Dysplasie ectodermique

Etes-vous sûr que votre patient a une dysplasie ectodermique ? Quels sont les résultats typiques de cette maladie ?

Il existe plus de 200 dysplasies ectodermiques, et elles sont définies par des anomalies dans deux dérivés ectodermiques ou plus, y compris la peau, les cheveux, les ongles et les dents.

Le type le plus courant de dysplasie ectodermique, qui représente 95 % des cas, est la dysplasie ectodermique liée à l’X (XLHED, également connue sous le nom de syndrome de Christ-Siemens-Touraine).

Les symptômes les plus courants de la XLHED sont les suivants :

• Diminution significative de la transpiration ou hypohidrose qui peut entraîner une intolérance à la chaleur, une hyperthermie, ou des fièvres inexpliquées d’origine inconnue dans la petite enfance qui peuvent rarement conduire à des convulsions fébriles

• Anomalies des dents, y compris l’hypodontie et les dents coniques

• Poils épars du cuir chevelu, des sourcils et des cils

Les symptômes supplémentaires de la XLHED comprennent généralement les suivants :

• Particules faciales, notamment bosses frontales, petit menton, arête nasale déprimée/basse, lèvres proéminentes, rides périorbitaires/périoculaires et hyperpigmentation

• Incidence accrue d’atopie, notamment eczéma, respiration sifflante, asthme et allergie alimentaire

• Peau sèche, fine, lisse et pâle avec prurit associé

• Ongles des mains et des pieds fins et à croissance lente

• Incidence accrue d’atopie, y compris eczéma, respiration sifflante, asthme, et l’allergie alimentaire

• Diminution des sécrétions avec xérophtalmie, xérostomie, cérumen abondant et sécrétions nasales épaisses qui entraînent une voix rauque, des infections respiratoires, et d’impressionnants plâtres nasaux épais

• Hyposalivation entraînant une dysphagie avec des difficultés à mâcher et à avaler

• Difficultés d’alimentation avec retard de croissance

• Erythème diffus et desquamation néonatale

Que faire si mon patient a l’air d’avoir une dysplasie ectodermique liée à l’X-.linked ectodermal dysplasia mais qu’il a des infections significatives ?

Si un patient présente les caractéristiques cliniques de la XLHED mais qu’il a des infections récurrentes importantes de la peau/des tissus mous, pulmonaires, gastro-intestinales et du système nerveux central, il a probablement une dysplasie ectodermique hypohidrotique avec déficit immunitaire (HED-ID). Il s’agit d’un type très rare de dysplasie ectodermique qui se définit par des infections et une immunodéficience, avec des anomalies plus subtiles de la peau, des cheveux et des ongles. Il existe une morbidité et une mortalité accrues liées aux complications infectieuses, et des greffes de cellules souches ont été utilisées avec des complications mais quelques succès.

Que faire si mon patient présente des anomalies de la peau, des cheveux, des ongles et/ou des dents mais ne correspond pas à la dysplasie ectodermique liée à l’X ou présente également d’autres malformations ?

La deuxième dysplasie ectodermique la plus fréquente est la dysplasie ectodermique hidrotique, bien que l’incidence puisse être plus élevée qu’appréciée car les constatations cliniques sont souvent subtiles et limitées. Les personnes atteintes ont généralement une capacité de transpiration normale et des dents typiquement normales, mais elles présentent classiquement des cheveux pâles, cassants, à croissance lente et filiformes, avec une alopécie progressive ; des ongles épais, petits et décolorés ; une hyperkératose palmoplantaire ; un épaississement et un assombrissement de la peau au niveau des coudes, des genoux, des articulations, des aisselles, des aréoles et du pubis ; une crosse des doigts et une touffe des phalanges terminales. Ils peuvent également avoir des problèmes oculaires, des difficultés d’élocution, une petite taille et un épaississement des os du crâne.

Les dysplasies ectodermiques complexes impliquent des anomalies dans les structures ectodermiques classiques (notamment la peau, les cheveux, les ongles et les dents) mais présentent également d’autres défauts dans les dérivés ectodermiques supplémentaires (notamment le système nerveux central et périphérique et les organes sensoriels), le système glandulaire (notamment l’hypophyse et les glandes mammaires) ainsi que les structures mésodermiques affectées par le développement ectodermique (notamment les systèmes musculo-squelettique et génito-urinaire).

Le syndrome de l’ankyloblepharon-défauts ectodermiques-greffe/palatin (AEC), le syndrome de l’ectrodactylie-dysplasie ectodermique-greffe (EEC) et l’hypoplasie dermique focale sont tous des exemples de syndromes complexes de dysplasie ectodermique.

Le syndrome d’EEC (également connu sous le nom de syndrome de Hay-Wells) est défini par un ankyloblepharon (adhérences congénitales entre les paupières) et d’autres anomalies oculaires, des érosions cutanées en particulier du cuir chevelu, des anomalies pigmentaires de la peau, des érosions et une hyperkératose palmoplantaires, une hypodontie, des modifications des ongles, une hypohidrose, une fente labiale et/ou palatine, et rarement des anomalies des membres, notamment une syndactylie.

Le syndrome EEC est défini par l’ectrodactylie ou malformation de la main/pied fendue et la fente labiale/palatine. La peau, les cheveux, les ongles et les dents peuvent présenter des défauts mais sont plus subtilement affectés. Les autres constatations comprennent des problèmes oculaires importants, une perte auditive de transmission et des anomalies rénales.

L’hypoplasie dermique focale (également connue sous le nom de syndrome de Goltz) est définie par des changements pigmentaires linéaires de Blaschko avec une atrophie de la peau, des télangiectasies et des hernies graisseuses superficielles ainsi que des papillomes, des ongles dysplasiques, hypotrichose, hypodontie, anomalies oculaires, anomalies squelettiques (y compris microcéphalie, asymétrie faciale et petite taille), malformations gastro-intestinales et génito-urinaires, et rarement retard mental.

Quelle autre maladie/affection partage certains de ces symptômes ?

L’HED-ID peut imiter une affection ichtyosique héréditaire pendant la période néonatale en raison de l’érythrodermie squameuse qui peut être confondue avec une membrane collodienne. L’HED-ID présente également des caractéristiques similaires à l’XLHED mais se distingue par des infections sévères et potentiellement mortelles.

La dysplasie ectodermique idrotique partage des symptômes et des constatations avec la kératodermie d’Unna-Thost en raison de la kératodermie palmoplantaire, avec la pachyonychie congénitale en raison de la dystrophie sévère des ongles et de l’hyperkératose palmoplantaire focale, et avec la dyskératose congénitale en raison de la dystrophie des ongles, de l’hyperkératose palmoplantaire et des anomalies pigmentaires réticulées.

Le syndrome AEC peut être confondu avec l’épidermolyse bulleuse en raison des érosions cutanées néonatales, avec un trouble ichtyologique en raison de l’érythrodermie néonatale, et avec l’EEC en raison de la fente.

Le syndrome d’EEC peut être confondu avec le syndrome limbio-mammaire en raison des défauts des membres et avec le syndrome d’AEC en raison de la fente et des défauts occasionnels des membres.

Le syndrome de Goltz peut être considéré dans le diagnostic différentiel de l’incontinentia pigmenti en raison des modifications de la peau striée, du syndrome de Rothmond-Thomson en raison des télangiectasies et de l’atrophie cutanée, et du syndrome du naevus sébacé en raison des hernies graisseuses, des papillomes et des anomalies du squelette.

Qu’est-ce qui a provoqué le développement de cette maladie à cette période ?

Les dysplasies ectodermiques sont un groupe de maladies génétiquement héritées. La majorité des patients ont des antécédents familiaux connus, et la mutation est transmise génétiquement par un schéma d’héritage défini. Des mutations spontanées à l’origine de la maladie peuvent également se produire.

La DHE est typiquement récessive liée au chromosome X, mais il a rarement été rapporté qu’elle était autosomique dominante ou autosomique récessive.

La DHE-ID est typiquement récessive liée au chromosome X, mais elle peut être autosomique dominante ou autosomique récessive.

La dysplasie ectodermique hidrotique est autosomique dominante.

Les syndromes AEC et EEC sont autosomiques dominants.

Le syndrome de Goltz est dominant lié au chromosome X et est sporadique dans 95 % des cas.

Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à confirmer le diagnostic ? Comment devez-vous interpréter les résultats ?

Le diagnostic est généralement basé sur les caractéristiques cliniques.

Les résultats des études diagnostiques de XLHED qui peuvent être utiles pour établir le diagnostic lorsque les résultats de l’examen clinique sont subtils ou que le diagnostic est en question peuvent inclure les éléments suivants :

• Diminution du nombre de canaux sudoripares et crêtes épidermiques aplaties notées sur la microscopie confocale

• Diminution de la transpiration notée sur les impressions palmaires à l’iodure d’amidon, qui peuvent donner des résultats très variables, ou avec l’iontophorèse à la pilocarpine, qui révèle de manière plus fiable des volumes de sueur réduits ou absents de manière quantifiable chez les personnes atteintes de XLHED

• L’analyse de la tige des cheveux par microscopie optique peut révéler une épaisseur variable de la tige des cheveux, un trichorrhexis nodosa et des pili torti, mais les résultats peuvent varier considérablement, alors que le phototrichogramme révèle de manière plus fiable moins de poils terminaux avec une épaisseur réduite ainsi que moins d’unités folliculaires avec moins de poils par unité chez les personnes affectées.

• On peut observer l’absence de structures eccrines sur la biopsie cutanée de la paume et du cuir chevelu.

• Des tests génétiques pour les mutations causales de l’ectodysplasine (EDA ), du récepteur de l’ectodysplasine A (EDAR) (autosomique récessif/autosomique dominant) et du domaine de mort associé au récepteur de l’ectodysplasine A (EDAR-ADD) (autosomique récessif/autosomique dominant) sont également disponibles dans le commerce (www.genetests.org).

• Le comptage des pores de la sueur, les impressions palmaires à l’iodure d’amidon et les trichogrammes sont tous non spécifiques avec une sensibilité et une spécificité faibles. Les spécimens de biopsie cutanée, en particulier du cuir chevelu ou de la paume de la main, qui ne présentent pas de structures eccrines, permettent de diagnostiquer le DIH. La présence de structures eccrines sur la biopsie cutanée peut être observée dans le cas de l’HED, mais leur présence suggère que le patient n’est pas atteint de l’HED. La fréquence de détection de la mutation pour l’EDA, qui est la mutation causale dans 95 % des cas de XLHED, est d’environ 95 % et est considérée comme l’étalon-or pour confirmer un diagnostic.

Les études d’imagerie seraient-elles utiles ? Si oui, lesquelles ?

Une radiographie panoramique ou des clichés dentaires peuvent confirmer la présence d’une hypodontie et de malformations dentaires.

Confirmer le diagnostic

Le diagnostic est généralement basé sur la présentation clinique classique. Les nourrissons atteints de XLHED échappent souvent au diagnostic, sauf en cas d’antécédents familiaux. Les nourrissons atteints ont classiquement des antécédents de fièvres inexpliquées et d’érythrodermie néonatale, qui peut ressembler à un bébé « postmature » ou être confondue avec une membrane collodienne.

Les constatations chez un nouveau-né peuvent être subtiles, mais comprennent les caractéristiques faciales classiques avec bosses frontales, arête nasale basse, petit menton, lèvres proéminentes et hyperpigmentation périoculaire. Le diagnostic est plus facile à établir chez les tout-petits, lorsque les dents coniques font leur apparition. On peut remarquer que les tout-petits s’allongent sur des surfaces fraîches ou sur le sol pour tenter de se rafraîchir.

L’hypohidrose n’est généralement pas perçue avant la petite enfance. Plus tard dans l’enfance, les enfants affectés se plaignent souvent d’avoir trop chaud et peuvent présenter des symptômes de surchauffe, notamment l’irritabilité, l’érythème des oreilles, les maux de tête, les vertiges, la faiblesse, la fatigue, les nausées, les vomissements et les crampes musculaires.

Si le diagnostic en est douteux, des tests génétiques de confirmation sont disponibles mais rarement nécessaires.

Si vous êtes en mesure de confirmer que le patient est atteint de dysplasie ectodermique liée à l’X, quel traitement doit être initié ?

Les techniques de refroidissement pour réduire la température corporelle élevée sont essentielles. Il est important d’éviter ou de gérer de manière appropriée les situations d’activité physique intense (c’est-à-dire les sports) ou d’exposition à des températures ambiantes élevées, en particulier pendant la petite enfance, l’enfance et chez les personnes âgées. Les techniques spécifiques de refroidissement comprennent la recherche de l’ombre, l’utilisation de parapluies, le transport de gants de toilette ou de serviettes humides dans une petite glacière avec de la glace, l’utilisation de bandanas humidifiés autour de la tête, du cou ou des poignets, le port de vêtements humides, l’application d’émollients refroidis, d’eau provenant de bouteilles d’eau à brumisation et d’air provenant de ventilateurs portatifs à piles, la consommation de boissons fraîches, l’utilisation de gilets de refroidissement et la recherche d’environnements climatisés.

Comme cette affection affecte plusieurs systèmes corporels, une prise en charge multidisciplinaire est conseillée pour le traitement des différentes manifestations.

Un traitement symptomatique est justifié pour les manifestations cutanées et les maladies comorbides.

Une orientation dentaire est justifiée dans tous les cas. Une évaluation et un traitement dentaires précoces sont importants et contribuent au développement du langage, à la mastication et à la cosmétique ; ils sont recommandés tous les 6 à 12 mois. Les prothèses dentaires dans l’enfance et l’orthodontie ou les implants dentaires sont des options de traitement pour les personnes plus âgées. D’autres consultations spécialisées, y compris la parodontie, sont justifiées en fonction des symptômes individuels.

La dermatite atopique peut être gérée de manière appropriée avec des émollients fades, des stéroïdes topiques, des immunomodulateurs topiques et des antihistaminiques prescrits par un dermatologue.

Un risque potentiel accru de mélanome a été rapporté, un examen annuel de la peau du corps entier est donc également conseillé.

Les yeux secs et les sécrétions nasales épaisses peuvent être traités avec des sprays salins. Une consultation ophtalmologique et otolaryngologique peut être justifiée.

Des évaluations de l’audition et de la parole sont recommandées chez les enfants affectés.

L’asthme et les infections respiratoires récurrentes doivent être traités de manière appropriée, et une orientation vers un pneumologue peut être justifiée.

La xérostomie peut être traitée avec des substituts de salive ou des sialagogues.

Les déficits pondéraux peuvent être gérés par des régimes à haute teneur en calories. Une consultation en gastroentérologie ou en nutrition peut être indiquée en cas de retard de croissance.

L’évaluation génétique peut être utile pour la coordination des soins, le conseil génétique et les tests moléculaires.

Il n’y a actuellement aucune thérapie disponible qui mène à la guérison de l’HED ; cependant, EDI200 est une protéine recombinante de remplacement de l’ectodysplasine-A1 (EDA-A1) développée par Edimer qui fait l’objet d’essais de phase II approuvés par la FDA et qui est administrée aux mâles dans la période néonatale pour espérer atténuer certains des symptômes de l’affection. Pour plus d’informations, veuillez consulter le site clinicaltrials.gov avec l’identifiant NCT01775462.

Les personnes et les familles touchées doivent également être orientées vers leurs groupes nationaux de défense des patients (c’est-à-dire, The National Foundation for Ectodermal Dysplasias, www.nfed.org) pour plus d’éducation et de soutien.

Quels sont les effets indésirables associés à chaque option de traitement ?

La plupart des traitements et des thérapies pour la XLED sont pour le soulagement symptomatique et sont bien tolérés.

Quelles sont les issues possibles de la dysplasie ectodermique liée à l’X ?

La XLED est causée par des mutations dans l’ADN. Par conséquent, les manifestations de la maladie sont déterminées génétiquement. Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour cette maladie ; des essais cliniques d’une protéine de remplacement pour corriger les résultats de la maladie sont en cours, mais actuellement, les résultats sont permanents et transmis à la progéniture des individus affectés, avec le modèle d’héritage basé sur le mode d’héritage familial spécifique.

La mortalité au cours des 3 premières années de vie atteint 13% résultant de complications d’hyperthermie, de retard de croissance et d’infections respiratoires. Sinon, l’espérance de vie est normale.

Souligner l’importance d’une prise en charge et d’un suivi multidisciplinaire est essentiel pour une prise en charge optimale.

Qu’est-ce qui cause cette maladie et quelle est sa fréquence ?

Epidémiologie:

L’incidence de la XLHED est estimée à 1/10 000. Il s’agit d’une maladie génétiquement héritée. Quatre-vingt-quinze pour cent des cas sont récessifs liés à l’X ; par conséquent, la maladie ne se manifeste pleinement que chez les patients masculins atteints, et les femmes porteuses sont plus légèrement affectées. Toutes les filles nées d’un homme atteint seront porteuses de la maladie. Aucun des fils d’un homme atteint ne sera atteint. Chaque enfant d’une femme porteuse a 50% de chances d’hériter de la mutation.

Les cas autosomiques dominants et autosomiques récessifs sont rarement rapportés et ont une incidence égale entre hommes et femmes.

Il n’y a pas de prédilections raciales ou ethniques apparentes.

Comment ces agents pathogènes/gènes/expositions causent-ils la maladie ?

Etiologie : La dysplasie ectodermique hypohidrotique est une maladie génétiquement héritée. Les mutations dans le gène causal sont généralement héritées d’un parent affecté, mais une mutation spontanée peut également se produire.

Pathophysiologie : Les mutations dans le gène causal sont responsables des manifestations de l’affection. Des mutations dans la voie de signalisation de l’ectodysplasine sont observées chez les personnes atteintes de XLHED. Les cas liés au chromosome X sont dus à une mutation du gène codant pour l’ectodysplasine (EDA1) sur le chromosome Xq12-13.1.

Les cas autosomiques dominants et autosomiques récessifs sont dus à des mutations du gène du récepteur de l’ectodysplasine (EDAR) sur le chromosome 2q11-q13 ou du domaine de mort associé à EDAR (EDAR-ADD) sur le chromosome 1q42.4-q43.

Autres manifestations cliniques qui pourraient aider au diagnostic et à la prise en charge.

Les points suivants sont des problèmes de prise en charge uniques à prendre en compte pour les patients affectés par XLHED :

• Les personnes affectées doivent être encouragées à mener une vie complète, les modifications du mode de vie n’étant requises que si nécessaire. Les enfants et les adolescents affectés doivent être encouragés à participer à des sports aquatiques comme option idéale, mais peuvent aussi participer pleinement à tous les sports avec des précautions.

• Des lettres du médecin peuvent devoir être écrites aux écoles, aux enseignants et aux entraîneurs pour les éduquer sur la nécessité et l’importance des modifications d’activité, les signes de surchauffe et les techniques de refroidissement.

• Les visites aux zoos et aux parcs d’attractions sont conseillées les jours nuageux. Des lettres du médecin à l’administration des parcs d’attractions peuvent aider à empêcher les personnes affectées d’attendre dans de longues files au soleil pour réduire le risque de surchauffe.

• La capacité à transpirer est signalée par certains adultes affectés comme s’améliorant avec l’âge.

• Des conditions médicales et des maladies courantes se produisent également chez les personnes affectées, et tous les symptômes ne seront pas associés ou expliqués par la dysplasie ectodermique du patient.

• Un traitement dentaire précoce optimise les chances que les jeunes enfants se plient au port de prothèses dentaires. Évitez l’extraction des dents pour préserver la crête alvéolaire. Les traitements et chirurgies dentaires peuvent être pris en charge par l’assurance médicale chez les personnes concernées.

• Il n’existe pas de traitement optimal pour les rides périorbitaires/périorales, et l’utilisation à long terme de stéroïdes topiques pour gérer cette condition doit être évitée. Les immunomodulateurs topiques, les kératolytiques topiques et les analogues topiques de la vitamine D sont également uniformément inefficaces pour le traitement.

Quelles complications pouvez-vous attendre de la maladie ou du traitement de la maladie ?

L’incapacité à transpirer peut provoquer une hyperthermie qui peut entraîner des crises fébriles et des dommages neurologiques.

La diminution des sécrétions peut également entraîner une xérostomie, une xérophtalmie, des sécrétions nasales épaisses, un excès de cérumen, une voix rauque, des infections respiratoires et une dysphagie.

Des problèmes d’alimentation, des déficits de poids et un retard de croissance peuvent être observés chez les nourrissons et les enfants affectés.

Une incidence accrue d’atopie est également notée chez les personnes affectées, y compris l’eczéma, la respiration sifflante, l’asthme, l’allergie alimentaire et la production anormale d’immunoglobulines. Les traitements symptomatiques sont bien tolérés avec des complications limitées.

Il n’y a pas de remède thérapeutique pour XLHED à l’heure actuelle, mais des essais cliniques d’une protéine de remplacement administrée dans la période néonatale sont en cours.

Des études de laboratoire supplémentaires sont-elles disponibles ; même certaines qui ne sont pas largement disponibles ?

Les études suivantes sont rarement réalisées en milieu clinique et sont généralement utilisées à des fins de recherche :

• Observation directe de la crête épidermique et des canaux sudoripares sur le bout du doigt à l’aide d’un stéréomicroscope

• Prises d’empreintes digitales standard pour évaluer la perte de clarté de la crête épidermique

• Comptes des pores de la sueur. de la sueur par application de phtaladehyde à 5% sur le bout du doigt

• Comptage des pores de la sueur sur les impressions Permlastic du bout des doigts

• Identification des pores de la sueur et des schémas de température de la peau par thermographie du corps entier

  .corps entier

• Test de modèle de sueur à l’amidon iodé

• Phototrichogramme pour évaluer le nombre et le caractère des cheveux et des unités folliculaires

• Biopsie cutanée de la paume ou du cuir chevelu pour évaluer le nombre réduit de structures eccrines

Comment prévenir la dysplasie ectodermique liée à l’X ?

À l’heure actuelle, la maladie ne peut pas être prévenue chez les personnes présentant une mutation causant la maladie.

Quelles sont les preuves ?

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Burger, K, Schneider, AT, Wohlfart, S. « Corrélation génotype-phénotype chez les garçons atteints de dysplasie ectodermique hypohidrotique liée à l’X ». Am Med Genet A. 2014.

Casal, MR, Lewis, JR, Mauldin, EA. « Correction significative de la maladie après l’administration postnatale d’ectodysplasine A recombinante dans la dysplasie ectodermique x-linkée canine ». Am J Hum Genet. vol. 81. 2007. pp. 1050-6.

Hobkirk, JA, Nohl, F, Bergendal, B. « La gestion de la dysplasie ectodermique et de l’hypodontie sévère. Déclarations de la conférence internationale ». J Oral Rehabil. vol. 33. 2006. pp. 634-7.

Irvine, AD, Harper, J, Orange, A, Prose, NS. « Dysplasies ectodermiques ». Textbook of Pediatric Dermatology. 2006.

Rouse, C, Siegfried, E, Breer, W. « Cheveux et glandes sudoripares dans les familles avec dysplasie ectodermique hypohidrotique : caractérisation supplémentaire ». Arch Dermatol. vol. 140. 2004. pp. 850-5.

Salinas, CF, Jorgenson, RJ, Wright, JT. « Conférence internationale 2008 sur la classification des dysplasies ectodermiques : rapport de conférence ». Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. pp. 1958-69.

Shah, KN. « Dysplasie ectodermique ».

Visinoni, AF, Lisboa-Costa, T, Pagnan, NAB. « Dysplasies ectodermiques : revue clinique et moléculaire ». Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. pp. 1980-2002.

Wright, JT, Grange, DK, Richter, MK. « Dysplasie ectodermique hypohidrotique. GeneReviews ».

Polémiques en cours concernant l’étiologie, le diagnostic, le traitement

Il n’y a pas de controverses en cours, mais des recherches sont en cours concernant un traitement potentiel de modification de la maladie pour XLHED.

Des modèles animaux prometteurs chez la souris et le chien avec l’administration gestationnelle et postnatale d’une protéine synthétique recombinante EDA-A1 ont conduit à un sauvetage phénotypique, y compris la normalisation des cheveux, des dents, du larmoiement, et une amélioration de la transpiration ainsi qu’une diminution des infections respiratoires. EDI200 est actuellement en phase II des essais et est administré aux nouveau-nés mâles dans les deux premières semaines de vie. Pour plus d’informations, veuillez consulter le site clinicaltrials.gov avec l’identifiant NCT01775462.