Dialyse à l’albumine avec système de recirculation des adsorbants moléculaires (MARS) pour le traitement de l’encéphalopathie hépatique dans l’insuffisance hépatique | Annals of Hepatology

Introduction

L’insuffisance hépatique aiguë (IFA) et l’insuffisance hépatique aiguë-chronique (IOA) peuvent provoquer le décès de jusqu’à 90 % des patients et, chez les survivants, une diminution de l’espérance de vie à 5 ans de 50 % après chaque événement chez un patient cirrhotique1. On suppose que cela est secondaire à l’accumulation de toxines, au processus inflammatoire massif qui naît du foie nécrosé2 et aux altérations de la coagulation et de l’hémodynamique qui finiront par entraîner des complications mortelles, notamment le syndrome hépatorénal, l’encéphalopathie hépatique (HE), l’œdème cérébral, l’hypotension sévère, les hémorragies et les infections opportunistes.

Jusqu’à ces dernières années, le traitement de l’ALF était basé sur le traitement de l’étiologie, la surveillance, le traitement de soutien et la transplantation hépatique orthotopique. Cependant, tous les patients ne sont pas candidats à la transplantation, et même au sein de la population appropriée, jusqu’à 70% des patients meurent en attendant un donneur.3,4 Ainsi, plusieurs méthodes d’assistance hépatique extracorporelle ont été étudiées pour trouver un équivalent à l’hémodialyse, qui puisse agir comme un pont jusqu’à la transplantation ou comme un soutien temporaire de l’organe défaillant jusqu’à ce qu’il soit capable de récupérer par lui-même. Cela conduirait à une diminution de la morbidité, de la mortalité et des coûts liés à l’ALF5.

Compte tenu des fonctions uniques du foie, les rôles que doivent remplir les dispositifs de soutien du foie artificiel sont : l’élimination des toxines (telles que l’ammoniac et les acides aminés aromatiques), la synthèse des protéines plasmatiques (notamment les facteurs de coagulation et l’albumine)2 et l’inversion du processus inflammatoire massif qui résulte des cytokines et des médiateurs produits par le foie nécrosé.

À l’heure actuelle, les systèmes d’assistance hépatique connus peuvent être classés en systèmes bioartificiels (ceux qui impliquent des hépatocytes vivants) et en systèmes non cellulaires ou artificiels. Ces derniers ont inclus la plasmaphérèse, l’hémodialyse, l’hémofiltration et l’hémoperfusion. Les systèmes les plus récemment développés utilisent l’hémodiabsorption (hémodialyse combinée à l’adsorption à l’aide de charbon de bois ou d’albumine) comme le système de recirculation des adsorbants moléculaires,6,7 qui fait l’objet de notre revue.

Système de recirculation des adsorbants moléculaires (MARS)

Le MARS, également connu sous le nom de dialyse extracorporelle à l’albumine, a été utilisé pour la première fois en 1993. Aujourd’hui, il se compose d’éléments destinés aux techniques de remplacement rénal extracorporel ainsi qu’à l’adsorption. Pour ce faire, elle contient un système à trois circuits : un en contact direct avec le sang du patient, un noyé dans une solution d’albumine et le dernier englobant les fonctions d’hémodialyse et d’hémofiltration (remplacement de la fonction rénale).8 Il nécessite donc un appareil de dialyse standard pour contrôler le circuit de dialysat, et un dispositif supplémentaire (moniteur) pour contrôler et surveiller le circuit d’albumine en boucle fermée.

La base physiologique sur laquelle MARS a été développé est qu’en raison de l’atteinte hépatique, de nombreux processus dépendant du foie (tels que le cycle de l’urée et le métabolisme des protéines) sont altérés dans l’ALF ou l’AoCLF. Étant donné que de nombreux produits toxiques qui s’accumulent dans l’organisme (la plupart liés à l’albumine dans le plasma) ont été associés au développement d’un dysfonctionnement des organes terminaux9, l’élimination sélective de ces substances du sang devrait entraîner une redistribution de leurs métabolites. Ceci devrait à son tour prévenir leurs effets toxiques et, par conséquent, améliorer le résultat clinique des patients.10

Mécanisme d’action

Le mécanisme de MARS a été développé afin de soutenir la fonction de détoxification du foie sans influencer ses fonctions métaboliques ou synthétiques. Par conséquent, le fonctionnement de ce système est divisé en deux étapes.

• –

  Première étape.En utilisant l’héparine comme anticoagulant pour l’ensemble du système, le sang obtenu à partir d’un accès veineux est dialysé à travers une membrane imperméable à l’albumine à un débit de 150-250 mL/min. Le circuit d’albumine contient une solution d’albumine à 20-25% dans un circuit fermé où un volume constant de la solution est recirculé.11,12

Les toxines liées à l’albumine sont recrutées par un gradient de concentration. La membrane est imperméable aux substances dont le poids moléculaire est supérieur à 50 kDa ; par conséquent, l’albumine, l’α-1 glycoprotéine, l’α-1 antitrypsine, l’α-2 macroglobuline, la transferrine et les protéines transporteuses d’hormones circulent à nouveau vers le patient.13

• –

  Seconde étape.L’ultrafiltrat obtenu passe par le circuit d’hémodialyse, où toutes les toxines hydrosolubles sont éliminées, puis retourne dans la circulation sanguine du patient. Le dialysat passe par le troisième compartiment contenant un dialysat tamponné au bicarbonate, après quoi le flux continue vers deux colonnes séquentielles : la première contenant du charbon non revêtu et la seconde contenant une résine échangeuse d’anions.10

Grâce aux caractéristiques du système, la thérapie MARS peut extraire au moins deux groupes de composés : les substances liées à l’albumine et les substances hydrosolubles. L’efficacité du système pour dépurer la bilirubine indirecte, les acides gras, les composés aromatiques et les médicaments ayant une forte affinité pour l’albumine (téophiline) ou les protéines (phénol) a été corroborée dans plusieurs études in vitro, animales et cliniques.13La figure 1 montre un schéma du fonctionnement du système, et le tableau 1 résume les éléments dialysés avec MARS.

Connaître le mécanisme de fonctionnement de cette thérapie est important pour savoir quand son utilisation est appropriée. Saliba, et al. ont proposé quelques indications pour l’utilisation de la thérapie MARS qui sont résumées dans le tableau 2.14

Évaluation clinique de Mars

Sen, et al.15,16,17 ont réalisé plusieurs études analysant l’efficacité de MARS, trouvant des résultats intéressants liés à une plus grande dépuration du midazolam et du fentanyl. Ils ont également conclu que la réduction observée des niveaux d’ammoniac après la thérapie MARS était corrélée à la pression intracrânienne et à l’augmentation de la pression de perfusion cérébrale, tandis que la réduction de l’oxyde nitrique plasmatique était corrélée à une amélioration de la stabilité hémodynamique.

Il y a également eu quelques études qui ont comparé la thérapie médicale avec l’assistance hépatique (MARS). Laleman, et al.18 ont réalisé l’une de ces études et ont constaté que, chez les patients atteints d’AoCLF, le MARS produisait un meilleur résultat que le traitement médical pour les variables hémodynamiques telles que la pression artérielle moyenne, le volume du battement cardiaque et la résistance vasculaire périphérique. Donati et al19 ont également démontré que ce mode de traitement était bénéfique pour les patients cirrhotiques sans shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire, chez qui on a observé une réduction de la résistance du flux sanguin splénique et rénal et une augmentation du flux sanguin portal, de la résistance vasculaire périphérique et de la pression artérielle moyenne. Une amélioration d’autres caractéristiques biochimiques et cliniques telles que l’hyperbilirubinémie, le prurit secondaire20 et l’HE,21 ainsi que de la fonction circulatoire et rénale chez les patients atteints d’ALF22 a également été démontrée.

Même dans les cas d’ALF et de critères positifs pour une transplantation,23 la thérapie MARS a été tolérée de manière satisfaisante, et elle a entraîné une amélioration significative des niveaux d’encéphalopathie, de la bilirubine conjuguée et du rapport international normalisé, les complications les plus courantes étant l’hypotension post-thérapeutique (10%), qui était réversible avec des expanseurs de volume, et la thrombocytopénie (6%). Ces deux complications sont considérées comme faisant partie des plus courantes associées à cette forme de thérapie. L’étude a également signalé une coagulation précoce du MARS et des difficultés techniques dans 4 % des cas.

Wagholikar, et al,24 ont également analysé l’efficacité de la thérapie MARS chez les patients atteints de maladie hépatique chronique en attente d’une transplantation, et ils ont conclu qu’elle est tout à fait réussie comme pont vers l’événement chirurgical, diminuant les niveaux d’urée, de créatinine, de bilirubine et d’ammoniac. Ils ont également avancé que l’amélioration hémodynamique ainsi que la diminution des taux de cholestase et de toxines sériques permettaient d’accélérer la régénération du greffon, améliorant par la même occasion le pronostic des patients transplantés. Cette dernière constatation a été confirmée par une étude pilote prospective coordonnée par Choi, et al,25 qui a inclus 10 patients souffrant d’insuffisance hépatique : 5 ont reçu uniquement la thérapie MARS, et 2 ont reçu uniquement la transplantation, tandis que les 3 autres ont reçu à la fois MARS et la transplantation. Les 7 premiers patients qui ont reçu uniquement un traitement MARS ou une transplantation sont malheureusement décédés dans les 2 premières semaines de l’étude, tandis que les 3 autres qui ont reçu les deux thérapies ont survécu à cette période. Néanmoins, il est également important de mentionner que des études réalisées chez des patients gravement malades atteints d’une tumeur maligne avancée ont montré que, bien que la thérapie MARS soit bien tolérée, elle n’a pas d’impact significatif sur la mortalité des patients26.

En ce qui concerne l’analyse de la mortalité, Kjaergard, et al27 ont effectué une revue systématique des systèmes de soutien artificiels et bioartificiels, et ont constaté que la mortalité était significativement différente entre l’utilisation de l’un de ces systèmes et le traitement médical dans les cas d’AoCLF, mais ils n’ont pas pu trouver de différence significative dans l’ALF.

Lemoine, et al.28 ont rapporté un cas dans lequel ils ont traité une femme enceinte avec un prurit intraitable chez qui l’acide désoxycholique était contre-indiqué en raison de ses propriétés tératogènes. Ils ont constaté une amélioration satisfaisante des caractéristiques cliniques. Wu et Wang ont également rapporté un cas d’empoisonnement par Amanita pendant la grossesse qui a été traité par cette forme de thérapie avec des résultats encourageants. Ces deux groupes de chercheurs ont conclu que le MARS est sûr dans la population enceinte.29

La thérapie MARS a montré des résultats discutables en ce qui concerne ses effets sur les médiateurs inflammatoires. Certaines études ont trouvé qu’une réduction des cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine (IL)-8 et l’IL-6 après le traitement est bénéfique pour l’évolution clinique des patients. Cependant, on sait que la demi-vie des cytokines est courte et que leur production est rapide ; par conséquent, cette amélioration clinique pourrait être secondaire à une baisse du taux de production des cytokines plutôt qu’une réponse directe à MARS30. Néanmoins, l’amélioration clinique des patients est incontestable.

En ce qui concerne le rapport coût-efficacité du traitement, une étude a été réalisée en comparant l’aggravation de l’encéphalopathie et de la fonction hépatique ainsi que la mortalité intra-hospitalière de 12 patients atteints de cirrhose et de lésions hépatiques traités par MARS, et de 11 patients présentant des conditions similaires et traités par un traitement médical. Six patients du groupe témoin mais un seul du groupe MARS sont décédés pendant leur hospitalisation. L’étude a également révélé que le syndrome foie-rein, l’encéphalopathie, l’hypotension sévère et les troubles hydroélectrolytiques étaient plus fréquents dans le groupe témoin que dans le groupe traité par la thérapie d’assistance hépatique. Bien que chaque session de MARS ait coûté 2 500 dollars, le coût calculé par survivant était inférieur de 4 000 dollars à celui du groupe témoin. Kantola et al.32 ont également constaté que le rapport coût-efficacité était plus élevé avec MARS, bien qu’il y ait des questions techniques à analyser avant de tirer des conclusions définitives. Néanmoins, étant donné que très peu d’études analysant ce système ont été réalisées, il est important de noter que la plupart arrivent à la même conclusion.

Encéphalopathie hépatique

L’encéphalopathie hépatique (HE) est un spectre d’anomalies neuropsychiatriques qui peuvent être observées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique après avoir exclu d’autres perturbations anatomiques et métaboliques qui peuvent se présenter dans des maladies aiguës, aiguës-sur-chroniques ou chroniques. Cette affection est réversible et se caractérise par une dépression globale de la fonction du système nerveux central. Bien que la pathogenèse de l’HE ne soit pas complètement comprise, on pensait auparavant que l’hypertension intracrânienne due à l’œdème cérébral provoqué par l’ALF était la cause directe de l’HE. Cependant, des études récentes ont donné lieu à l’hypothèse actuelle selon laquelle l’ammoniac joue un rôle central dans la physiopathologie, bien que d’autres substances puissent être impliquées33.

Les caractéristiques cliniques de l’HE vont des perturbations neuropsychiatriques et motrices qui englobent des troubles de la mémoire à court terme, un ralentissement du temps de réaction, un manque de concentration, un retard psychomoteur et un dysfonctionnement sensoriel jusqu’à des signes neurologiques plus cliniquement apparents qui peuvent aller jusqu’à la confusion, la stupeur et le coma.34 Les critères de West Haven permettent de stratifier l’HE en différents grades (1-4) selon les caractéristiques cliniques (Tableau 3). Il convient de mentionner qu’il existe également une autre classification basée sur l’étiologie :

• –

  Type A pour ALF.

• –

  Type B pour l’HE liée à un shunt (dérivation) porto-systémique.

• –

  Type C pour une étiologie liée à la cirrhose ou en tant que manifestation chronique35.

Certaines études ont tenté d’analyser l’impact du traitement MARS chez les patients atteints d’HE. Comme mentionné ci-dessus, Heeman, et al. ont constaté qu’il améliore effectivement les caractéristiques cliniques du syndrome. Schmidt et al. ont également réalisé une étude analysant l’utilisation du système chez des patients atteints de maladie hépatique chronique (8 patients, tous de grade Child-Pugh C). Ils ont constaté que chez 3 des patients, l’encéphalopathie a été atténuée, bien que la signification statistique n’ait pas été atteinte. Néanmoins, la pression artérielle moyenne a augmenté et les niveaux d’ammoniac, de bilirubine, de créatinine et d’urée ont diminué après la thérapie, permettant un meilleur flux sanguin cérébral tel que mesuré par le Doppler transcrânien ; toutes ces différences n’ont pas atteint la signification statistique.36

Une amélioration des caractéristiques cliniques après la thérapie MARS a été rapportée même chez les patients atteints de FLAO d’étiologie alcoolique. Une étude réalisée par Mora, et al. a montré que le traitement diminuait les toxines liées à l’albumine et améliorait la fonction rénale. Les auteurs ont également mentionné que l’encéphalopathie qui était présente dans le cas rapporté avait complètement disparu après trois séances de MARS.37 Cette étude et d’autres essais soulignent l’impact bénéfique de la thérapie dans l’HE. A titre d’exemple, le tableau 4 montre les résultats obtenus par Hassanein, et al, dans un groupe de 70 patients cirrhotiques atteints d’HE de grade 3 ou 4 qui ont été traités soit par un traitement médical standard, soit par MARS, dans lequel une amélioration significative a été constatée dans le second groupe par rapport au premier38.

Conclusions

Plusieurs études ont été réalisées montrant que la thérapie MARS est bien tolérée et réduit les concentrations sanguines de diverses toxines, bien que d’autres études soient nécessaires avant de confirmer l’efficacité de la thérapie. Une étude réalisée par notre groupe en 2004 a rapporté trois patients qui ont été traités par MARS, constatant que bien que les deux cas les plus graves (l’un avec une insuffisance hépatique chronique sévère secondaire à une infection par le virus de l’hépatite B et l’autre avec une ALF due à une tumeur maligne avancée de la vessie) n’aient pas survécu, une récupération notable des valeurs cliniques et biochimiques a été observée chez tous les patients39.

Bien qu’une conclusion spécifique n’ait pas encore été tirée en ce qui concerne la thérapie MARS, elle semble être une très bonne option pour le but pour lequel elle a été créée : fournir un certain temps pour permettre aux patients d’atteindre la transplantation ou pour permettre au foie de se régénérer et de récupérer ses fonctions dans l’ALF et l’Ao- CLF, et pour améliorer les caractéristiques cliniques de l’HE.

Abréviations

• –

  MARS : Système de recirculation des adsorbants moléculaires.

• –

  ALF : Insuffisance hépatique aiguë.

• –

  AoCLF : Insuffisance hépatique aiguë-chronique.

• –

  HE : Encéphalopathie hépatique.

.