille de l’essai. La mortalité toutes causes confondues était de 34 % chez les sujets traités par carvédilol et de 40 % dans le groupe métoprolol à libération immédiate (P = 0,0017 ; rapport des risques = 0,83, IC à 95 % : 0,74 à 0,93). L’effet sur la mortalité était principalement dû à une réduction des décès d’origine cardiovasculaire. La différence entre les deux groupes en ce qui concerne le critère d’évaluation composite n’était pas significative (P = 0,122). La survie moyenne estimée était de 8,0 ans avec le carvédilol et de 6,6 ans avec le métoprolol à libération immédiate.

Tableau 5 : Résultats de COMET

On ne sait pas si cette formulation de métoprolol à n’importe quelle dose ou cette faible dose de métoprolol dans n’importe quelle formulation a un effet sur la survie ou l’hospitalisation chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Ainsi, ce triale prolonge la période pendant laquelle le carvédilol manifeste des bénéfices sur la survie dans l’insuffisance cardiaque, mais il ne constitue pas une preuve que le carvédilol améliore le résultat par rapport à laformulation de métoprolol (TOPROL-XL®) présentant des bénéfices dans l’insuffisance cardiaque.

Infaillance cardiaque sévère (COPERNICUS)

Dans un essai en double aveugle, 2 289 sujets présentant une insuffisance cardiaque au repos ou à l’effort minime et une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 25 % (moyenne 20 %), malgré la prise de digitaliques (66 %), de diurétiques (99 %) et d’inhibiteurs de l’ECA (89 %) ont été randomisés entre placebo et carvédilol. Le carvédilol a été administré par paliers depuis une dose initiale de 3,125 mg deux fois par jour jusqu’à la dose maximale tolérée ou jusqu’à 25 mg deux fois par jour sur une période minimale de 6 semaines. La plupart des sujets ont atteint la dose cible de 25 mg. L’essai a été mené en Europe de l’Est et de l’Ouest, aux États-Unis, en Israël et au Canada. Un nombre similaire de sujets par groupe (environ 100) se sont retirés pendant la période de titration.

Le principal critère d’évaluation de l’essai était la mortalité toutes causes confondues, mais la mortalité par cause et le risque de décès ou d’hospitalisation (total, cardiovasculaire, ou insuffisance cardiaque) ont également été examinés. Les données de l’essai en cours de développement ont été suivies par un comité de surveillance des données, et les analyses de mortalité ont été ajustées pour ces multiples aspects. L’essai a été arrêté après un suivi médian de 10 mois en raison d’une réduction observée de 35 % de la mortalité (de 19,7 % par patient-année sous placebo à 12,8 % sous carvédilol,hazard ratio 0,65, IC 95 % : 0,52 à 0,81, P = 0,0014, ajusté) (voir figure 1).Les résultats de COPERNICUS sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Résultats de l’essai COPERNICUS chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque grave

Figure 1 : Analyse de survie pour COPERNICUS(en intention de traiter)

L’effet sur la mortalité était principalement le résultat d’une réduction du taux de mort subite chez les sujets sans aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Les évaluations globales des patients, dans lesquelles les sujets traités par le carvédilol ont été comparés au placebo, étaient basées sur des auto-évaluations périodiques pré-spécifiées des patients concernant l’amélioration, l’aggravation ou l’absence de changement de l’état clinique après le traitement par rapport au départ. Les sujets traités par le carvédilol ont montré des améliorations significatives dans les évaluations globales par rapport aux sujets traités par placebo dans COPERNICUS.

Le protocole spécifiait également que les hospitalisations seraient évaluées. Moins de sujets sous carvédilol à libération immédiate que sous placebo ont été hospitalisés pour quelque raison que ce soit (372 contre 432, P = 0,0029), pour des raisons cardiovasculaires (246 contre 314, P = 0,0003) ou pour une aggravation de l’insuffisance cardiaque (198 contre 268, P = 0,0001).

Le carvédilol à libération immédiate a eu un effet cohérent et bénéfique sur la mortalité toutes causes confondues ainsi que sur les critères d’évaluation combinés de la mortalité toutes causes confondues plus l’hospitalisation (totale, CV ou pour insuffisance cardiaque) dans la population globale de l’essai et dans tous les sous-groupes examinés, y compris les hommes et les femmes, les personnes âgées et les personnes non âgées, les Noirs et les non Noirs, et les diabétiques et les non-diabétiques (voir figure 2).

Figure 2 : Effets sur la mortalité pour les sous-groupes dansCOPERNICUS

Bien que les essais cliniques aient utilisé une posologie biquotidienne,les données pharmacologiques et pharmacocinétiques cliniques fournissent une base raisonnable pourconclure que la posologie uniquotidienne de COREG CR devrait être adéquate dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

Dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde

CAPRICORN était un essai en double aveugle comparant le carvédilolet le placebo chez 1 959 sujets ayant subi un infarctus du myocarde récent (dans les 21 jours) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 40%, avec(47%) ou sans symptômes d’insuffisance cardiaque. Les sujets ayant reçu du carvédilol ont reçu 6,25 mg deux fois par jour, avec une augmentation de la dose selon la tolérance jusqu’à 25 mg deux fois par jour. Les sujets devaient avoir une pression artérielle systolique supérieure à 90 mm Hg, une fréquence cardiaque en position assise supérieure à 60 battements par minute et ne pas présenter de contre-indication à l’utilisation de β-bloquants. Le traitement de l’infarctus de référence comprenait l’aspirine (85%), lesβ-bloquants IV ou oraux (37%), les dérivés nitrés (73%), l’héparine (64%), les thrombolytiques (40%) et l’angioplastie aiguë (12%). Le traitement de fond comprenait des inhibiteurs de l’ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (97 %), des anticoagulants (20 %), des hypolipidémiants (23 %) et des diurétiques (34 %). Les caractéristiques de base de la population comprenaient un âge moyen de 63 ans, 74 % d’hommes, 95 % de personnes de race blanche, une pression artérielle moyenne de 121/74 mm Hg, 22 % de diabétiques et 54 % d’hypertendus. La posologie moyenne du carvédilol était de 20 mg deux fois par jour ; la durée moyenne du suivi était de 15 mois.

La mortalité toutes causes confondues était de 15 % dans le groupe placebo et de 12 % dans le groupe carvédilol, indiquant une réduction du risque de 23 % chez les sujets traités par le carvédilol (IC 95 % : 2 % à 40 %, P = 0,03), comme le montre la figure 3. Les effets sur la mortalité dans divers sous-groupes sont présentés dans la figure 4. Près de la totalité des décès étaient d’origine cardiovasculaire (qui ont été réduits de 25 % par le carvédilol), et la plupart de ces décès étaient soudains ou liés à une insuffisance de la pompe (ces deux types de décès ont été réduits par le carvédilol). Un autre critère d’évaluation de l’essai, la mortalité totale et l’hospitalisation toutes causes confondues, n’a pas montré d’amélioration significative.

On a également observé une réduction significative de 40 % des infarctus du myocarde fatals ou non fatals dans le groupe traité par le carvédilol (IC 95 % : 11 % à 60 %, P = 0,01). Une réduction similaire du risque d’infarctus du myocarde a également été observée dans une méta-analyse des essais contrôlés par placebo ducarvedilol dans l’insuffisance cardiaque.

Figure 3 : Analyse de survie pour CAPRICORN(en intention de traiter)

Figure 4 : Effets sur la mortalité pour les sous-groupes deCAPRICORN

Bien que les essais cliniques aient utilisé une posologie biquotidienne, les données cliniques pharmacologiques et pharmacocinétiques fournissent une base raisonnable pourconclure que la posologie uniquotidienne de COREG CR devrait être adéquate dans le traitement de la dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde.

Hypertension

Un essai en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, d’une durée de 8 semaines a évalué les effets hypotenseurs de COREG CR 20 mg, 40 mg et 80 mg une fois par jour chez 338 sujets atteints d’hypertension essentielle (pression artérielle diastolique en position assise supérieure ou égale à 90 et inférieure ou égale à 109 mm Hg). Sur les 337 sujets évaluables, 273 (81 %) ont terminé l’essai. Sur les 64 (19%) sujets retirés de l’essai, 10 (3%) l’ont été en raison d’effets indésirables, 10 (3%) en raison d’un manque d’efficacité ; les 44 (13%) restants se sont retirés pour d’autres raisons. L’âge moyen des sujets était d’environ 53 ans, 66 % étaient des hommes, et la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle non systolique (PAD) moyennes en position assise au début de l’étude étaient respectivement de 150 mm Hg et de 99 mm Hg.L’ajustement de la dose s’est fait à intervalles de 2 semaines.

Des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle mesurée par la surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) sur 24 heures ont été observées avec chaque dose de COREG CR par rapport au placebo. Les variations moyennes soustraites du placebo par rapport à la ligne de base de la PAS/PDB moyenne étaient de -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg et -11,8/-9,2 mm Hg pour COREG CR 20 mg, 40 mg et 80 mg, respectivement.Les changements moyens soustraits du placebo par rapport à la ligne de base dans la pression artérielle minimale moyenne (moyenne des heures 20 à 24) étaient de -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg et -8,4/-7,4 mm Hg pour COREG CR 20 mg, 40 mg et 80 mg, respectivement. Le rapport entre le creux et le pic (3 à 7 h) corrigé par le placebo était d’environ 0,6 pour COREG CR 80 mg. Dans cet essai, les évaluations de la surveillance MAPA sur 24 heures ont montré des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle avec COREG CR tout au long de la période d’administration (Figure 5).

Figure 5 : Changements par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique mesurées par MAPA sur 24 heures

Le carvédilol à libération immédiate a été étudié dans 2 essais contrôlés par placebo qui utilisaient une posologie biquotidienne, à des doses quotidiennes totales de 12.Dans ces essais et dans d’autres, la dose initiale ne dépassait pas 12,5 mg. À 50 mg par jour, COREG a réduit la pression artérielle minimale en position assise (12 heures) d’environ 9/5,5 mm Hg ; à 25 mg par jour, l’effet était d’environ 7,5/3,5 mm Hg. Les comparaisons entre la pression artérielle minimale et maximale ont montré un rapport entre la pression artérielle minimale et maximale d’environ 65 %. La fréquence cardiaque a diminué d’environ 7,5 battements par minute à 50 mg par jour. En général, comme c’est le cas pour les autres β-bloquants, les réponses étaient plus faibles chez les sujets noirs que chez les sujets non noirs. Il n’y avait pas de différence de réponse liée à l’âge ou au sexe. La réponse de la pression artérielle liée à la dose étaitaccompagnée d’une augmentation des effets indésirables liée à la dose.

Hypertension avec diabète sucré de type 2

Dans un essai en double aveugle (GEMINI), le carvédilol, ajouté à un inhibiteur de l’ECA ou à un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine, a été évalué dans une population présentant une hypertension légère à modérée et un diabète sucré de type 2 bien contrôlé. L’HbA1c moyenne au départ était de 7,2 %. COREG a été titré à une dose moyenne de 17,5 mg deux fois par jour et maintenu pendant 5 mois. COREG n’a pas eu d’effet négatif sur le contrôle glycémique, d’après les mesures de l’HbA1c (changement moyen par rapport à la ligne de base de 0,02 %, IC à 95 % : -0,06 à 0,10, P = NS).