Déclaration de recommandation finale : Utilisation de l’aspirine pour prévenir les maladies cardiovasculaires et le cancer colorectal : Médication préventive

Fardeau de la maladie

Les maladies cardiovasculaires et le cancer sont les principales causes de décès chez les adultes américains. Les maladies cardiovasculaires, y compris les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, sont responsables de 30% de tous les décès aux États-Unis.1 Plus de 26 millions d’adultes ont été diagnostiqués et vivent avec une maladie cardiaque. Près de 8 millions d’adultes ont des antécédents d’infarctus et 6 millions ont des antécédents d’accident vasculaire cérébral. Les coûts de prise en charge des personnes atteintes de MCV ont été estimés à 315 milliards de dollars en 2010.2

Le cancer est responsable d’un décès sur quatre aux États-Unis. Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent aux États-Unis. En 2014, il y avait environ 137 000 nouveaux cas et 50 000 décès dus au CCR.3

Champ d’application de l’examen

L’USPSTF a commandé 3 examens systématiques des preuves et un modèle d’analyse décisionnelle pour élaborer sa recommandation sur l’utilisation de l’aspirine pour prévenir les MCV et le cancer. L’examen systématique sur l’utilisation de l’aspirine pour prévenir les MCV est une mise à jour de l’examen de l’USPSTF de 2009.2, 14 L’examen systématique sur l’utilisation de l’aspirine pour prévenir le CCR est une mise à jour de l’examen de l’USPSTF de 2007.6, 7 L’examen systématique sur l’utilisation de l’aspirine pour prévenir le cancer autre que le CCR est nouveau.4, 7 Un examen des inconvénients potentiels a été intégré dans les 3 examens systématiques.4, 5 Les principales études d’intérêt pour tous les examens étaient axées sur la prévention primaire des MCV. Les conclusions des 3 examens systématiques coordonnés ont fait partie intégrante de la détermination des paramètres et des hypothèses utilisés dans le modèle d’analyse décisionnelle, qui a été utilisé pour estimer le bénéfice net pour la recommandation.8, 12

Efficacité de l’évaluation des risques et des médicaments préventifs

L’USPSTF a utilisé un calculateur dérivé des équations de cohorte regroupées de l’ACC/AHA de 2013 pour estimer les seuils de risque de MCV3. L’USPSTF a choisi cet outil en raison de son orientation plus large sur les résultats des MCV (combinant à la fois les résultats cérébrovasculaires et cardiovasculaires), de sa validation externe dans diverses populations américaines et de sa performance raisonnable dans les études. Le calculateur prédit le risque à 10 ans d’un premier événement cardiovasculaire athérosclérotique dur, défini comme un infarctus du myocarde non fatal, un décès par coronaropathie et un accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal. Il a été établi à partir des participants à quatre études de cohorte communautaires parrainées par le National Heart, Lung, and Blood Institute. L’outil tient compte de divers résultats de MCV, contrairement à de nombreux outils antérieurs qui ne font état que des résultats de MCV. De plus, les cohortes dont il est issu ont permis de développer des équations spécifiques au sexe et à la race.

L’USPSTF a concentré son examen des preuves sur les études de la prévention primaire des MCV. Il a examiné 11 essais contrôlés randomisés (ECR) qui ont évalué les avantages de l’aspirine pour la prévention primaire des événements cardiovasculaires.15-25 Quatre de ces études ont été publiées depuis le dernier examen de l’USPSTF en 2009.15-17, 25 Les essais comptaient un total de 118 445 participants ; 3 ont été menés exclusivement chez des hommes et 1 exclusivement chez des femmes. L’âge moyen des participants était compris entre 55 et 65 ans. Huit essais ont utilisé une dose d’aspirine de 100 mg ou moins par jour. La durée du suivi était comprise entre 3 et 10 ans.22

Les essais de prévention primaire ont systématiquement démontré l’efficacité de l’aspirine dans la prévention des infarctus et des accidents vasculaires cérébraux non mortels. L’analyse groupée de 8 essais portant sur l’aspirine à faible dose (≤100 mg par jour) a montré une réduction de 17 % des infarctus non mortels et des événements coronariens (risque relatif , 0,83 ). L’analyse groupée de 10 essais utilisant n’importe quelle dose d’aspirine a montré une réduction de 22%.

Les accidents vasculaires cérébraux non mortels étaient également réduits lorsque seuls les essais sur l’aspirine à faible dose étaient inclus dans l’analyse (RR, 0,86 ). Peu d’accidents vasculaires cérébraux mortels ont été rapportés dans les essais. La mise en commun des 11 essais a montré une réduction non significative de la mortalité due aux MCV (RR, 0,94 ) ; les résultats étaient similaires lorsque l’analyse était limitée aux études sur l’aspirine à faible dose.

La réduction de la mortalité toutes causes confondues n’était pas significative dans aucun des essais qui en faisaient état. Cependant, lorsque les résultats des essais ont été regroupés, le risque de mortalité toutes causes confondues a été réduit de 5% chez les participants prenant de l’aspirine à faible dose (RR, 0,95 ). Lorsque les essais utilisant n’importe quelle dose d’aspirine ont été pris en compte, la réduction était statistiquement significative (RR, 0,94 ).14

Des analyses de sous-population ont évalué la modification de l’effet de l’aspirine en fonction de l’âge, du sexe et du statut diabétique. L’analyse soutient la probabilité que les groupes d’âge plus âgés aient un bénéfice plus important sur l’IM que les groupes d’âge plus jeunes ; cependant, les résultats étaient mitigés. Les données probantes n’étaient pas suffisantes pour appuyer toute différence spécifique au sexe dans les résultats des MCV14, ce qui diffère de l’analyse de 2009, dans laquelle des différences de résultats spécifiques au sexe étaient apparentes. Cette situation est probablement due à la prédominance des résultats de la Women’s Health Study, dont la population étudiée est relativement jeune et en bonne santé. Il n’y avait pas non plus de différences claires dans les résultats en fonction du statut diabétique.

Il existe des preuves d’un bénéfice potentiel à long terme sur la mortalité liée au CCR. Les données regroupées des essais de prévention primaire et secondaire des MCV avec plus de 10 ans de suivi suggèrent qu’une réduction de la mortalité cumulée à long terme du CCR est possible avec l’utilisation de l’aspirine. Le bénéfice sur la mortalité n’est devenu apparent que 10 à 20 ans après la randomisation.3 La dose d’aspirine dans ces essais variait de 75 à 1200 mg par jour, sans preuve claire d’un effet lié à la dose. L’USPSTF a évalué 3 essais applicables de prévention primaire et secondaire des MCV qui ont rapporté une réduction de 40 % de l’incidence du CCR avec l’utilisation de l’aspirine (RR, 0,60 ) 10 à 19 ans après le début de l’utilisation.22, 26-28 Ces études suggèrent qu’au moins 5 à 10 ans d’utilisation de l’aspirine sont nécessaires pour obtenir cette réduction. Une méta-analyse de données sur les patients individuels publiée précédemment et portant sur 4 essais de prévention primaire et secondaire des MCV a montré une réduction similaire mais plus faible de l’incidence du CCR (rapport de risque, 0,76 ).29

Bien que les preuves de l’effet de l’aspirine sur d’autres types de cancer évoluent, elles n’ont pas encore été observées dans les résultats des essais. La mortalité totale par cancer n’a pas été significativement réduite dans 10 ECR de prévention primaire des MCV.4 Une analyse de 6 ECR de prévention primaire des MCV n’a pas non plus montré de réduction de l’incidence totale du cancer. D’autres rapports publiés ont démontré des réductions de la mortalité et de l’incidence du cancer total, mais les ECR inclus dans les analyses différaient de ceux examinés par l’USPSTF (par exemple, différents groupes d’études, pas une population de prévention primaire des MCV, ou des doses plus élevées d’aspirine utilisées).4

Les inconvénients potentiels des médicaments préventifs

L’utilisation de l’aspirine pour la prévention primaire des MCV augmente de manière variable le risque de saignement GI et intracrânien majeur et d’accident vasculaire cérébral hémorragique, en fonction des antécédents médicaux du patient et d’autres facteurs, tels que l’utilisation simultanée de médicaments.

L’USPSTF n’a trouvé qu’un seul outil de prédiction du risque d’hémorragie, basé sur une revue systématique des estimations de risque et de l’incidence des hémorragies digestives hautes et des MCV avec l’utilisation d’aspirine à faible dose30. L’outil suppose un taux d’incidence de base des complications gastro-intestinales supérieures de 1 événement pour 1000 personnes-années et est modifié pour des tranches d’âge de 10 ans à partir de 50 ans. L’outil utilise les équations de prédiction du risque de coronaropathie de Framingham spécifiques au sexe et modifie le risque de saignement en fonction de l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons ou de l’éradication d’Helicobacter pylori, dont le bénéfice net n’a pas été testé dans le cadre d’un régime de prévention complet. Deux études de validation rétrospectives ont été menées, mais les données étaient insuffisantes pour soutenir son utilisation pour la prédiction prospective dans un cadre clinique.

Pour évaluer le risque de saignement GI, le préjudice grave le plus courant de l’utilisation de l’aspirine, l’USPSTF a examiné 7 des essais de prévention primaire des MCV précédemment discutés.15, 17-19, 21-23 Ces essais ont rapporté des événements majeurs de saignement GI, définis comme des saignements GI nécessitant une transfusion ou une hospitalisation ou entraînant la mort. La dose d’aspirine varie de 50 à 325 mg dans tous les essais sauf un. La durée d’utilisation et le suivi allaient de 4 à 10 ans. Les hémorragies gastro-intestinales majeures ont augmenté de 58 % chez les utilisateurs d’aspirine (odds ratio , 1,58 ). Les analyses des essais utilisant l’éventail des doses d’aspirine ont donné des résultats similaires. Lorsque tous les essais majeurs de prévention primaire et secondaire des MCV ont été regroupés (15 études), le rapport de cotes a encore augmenté pour atteindre 1,65.4 Les études de cohorte ont rapporté un risque de saignement similaire avec l’utilisation de l’aspirine.10

L’accident vasculaire cérébral hémorragique était un événement rare ; 15,5 % du total des accidents vasculaires cérébraux rapportés dans les essais étaient hémorragiques. Sur l’ensemble des 9 essais de prévention primaire des MCV, le taux d’AVC hémorragique était de 2,54 AVC pour 1000 personnes-années chez les utilisateurs d’aspirine et de 1,95 AVC pour 1000 personnes-années chez les non-utilisateurs. Les analyses groupées des essais sur l’aspirine à faible dose ont montré un risque accru d’accident vasculaire cérébral hémorragique (OR, 1,27 ).5 Les analyses groupées de 9 essais, toutes doses confondues, ont montré une augmentation significative de 33 % de l’accident vasculaire cérébral hémorragique (OR, 1,33 ).5

L’augmentation des inconvénients peut résulter de facteurs qui augmentent le risque de saignement ou renforcent l’effet hémorragique de l’aspirine. Une méta-analyse ajustée des données individuelles des patients a révélé que l’âge plus élevé (par décennie), le sexe masculin et le diabète augmentaient le risque de saignement grave.31 Le tabagisme et l’augmentation de la pression artérielle étaient également associés à une augmentation des saignements extracrâniens majeurs. Le tabagisme et l’augmentation de la pression artérielle étaient également associés à une augmentation des hémorragies extracrâniennes majeures. Une vaste étude de cohorte des taux d’hospitalisation pour des hémorragies majeures a également suggéré que l’âge avancé, le sexe masculin et le diabète avaient des effets sur l’augmentation du risque d’hémorragie. L’utilisation de statines et d’inhibiteurs de la pompe à protons peut diminuer la probabilité d’hospitalisation pour un événement hémorragique majeur.10

Estimation de l’ampleur du bénéfice net

L’USPSTF a utilisé un modèle de microsimulation pour estimer l’ampleur du bénéfice net.8, 12 Le modèle a incorporé les résultats des 3 revues systématiques pour informer ses paramètres et ses hypothèses. Les résultats ont été stratifiés par décennie d’âge, sexe et risque de MCV à 10 ans. Combiné aux données des essais primaires et aux méta-analyses, le modèle fournit une base analytique supplémentaire pour évaluer l’équilibre entre les avantages et les inconvénients de l’utilisation de l’aspirine. En plus du nombre d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques non mortels évités, de cas de CCR évités et d’événements hémorragiques gastro-intestinaux graves causés par l’aspirine, l’USPSTF a également pris en compte les années de vie nettes et les QALY nettes gagnées (ou perdues) au cours d’une vie en raison de l’utilisation de l’aspirine (tableau 1 et tableau 2).

Initier l’utilisation de l’aspirine entre 50 et 59 ans et la poursuivre à moins qu’elle ne soit contre-indiquée par un événement hémorragique indésirable entraîne le plus grand gain d’années de vie nettes (de 219 à 463 années de vie chez les femmes et de 333 à 605 années de vie chez les hommes) et de QALYs nettes (de 621 à 833 QALYs chez les femmes et de 588 à 834 QALYs chez les hommes). Le fait de commencer à prendre de l’aspirine entre 60 et 69 ans et de continuer à en prendre à moins que cela ne soit contre-indiqué en raison d’un événement hémorragique indésirable entraîne des gains plus faibles en termes d’années de vie nettes (de -12 à 48 années de vie chez les femmes et de -20 à 116 années de vie chez les hommes) et de QALY nettes (de 284 à 360 QALY chez les femmes et de 180 à 318 QALY chez les hommes). L’USPSTF a choisi le seuil de 10 % de risque de MCV à 10 ans comme point auquel le compromis entre les avantages et les inconvénients atteint un niveau de certitude adéquat. Les bénéfices pour un patient individuel peuvent se déplacer au-dessus ou en dessous du seuil en fonction de l’évaluation du risque individuel.

L’USPSTF a déterminé avec une certitude modérée que le bénéfice net en années de vie et en QALYs gagnées par l’utilisation de l’aspirine est modéré chez les adultes âgés de 50 à 59 ans. Les adultes âgés de 60 à 69 ans gagnent moins d’années de vie et de QALYs nettes en raison de l’augmentation des méfaits des saignements qui viennent avec l’âge et du potentiel réduit des avantages du CRC (c’est-à-dire la réduction directe de l’incidence et la réduction indirecte de la mortalité), qui nécessitent au moins 10 ans pour se manifester. L’USPSTF a conclu avec une certitude modérée que le bénéfice net de l’utilisation de l’aspirine est faible chez les adultes âgés de 60 à 69 ans. Dans les deux groupes d’âge, les personnes présentant un risque de MCV plus élevé auront un bénéfice net plus important (à condition que leur risque de saignement ne soit pas également augmenté).

Comment les preuves s’intègrent-elles à la compréhension biologique ?

L’aspirine est un AINS. C’est l’un des médicaments les plus utilisés et il est surtout utilisé pour soulager la douleur. Au cours des 30 dernières années, ses effets sur les plaquettes et la coagulation ont été mieux compris. Son effet anti-caillots est utile pour la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires car il peut potentiellement diminuer l’accumulation de caillots sanguins qui se forment à la suite d’une réduction du flux sanguin au niveau des plaques d’athérome, réduisant ainsi les dommages hypoxiques aux tissus cardiaques et cérébraux.32

L’aspirine est un inhibiteur irréversible de la cyclooxygénase (COX). L’enzyme COX-1 est responsable de la production des prostaglandines qui protègent la muqueuse gastrique. L’inhibition de l’enzyme COX-1 rend la muqueuse sensible aux dommages et aux saignements gastro-intestinaux. Cet effet négatif augmente à des doses plus élevées d’aspirine.33

Les mécanismes d’inhibition du développement des adénomes ou du CCR ne sont pas encore bien compris. Des voies dépendantes et indépendantes de la cyclo-oxygénase ont été proposées. Les voies dépendantes de la cyclooxygénase peuvent s’appuyer sur les propriétés anti-inflammatoires de l’aspirine pour réduire la tumorigenèse.3

Réponse aux commentaires du public

Une version préliminaire de cette déclaration de recommandation a été publiée pour commentaires du public sur le site Web de l’USPSTF du 15 septembre 2015 au 12 octobre 2015. De nombreux commentaires demandaient des éclaircissements sur l’initiation et la poursuite de l’utilisation de l’aspirine, en particulier pour les personnes âgées de 60 et 70 ans. L’USPSTF a ajouté un langage tout au long de l’énoncé de la recommandation pour clarifier son accent sur l’initiation de l’utilisation de l’aspirine et a amélioré la section de mise en œuvre pour fournir des conseils sur l’utilisation continue de l’aspirine. Plusieurs commentaires ont demandé des éclaircissements sur l’utilisation de l’aspirine pour prévenir le CCR chez les personnes qui ne présentent pas de risque accru de MCV. L’USPSTF a précisé que sa recommandation est basée sur les avantages combinés de la réduction des MCV et du CCR, et que ce n’est qu’à des niveaux de risque de MCV à 10 ans de 10 % ou plus qu’il est certain que les avantages dépassent les inconvénients de l’utilisation de l’aspirine à faible dose. Plusieurs commentaires ont trouvé les tableaux difficiles à interpréter ou ont demandé d’inclure des niveaux d’âge et de risque supplémentaires. L’USPSTF a envisagé d’autres présentations des données, mais les tableaux représentent les résultats du modèle d’analyse décisionnelle qui sont les plus pertinents pour son estimation des bénéfices nets. Par conséquent, les tableaux ne comprennent que les tranches d’âge et de sexe pour lesquelles l’USPSTF a trouvé une certitude modérée de bénéfice net faible ou modéré. Des tableaux plus détaillés se trouvent dans le rapport d’analyse décisionnelle8

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