Franchir la barrière

Pour faire pénétrer des molécules médicamenteuses dans le cerveau, il faut franchir la barrière défensive sang-cerveau. Anthony King enquête sur la façon dont les chimistes s’infiltrent dans la forteresse du cerveau

Les activités ordinaires comme l’exercice ou l’alimentation peuvent modifier assez radicalement la composition de notre sang. Le potassium sanguin peut augmenter, par exemple, et il peut y avoir des changements importants dans sa teneur en lipides et en acides aminés. Des métabolites toxiques pour les cellules nerveuses peuvent même pénétrer dans la circulation sanguine.

La barrière hémato-encéphalique, heureusement, empêche les flots ou les jets de notre sang de traverser jusqu’à notre cerveau. C’est crucial car la signalisation des neurones dans le cerveau repose sur des signaux électriques et des signaux chimiques fins, qui nécessitent un microenvironnement précisément régulé, et celui-ci peut être facilement perturbé par des molécules provenant du sang.

‘Vous ne voulez pas que votre centre de communication soit perturbé par des choses qui peuvent se passer dans l’estomac, l’intestin ou une autre zone du corps. Vous voulez qu’il soit stable et qu’il fonctionne parfaitement, que vous dormiez ou que vous soyez poursuivi par un tigre », explique Lester Drewes, de l’université du Minnesota à Duluth, aux États-Unis. La barrière hémato-encéphalique, ou BHE, est constituée des cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins du cerveau. Ces cellules forteresses sont collées les unes aux autres de manière très serrée et, contrairement à d’autres organes et tissus, il n’y a pas d’interstices entre elles pour que des matières véhiculées par le sang puissent s’infiltrer dans le tissu cérébral.

Cette défense est un véritable casse-tête pour le traitement des tumeurs cérébrales et autres affections neurologiques. Les médicaments, traités comme des molécules étrangères par la BHE, ne peuvent pas passer. En fait, plus de 95 % des médicaments ne montrent pas d’activité utile dans le cerveau et beaucoup présentent une faible pénétration de la BHE. Une forte proportion de médicaments à grosses molécules ne traverse pas, ce qui englobe tous les produits de la biotechnologie : protéines recombinantes, anticorps monoclonaux et médicaments à interférence ARN.

William Pardridge, directeur du laboratoire de recherche sur la barrière hémato-encéphalique de l’université de Californie à Los Angeles, aux États-Unis, estime que la mission de développement de médicaments pour la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles du cerveau a souffert du fait que l’on s’est concentré sur la découverte de médicaments pour le système nerveux central alors que l’on a fermé les yeux sur l’administration des médicaments. Selon lui, aucune grande entreprise pharmaceutique dans le monde ne dispose aujourd’hui d’un programme de ciblage des médicaments sur la BHE.

Clients glissants

Une première stratégie pour franchir la barrière consistait à rendre les médicaments plus liposolubles ; cela leur permettait de pénétrer les cellules endothéliales du cerveau qui aiment les lipides. La plupart des drogues d’abus, comme l’alcool, la cocaïne et l’héroïne, sont lipophiles. Mais il y a un inconvénient : « Si vous rendez un produit lipophile, il pénètrera dans tous les organes et toutes les cellules du corps et vous devez donc en utiliser de grandes quantités. Si cela peut avoir un mauvais effet secondaire sur un autre organe ou tissu, cela se produira », dit Drewes.

Certains petits médicaments – comme la L-DOPA utilisée pour traiter la maladie de Parkinson – peuvent être acheminés par des « systèmes de transport de nutriments » naturels, mais cette approche présente des complications pour trouver le bon régime de dosage, car les transporteurs des patients ont des efficacités différentes. De plus, bien que les médicaments liposolubles puissent pénétrer dans la membrane des cellules endothéliales du cerveau, ils peuvent être rejetés tout aussi rapidement par les transporteurs d’efflux.

‘La biologie est vraiment contre l’administration de médicaments au cerveau, il faut donc des stratégies intelligentes’, explique Joan Abbott, neuroscientifique au King’s College de Londres, au Royaume-Uni. Dans le passé, les grandes entreprises pharmaceutiques ont simplifié les choses en s’en tenant à de petites molécules possédant la bonne chimie et évitant les transporteurs d’efflux ». Pour la plupart des médicaments, c’est la concentration « libre non liée » dans le cerveau qui est importante, tandis que les médicaments lipophiles ont tendance à adhérer à d’autres structures dans le cerveau, y compris les membranes lipidiques. Les chimistes spécialisés dans les médicaments sont en train de prendre conscience de cette réalité », ajoute M. Abbott.

Cependant, ces jours-ci, les entreprises réalisent qu’elles ont besoin de médicaments beaucoup plus intelligents pour les rendre plus spécifiques avec moins d’effets secondaires. ‘C’est pourquoi elles essaient d’explorer de nouvelles chimies, de nouveaux véhicules d’administration et même des techniques pour ouvrir brièvement la BHE puis la refermer après l’entrée d’un médicament’, explique Abbott.

Portails temporaires

Les tumeurs qui commencent dans le cerveau sont parmi les cancers les plus agressifs et les plus mortels, mais les options de traitement sont limitées par la BHE. L’été dernier, des chercheurs taïwanais ont rapporté avoir réussi à perturber cette barrière en utilisant des ultrasons focalisés (voir Chemistry World, septembre 2010, p24). Dirigé par Kuo-Chen Wei de l’université de Chang Gung, le groupe a injecté à des rats des nanoparticules magnétiques recouvertes d’un médicament de chimiothérapie. Ils ont utilisé des ultrasons pour ouvrir une petite zone de la BHE et un champ magnétique pour guider les particules vers un endroit précis du cerveau1.

Les ultrasons pourraient également être utiles dans des pathologies telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, déclare Kullervo Hynynen de la faculté de médecine de l’Université de Toronto, au Canada, qui a réalisé des travaux similaires avec des ultrasons et des microbulles. Le mécanisme physique et biologique exact des ultrasons n’est pas connu, souligne-t-il. Nous savons que les bulles se dilatent et se contractent avec l’onde ultrasonore, et certaines expériences de microscopie rapide ont montré que les petits vaisseaux sanguins – du moins in vitro – se dilatent et se contractent avec la bulle. Par conséquent, les cellules endothéliales sont étirées.’

La microscopie électronique a conforté cette idée d’étirement physique des cellules de la barrière, même si un certain transport actif de vacuoles à travers les cellules endothéliales est également induit, note Hynynen. Le risque potentiel de toute méthode de perturbation de la BHE est de baisser la garde. Des molécules pénètrent dans le cerveau pendant la perturbation, mais ce risque est faible car seule une zone définie du cerveau est exposée. Les difficultés avec les ultrasons sont liées au manque de connaissances sur le mécanisme par lequel ils fonctionnent, ainsi qu’à des facteurs liés à la sécurité, à l’efficacité et à l’échelle de temps (comme la durée d’ouverture de la barrière).

Une autre approche perturbatrice consiste à injecter une solution hyperosmotique (dont la concentration en soluté est supérieure à celle des cellules environnantes) dans les artères carotides pour ouvrir la BHE pendant un certain temps. Cette méthode est défendue depuis quelques années par Edward Neuwelt de l’Oregon Health and Science University de Portland, aux États-Unis. Le liquide qui circule dans les vaisseaux sanguins est hyperosmotique et attire l’eau hors des cellules endothéliales, ce qui entraîne leur rétrécissement », explique M. Drewes. Les jonctions serrées se désagrègent, ce qui forme des lacunes et des espaces. Si vous administrez un médicament antitumoral dans la circulation sanguine, il peut se diffuser dans le cerveau et dans la tumeur ». Les cellules regonflent progressivement pour retrouver leur taille habituelle, l’effet est donc transitoire.

Si les cancers qui se développent dans le cerveau sont relativement rares ; 10 fois plus de personnes développent des tumeurs cérébrales à partir de cancers qui commencent ailleurs dans le corps. La BHE entrave les thérapies modernes contre le cancer qui agissent ailleurs dans le corps. Des chercheurs américains ont toutefois récemment donné un coup de pouce à ce domaine en utilisant des médicaments contre les troubles de l’érection. Julia Ljubimova du Cedars-Sinai Medical Centre de Los Angeles et ses collègues ont découvert que le Viagra (sildénafil) et le

Levitra (vardénafil), qui inhibent une enzyme appelée phosphodiestérase 5 (PDE5), augmentaient la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. En utilisant un modèle de souris, ils ont montré que ces médicaments peuvent augmenter la quantité d’Herceptin, un grand anticorps monoclonal utilisé pour traiter les cancers du poumon et du sein, en traversant la BHE et en augmentant son effet antitumoral dans le cerveau.2

Piggy-backing sur la BHE

Beverly Davidson, neurologue à l’Université de l’Iowa, aux États-Unis, a cherché une thérapie pour les enfants qui souffrent de la maladie de stockage lysosomale, causée par l’absence d’une enzyme cérébrale particulière . Nous savons qu’il ne suffit pas d’administrer l’enzyme dans le sang pour qu’elle accède au cerveau, et nous essayons donc de concevoir des méthodes pour surmonter ce problème », explique-t-elle. Son groupe a pris des cellules endothéliales de la barrière et les a modifiées pour produire l’enzyme manquante et la sécréter dans le cerveau lui-même.3 ‘Essentiellement, nous transformons la BHE en notre ami plutôt qu’en notre ennemi.’

La société canadienne AngioChem a mis au point un autre moyen de faire passer furtivement les thérapies à travers la barrière – en exploitant ses propres récepteurs de transport. Ces récepteurs, comme la protéine apparentée au récepteur des lipoprotéines (LRP-1), permettent normalement à des substances essentielles comme le glucose, l’insuline et les hormones de croissance de pénétrer dans le cerveau. On assiste à ce qui semble être le premier succès de l’administration d’un produit qui s’attaque à une tumeur », déclare M. Drewes. Cela suscite un certain enthousiasme et ils essaient de le développer pour en faire un système d’administration de médicaments plus général.

Véhicules d’administration et chevaux de Troie

Un autre domaine de réelle croissance est celui des constructions artificielles, ou véhicules d’administration élaborés, dit Abbott : ‘Au cours des 10 prochaines années, je m’attends à ce qu’il y en ait beaucoup.’ Les nanoparticules et divers polymères peuvent être conçus pour avoir les bonnes caractéristiques pour lier les médicaments mais aussi pour reconnaître les récepteurs sur les cellules endothéliales du cerveau afin qu’ils traversent la barrière. L’un des avantages des polymères est que l’on peut les régler chimiquement, note Martin Garnett, du Children’s Brain Tumour Research Centre de l’université de Nottingham, au Royaume-Uni, qui a commencé à travailler sur les nanoparticules polymères.

Ljubimova pense que la nanomédecine fera faire un grand bond en avant au traitement du cancer et améliorera la qualité de vie des patients en réduisant la toxicité des traitements. Il y a beaucoup de choses dans les essais cliniques, qui prédisent des gains importants « d’ici cinq à dix ans », dit-elle. Toutefois, Mme Abbott émet une mise en garde concernant ces véhicules médicamenteux. La difficulté est la même que pour les transporteurs dans la BHE. Il est assez difficile de calculer la quantité d’un médicament qui pénètre dans le cerveau par le biais des vecteurs d’administration. La plupart des preuves suggèrent que la quantité atteignant la bonne cible est assez faible, il faut donc opter pour des agents vraiment actifs. »

La méthode du cheval de Troie, qui lie des agents thérapeutiques à des molécules qui transitent normalement par la barrière, est défendue par Pardridge. Il a réorganisé le facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF) comme cheval de Troie moléculaire. Le GDNF est une neurotrophine puissante qui peut faire revivre les nerfs endommagés dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson ; c’est aussi une thérapie potentielle pour les accidents vasculaires cérébraux et la toxicomanie, mais elle ne traverse pas la BHE.

Utilisant des réservoirs de médicaments implantés et des cathéters ventriculaires – deux procédures invasives – les chercheurs ont découvert que le GDNF qu’ils délivraient était biologiquement actif mais manquait d’efficacité clinique. Le problème était la distribution ; il fallait une localisation très précise des cathéters, ce qui n’a pas été réalisé dans tous les essais cliniques. Le Trojan de Pardridge est un anticorps monoclonal contre le récepteur de l’insuline humaine, qui peut délivrer le GDNF à travers la BHE.4 Lors d’essais avec des singes rhésus, il n’a constaté aucun effet indésirable lié à l’administration de fortes doses de la protéine de fusion anticorps-GDNF.

Sortir du laboratoire

Abbott suggère qu’une des raisons pour lesquelles les progrès sur l’administration de médicaments à travers la BHE ont été lents est le manque de financement et d’intérêt de l’industrie. Elle explique que les grandes entreprises pharmaceutiques se sont largement retirées des aspects de la chimie du cerveau et de l’administration des médicaments parce qu’elles ont investi beaucoup d’argent dans des programmes qui se sont avérés peu productifs. Elles sont désormais plus prudentes, plus pessimistes, ou se concentrent sur des domaines ayant de meilleures chances de succès. Certaines entreprises peuvent même penser qu’elles ne sont pas compétentes pour poursuivre des cibles cérébrales où la BHE représente un défi. Sa chimie complexe rend la prévisibilité plus difficile.

Il existe cependant des signes positifs. Les modèles de culture cellulaire in vitro de la barrière – nécessaires pour les essais de perméabilité des médicaments – ont été améliorés au cours des dernières années. Les techniques d’imagerie comme la tomographie par émission de positrons (TEP) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) permettent de montrer ce que fait la BHE et quels médicaments atteignent les bonnes cibles en concentration suffisante.

Ceci est essentiel, car les chercheurs ont compris que la barrière n’est pas une structure défensive statique. C’est une interface active, régulée et régulatrice ; elle est altérée au niveau et autour du site de la blessure après un accident vasculaire cérébral, par exemple. Selon Neuwelt, les tumeurs cérébrales, l’épilepsie, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson sont toutes associées à des « perturbations de la BHE normale qui contribuent à leur pathologie « 5

Les informations sur l’état de la barrière chez un patient particulier peuvent être nécessaires pour concevoir et affiner les thérapies appropriées. De plus en plus, dans le cas, par exemple, des lésions de stress post-traumatique, on reconnaît qu’il faut savoir ce que fait la barrière pour ajuster son traitement, dit le Dr Abbott. Il peut être nécessaire d’ajuster le traitement sur une période de plusieurs mois ou semaines.

Garnett affirme que les entreprises pharmaceutiques se sont, jusqu’à présent, concentrées sur les petites molécules médicamenteuses plutôt que sur les systèmes d’administration des médicaments, mais il pense que cela est en train de changer. De plus, il existe une communauté de recherche active au sein des universités et des instituts de recherche qui se penche sur les ultrasons, les protéines de fusion troyennes, les constructions polymères et d’autres moyens de surmonter la barrière et d’amener la thérapie là où elle est nécessaire.

Abbott conclut avec une évaluation optimiste sur la BHE et les efforts pour faire passer les thérapies à travers elle : « Il y a eu beaucoup de progrès au cours des cinq dernières années. Nous voyons toutes sortes de choses qui sont maintenant possibles – donc en termes de compréhension de base, je pense que les choses se présentent très bien. Mais il est probablement vrai de dire qu’une grande partie de l’innovation provient de petites entreprises ; certaines d’entre elles sont en partenariat avec de plus grandes entreprises ou ont été rachetées par celles-ci. Les grandes entreprises pharmaceutiques traditionnelles sont encore assez prudentes lorsqu’il s’agit d’essayer de nouvelles façons de faire pénétrer des substances dans le cerveau, bien que cela soit en train de changer. »

Anthony King est un rédacteur scientifique indépendant basé à Dublin, en Irlande

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