Efficacité et acceptabilité des antidépresseurs dans la dépression aiguë – Que nous dit la plus grande étude de recherche jamais réalisée sur les antidépresseurs ?

Méta-analyse en réseau

Les revues systématiques et les méta-analyses d’essais contrôlés randomisés (ECR) se situent au sommet de la hiérarchie de la médecine fondée sur les preuves et sont des outils essentiels pour mettre en évidence l’efficacité des interventions. Vous pouvez visionner une vidéo sur la façon d’évaluer une revue systématique et une méta-analyse.

Les objectifs d’une méta-analyse sont :

• Résoudre des conclusions contradictoires en examinant la qualité, les sujets et les interventions
• Augmenter la puissance pour les principaux paramètres et les analyses de sous-groupes. Ceci est particulièrement important pour les essais cliniques car de nombreux essais contrôlés randomisés ont de petites tailles d’échantillon qui ne permettent pas de tirer des conclusions définitives sur un effet positif ou négatif de l’intervention.
• Pour affiner les limites de la taille de l’effet dans le cas d’études positives
  car une Méta-analyse arrive plus près de la taille réelle de l’effet dans la population lorsque la taille de l’échantillon augmente. (Augmenter la précision)
• Répondre à de nouvelles questions et développer de nouvelles hypothèses

Chalmers qui a joué un rôle déterminant dans le développement de la méta-analyse en 1988 a souligné l’importance des méta-analyses qui ont conduit plus tard au changement de pratique vers l’anticoagulation chez les patients avec un IM aigu.

Un exemple d’effet fortement positif dans une méta-analyse est l’utilisation de la streptokinase intraveineuse pour les patients atteints d’infarctus du myocarde aigu. Le sauvetage de vies avait été démontré dans de petites études pendant au moins cinq ans avant d’être confirmé par la très grande étude connue sous le nom de GISSI.

Il est également intéressant de noter que la streptokinase intraveineuse est rarement utilisée aux États-Unis, contrairement à la lidocaïne. Je suppose que la raison en est que les médecins n’aiment pas voir leurs patients saigner et qu’ils aiment voir les arythmies disparaître à la suite de quelque chose qu’ils ont fait.

Ils sont incapables de remarquer que dans le premier cas, ils sauvent la vie d’un à deux patients supplémentaires sur 100 admis pour un infarctus aigu du myocarde, et en perdent peut-être un ou deux dans le second cas. Le praticien individuel ne peut pas remarquer ce genre de réduction ou d’augmentation du taux de mortalité. Voilà donc l’utilité de la méta-analyse. (Chalmers, 1988)

Méta-analyse en réseau (NMA) et comparaisons de traitements multiples (MTC) d’ECR

Les NMA et les MTC ont été introduites pour faciliter les comparaisons indirectes d’interventions multiples qui n’ont pas été étudiées dans des études tête à tête.

Elles sont utiles pour les raisons suivantes :

• Permettent de visualiser une plus grande quantité de preuves
• Permettent d’estimer l’efficacité relative parmi toutes les interventions
• Permettent de classer les interventions

Les AMN, cependant, sont basées sur certaines hypothèses qui doivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats.

1. Hypothèse de similitude – Les essais de l’AMN doivent être similaires (pas de différence statistiquement significative) dans la population étudiée, la conception, les mesures de résultats et dans les modificateurs d’effet (caractéristiques des patients et de l’étude, par exemple la durée du suivi, l’âge, la gravité de la maladie, les rechutes, etc.).
2. Hypothèse d’homogénéité – Il ne doit pas y avoir d’hétérogénéité pertinente entre les résultats des essais dans les comparaisons par paires.
3. Hypothèses de cohérence et de transitivité – Il ne doit pas y avoir de divergence ou d’incohérence pertinente entre les preuves directes et indirectes.

QUI ET QU’EST-CE QUI A ÉTÉ ÉTUDIÉ?

Stratégie de recherche

La stratégie de recherche comprenait des essais contrôlés randomisés en double aveugle, qui ont été identifiés dans les bases de données électroniques en utilisant les termes de recherche suivants : depress, dysthmi, adjustment disorder, mood disorder, affective disorder, ou affective symptoms.

Les recherches dans les bases de données électroniques ont été complétées par des recherches manuelles (par exemple dans ClinicalTrials.gov) pour les ECR publiés, non publiés et en cours dans les registres internationaux d’essais, les sites Web des agences d’approbation des médicaments et les principales revues scientifiques dans le domaine.

Les chercheurs ont contacté toutes les sociétés pharmaceutiques commercialisant des antidépresseurs et ont demandé des informations supplémentaires non publiées sur les études de précommercialisation et de post-commercialisation, en mettant l’accent sur les antidépresseurs de deuxième génération.

La stratégie de recherche ci-dessus a été employée pour réduire le risque de biais de publication qui est une source importante de biais dans les méta-analyses.

Six chercheurs ont indépendamment sélectionné les études et évalué le risque de biais. (Minimise le biais d’information)

Tous les antidépresseurs de deuxième génération qui sont actuellement approuvés aux États-Unis, en Europe et au Japon, ont été inclus :

• Atypique – Agomélatine, bupropion et mirtazapine
• ISRS – Citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline et vilazodone
• IRSN – Desvenlafaxine, duloxétine, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxine, et vortioxetine
• NARI – Reboxetine
• SARI – Trazodone et néfazodone
• Tricycliques – Amitriptyline et clomipramine

En savoir plus sur les antidépresseurs ci-dessus.

Buts de l’étude

Cette revue systématique et cette méta-analyse en réseau visaient à évaluer l’efficacité et l’acceptabilité des médicaments individuels et à les comparer à un placebo ou à un autre antidépresseur actif pour le traitement du trouble dépressif majeur.

1. Résultats primaires

• Le taux de réponse a été mesuré par le nombre de patients qui ont eu une réduction ≥50% dans une échelle d’évaluation standardisée de l’observateur.d’évaluation standardisée de l’observateur
• L’acceptabilité a été mesurée par la proportion de patients qui ont abandonné le traitement

1. Résultats secondaires

• Score de dépression final
• Taux de rémission

.

• Proportion de patients ayant abandonné en raison d’événements indésirables

Analyse des données

Un odds ratio sommaire est un indice couramment utilisé pour déterminer la taille de l’effet du risque de maladie dans les études épidémiologiques.

Une valeur d’odds ratio est souvent accompagnée d’un descripteur qualitatif correspondant tel que la différence moyenne standardisée (SMD) pour permettre aux lecteurs de comprendre la force de l’association calculée.

Pour mieux mettre cela en contexte, la SMD (ou le d de Cohen) est le calcul de puissance qui donne la taille de l’effet entre deux groupes.

Valeurs SMD et taille de l’effet

• 0,2 – petit
• 0,5 – moyen
• 0,8 – grand

QUELS SONT LES RÉSULTATS ?

Entre 1979 et 2016, 522 (421 essais cliniques publiés, 86 essais non publiés et 15 communications personnelles) ECR en double aveugle ont été inclus dans cette méta-analyse. Au total, 116 477 patients ont été inclus. Les patients avaient un âge moyen de 44 ans et 62,3% étaient des femmes.

Efficacité

La largeur des lignes est proportionnelle au nombre d’études réalisées comparant les deux traitements. La fluoxétine et la paroxétine ont le plus d’études comparées au placebo. La taille des cercles est le reflet des participants aux essais. Ainsi, le placebo a le plus grand nombre de participants aux essais.

Classement des antidépresseurs pour leur efficacité

1. Tous les antidépresseurs se sont révélés plus efficaces que le placebo avec un odds ratio (IC) sommaire allant de 2,13 (1,89-2,4) à 1.37 (1,16-1,63) pour l’amitriptyline à la reboxétine, respectivement.
2. L’agomélatine, l’amitriptyline, l’escitalopram, la mirtazapine, la paroxétine, la venlafaxine et la vortioxétine avaient un odds ratio sommaire de 1,19 à 1,96 et ont été jugés les plus efficaces par rapport aux autres agents.
3. La fluoxétine, la fluvoxamine, la reboxétine et la trazodone, en revanche, ont été jugées les moins efficaces avec un odds ratio résumé allant de 0,51 à 0,84.

Points d’apprentissage et interprétation :

• Un odds ratio de 1 indique l’absence de différence entre le traitement et le comparateur.
• Donc un odds ratio de 1,10 signifierait une probabilité d’effet supérieure de 10% pour le traitement par rapport au comparateur.
• Un odds ratio de 2,13 en faveur du traitement signifierait qu’il y a une probabilité de réponse supérieure de 113% avec le traitement par rapport au comparateur. (En termes simples, le traitement double les chances de réponse)

Intervalle de confiance (IC)

• L’intervalle de confiance est une fourchette dans laquelle se situe la taille réelle de l’effet.
• Ainsi, un IC à 95% de 1.89-2,4 signifie que l’on peut être sûr à 95% que la vraie taille de l’effet se situe entre 1,89 et 2,4.
• C’est un résultat statistiquement significatif car l’intervalle ne croise pas la valeur d’absence d’effet qui est de 1.

En savoir plus sur le rapport de cotes et les intervalles de confiance.

Acceptabilité

Rapport des antidépresseurs pour l’acceptabilité

1. L’agomélatine et la fluoxétine avaient moins d’abandons comme le montre un odds ratio (IC) sommaire de 0,84 (0,72-0,97) et 0,88 (0,80-0.
2. L’agomélatine, le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la sertraline et la vortioxétine avaient un odds ratio sommaire allant de 0,43 à 0.77 et ont été jugés plus acceptables que les autres agents.
3. L’mitriptyline, la clomipramine, la duloxétine, la fluvoxamine, la reboxétine, la trazodone et la venlafaxine avaient les taux d’abandon les plus élevés avec un odds ratio sommaire de 1.30 à 2,32.

Points d’apprentissage et interprétation :

• Un odds ratio de 0,84 par rapport aux abandons indique une réduction du risque d’abandon avec le médicament.
• Cette réduction du risque peut être quantifiée par la formule (Réduction du risque = 1- Odds ratio) = 1-0,84 = 0,16 qui équivaut à une réduction de 16% du risque d’abandon avec le médicament par rapport au placebo.

Résultats des études tête à tête

1. L’agomélatine, l’amitriptyline, l’escitalopram, la mirtazapine, la paroxétine, la venlafaxine, et vortioxétine étaient plus efficaces que les autres antidépresseurs (OR compris entre 1-19 et 1-96), tandis que la fluoxétine, la fluvoxamine, la reboxétine et la trazodone étaient parmi les médicaments les moins efficaces (OR compris entre 0-51 et 0-84).
2. En termes d’acceptabilité, l’agomélatine, le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la sertraline et la vortioxétine étaient plus tolérables que les autres antidépresseurs (OR compris entre 0-43 et 0-77), tandis que l’amitriptyline, la clomipramine, la duloxétine, la fluvoxamine, la reboxétine, la trazodone et la venlafaxine étaient les antidépresseurs associés aux taux d’abandon les plus élevés.

POINTS FORTS ET LIMITES

Points forts:

1. Étude complète et la plus étendue à ce jour comparant 21 antidépresseurs à un placebo avec 117000 patients
2. Des recherches de preuves publiées et non publiées ont été effectuées
3. De multiples résultats ont été étudiés en plus de l’efficacité, par ex.par exemple, la rémission, le changement des symptômes de l’humeur, les effets modificateurs tels que le parrainage, le schéma posologique, les effets de nouveauté, etc.
4. Les études tête-à-tête ont été synthétisées séparément pour informer la pratique clinique

Limitations:

1.Les tailles d’effet étaient plus petites dans les essais contrôlés par placebo plus récents et plus grands que dans les plus anciens et plus petits, ce qui peut être un indicateur de biais.

Les différences estimées entre les médicaments étaient plus petites dans les essais contrôlés par placebo que dans les études tête-à-tête. Il existe plusieurs explications potentielles, car de nombreux facteurs ont été associés à des taux de réponse au placebo plus élevés, tels que le ratio de randomisation et l’attente de recevoir un traitement actif, le cadre thérapeutique ou la fréquence des visites d’étude.

Dans notre ensemble de données, nous avons constaté que la réponse au même antidépresseur était en moyenne plus faible et les abandons plus susceptibles de se produire dans les essais contrôlés par placebo que dans les études tête-à-tête. De plus, pour le même médicament et la même probabilité de recevoir un placebo, des taux d’abandon plus élevés, toutes causes confondues, étaient associés à une réponse plus faible au traitement. L’utilisation de l’approche de la dernière observation reportée (LOCF) pour imputer les données de résultats manquantes pourrait avoir affecté les estimations de l’effet du traitement.

Les symptômes dépressifs ont tendance à s’améliorer spontanément avec le temps et ce phénomène contribue au pourcentage élevé de répondeurs au placebo dans les essais d’antidépresseurs. Les patients affectés au hasard au médicament actif dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo pourraient quitter les études plus tôt que dans les études en tête-à-tête parce qu’ils pourraient soupçonner qu’ils ont été affectés au groupe placebo plutôt qu’au groupe d’intervention.

Les antidépresseurs ne prennent généralement leur plein effet qu’après des semaines de traitement ; par conséquent, les participants qui ont abandonné plus tôt ont tendance à avoir des réponses moins bonnes que ceux qui restent sous traitement, qui sont reportées à la fin de l’essai par l’analyse LOCF. Le résultat final peut être une sous-estimation de l’efficacité réelle du médicament actif.

2.Risque de biais:

Puisque les essais individuels sont des essais contrôlés randomisés (ECR), les sources critiques de biais comprennent :

• Des procédures inadéquates de dissimulation de l’allocation (biais de sélection)
• Une faible génération de séquence aléatoire (biais de confusion)
• Un aveuglement inadéquat (biais de mesure)
• Un biais d’attrition
• Rapport sélectif des résultats des essais cliniques. Turner et al. ont montré que les rapports sélectifs des essais sur les antidépresseurs ont des conséquences négatives pour les chercheurs, les participants à l’étude, les professionnels de la santé et les patients.

9% (46 essais) ont été jugés comme ayant un risque élevé de biais

73% (380 essais) ont été jugés comme ayant un risque modéré de biais

18% (96 essais) ont été jugés comme ayant un faible risque de biais

Des recherches antérieures ont montré que les essais parrainés par des sociétés pharmaceutiques sont environ cinq fois plus susceptibles de rapporter des résultats positifs.

Dans cette NMA, il a été signalé que les sociétés pharmaceutiques ont sponsorisé 78% des études citées. Cependant, le financement par l’industrie n’était pas associé à des différences substantielles en termes de taux de réponse ou d’abandon.

3. Les investigateurs n’ont pas été en mesure d’évaluer les modificateurs cliniques et démographiques potentiellement importants de la réponse au traitement au niveau du patient individuel, tels que l’âge, le sexe, la gravité des symptômes ou la durée de la maladie.

4. Les patients souffrant de dépression résistante au traitement et psychotique et ayant une maladie médicale grave comorbide ont été exclus ; les résultats de l’étude ne peuvent donc pas être appliqués à ces groupes cliniques.

5. Les résultats cliniquement pertinents tels que le fonctionnement global n’ont pas été quantifiés.

6. Les essais inclus sont de courte durée donc l’efficacité, et les résultats des effets secondaires ne peuvent pas être extrapolés à des périodes plus longues.

7. Un biais de publication peut encore exister malgré les tentatives d’obtenir toutes les preuves publiées et non publiées car une quantité importante d’informations n’est pas disponible pour le public.

8. Le biais de publication multiple ne peut pas non plus être exclu de manière concluante.

LE GRAND TABLEAU

Cette ANM représente l’évaluation la plus importante et la plus complète de l’efficacité et de l’acceptabilité des antidépresseurs dans le traitement aigu de la dépression.

L’étude montre que tous les antidépresseurs en tant que groupe sont plus efficaces que le placebo chez les adultes souffrant de troubles dépressifs majeurs et les tailles d’effet sommaires étaient modestes (0.30).

Les résultats d’efficacité et d’acceptabilité ne peuvent cependant pas être généralisés à des sous-groupes cliniques individuels tels que la dépression résistante au traitement, la dépression psychotique ou les personnes souffrant d’une maladie grave comorbide.

L’essai STAR*D a précédemment montré que seulement 1/3 des patients répondront après un traitement initial par antidépresseur et que la résistance au traitement n’est pas rare.

De plus, il existe une hétérogénéité substantielle dans les mécanismes d’action des MA qui ont un impact sur l’efficacité et la tolérabilité.

Il est donc vital pour les cliniciens de « faire correspondre » l’antidépresseur aux caractéristiques cliniques respectives et de chercher à minimiser les effets secondaires en adoptant un modèle de prise de décision partagée.

Les articles suivants doivent être lus en conjonction avec cette AMN pour informer les meilleures pratiques cliniques : Mécanisme d’action des 21 antidépresseurs de cette étude et les directives de gestion de la dépression du RANZCP.

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