Frontiers in Oncology

Introduction

Divers facteurs gynécologiques et reproductifs liés aux antécédents des patientes ont été associés à des risques et des pronostics accrus de cancer du sein (1, 2). Les facteurs reproductifs complexes continuent d’être des déterminants importants du risque de cancer du sein : les risques de cancer du sein semblent être transitoirement plus élevés au cours des premières années après l’accouchement, mais sont ensuite réduits pendant une période prolongée (3, 4). Il a été suggéré que l’augmentation initiale du risque pourrait être due à des stimuli hormonaux entraînant une activation pro-inflammatoire et des modifications des microenvironnements tumoraux (5, 6).

Des résultats antérieurs ont également suggéré que les effets liés à la grossesse sur l’incidence et le pronostic du cancer du sein peuvent varier selon les sous-types de cancer du sein (7-9). Les cinq sous-types intrinsèques de cancer du sein, qui sont classés en fonction de leurs substituts immunohistochimiques (IHC) en utilisant les lignes directrices de pratique clinique 2015 de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) pour le cancer du sein précoce, diffèrent à la fois en termes de constitutions moléculaires et de pronostics des patients (10-12). Bien que les preuves du rôle pronostique des antécédents reproductifs des patientes soient encore émergentes, il est devenu évident que les facteurs de risque liés à la reproduction diffèrent selon les sous-types de cancer du sein (13-15). En particulier, des études basées sur des registres et des populations ont suggéré qu’une parité élevée est un facteur de pronostic défavorable dans les sous-types luminaux et dans le cancer du sein triple négatif (TNBC) ; cependant, la définition du sous-type de cancer du sein a varié et il y a eu peu d’études prospectives (7, 9, 13, 15, 16).

Matériels et méthodes

Les données prospectives des patients ont été recueillies à l’hôpital universitaire d’Oulu en 2003-2013. Tous les participants (N = 594) avaient reçu un diagnostic de cancer du sein invasif précoce et avaient été traités à l’hôpital universitaire d’Oulu (tableau 1). Les patients ayant déjà reçu un diagnostic de cancer du sein ou des métastases à distance au moment du diagnostic ont été exclus.

Les évaluations de ces facteurs pronostiques ont été déterminées au moment du diagnostic initial dans le laboratoire de pathologie accrédité de l’hôpital universitaire d’Oulu dans le cadre des diagnostics de routine. Sur cette base, les tumeurs ont été classées en cinq sous-types intrinsèques conformément aux directives de pratique clinique de l’ESMO sur le cancer du sein précoce (12). Les carcinomes de type Luminal A exprimaient à la fois les récepteurs d’œstrogènes (ER) et les récepteurs de progestérone (PR), mais HER2 n’était pas surexprimé et Ki-67 était exprimé dans <15% de leurs cellules. Les carcinomes de type Luminal B (HER2 négatif) étaient également ER positifs et HER2 négatifs, mais ils présentaient une expression du Ki-67 dans >15% de leurs cellules ou étaient PR négatifs. Les carcinomes de type Luminal B (HER2 positif) exprimaient toujours le RE, mais ils surexprimaient également HER2. Les TNBC ont été définis comme des tumeurs sans expression de ER, PR et HER2. Les cas HER2 positifs (non-luminaux) surexprimaient HER2 mais n’exprimaient ni ER ni PR. Le tableau 2 détaille les sous-types présents dans notre cohorte d’étude.

L’histopathologie a été évaluée selon les classifications actuelles de l’OMS, et le stade tumoral a été évalué selon les classifications TNM (19). Les expressions de ER, PR et Ki-67 ont été évaluées en utilisant les méthodes IHC précédemment décrites (20). L’expression de HER2 a ensuite été évaluée par IHC et hybridation in situ chromogène (CISH) pour confirmer tout résultat positif. Tout échantillon présentant un résultat positif de six copies de gène ou plus selon la CISH a été considéré comme étant HER2 positif (21).

Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SPSS Statistics version 25.0 pour Mac (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). La survie a été analysée à l’aide des courbes de Kaplan-Meier et du test log-rank. Le BCSS a été calculé à partir de la date de l’ablation chirurgicale de la tumeur jusqu’au moment du décès lié au cancer du sein. Les facteurs pronostiques ont été reformatés en variables à deux classes pour les analyses. L’effet de la parité sur la survie a été évalué en utilisant cinq accouchements comme point de coupure. Les analyses multivariées ont été réalisées à l’aide d’analyses de régression multivariée de Cox (les covariables étaient la taille de la tumeur et le statut ganglionnaire) ; la taille de la tumeur a été évaluée comme étant T1 ou T2-4 et le statut ganglionnaire a été classé comme étant N0 ou N1-3. Des tableaux croisés ont été utilisés pour comparer les groupes et le test du chi carré bilatéral de Pearson ou le test exact de Fisher ont été utilisés, le cas échéant, pour déterminer la signification. Les variables continues ont été évaluées à l’aide du test U de Mann Whitney ou du test de corrélation de Pearson. Les valeurs P < 0,05 ont été considérées comme significatives.

Résultats

Caractéristiques cliniques

La durée moyenne du suivi était de 102 mois (intervalle 2-186). Au cours du suivi, 34 patients (5,7%) ont été diagnostiqués avec une rechute locale et 60 patients (10,1%) ont été diagnostiqués avec des métastases à distance. Le site unique de métastase le plus fréquent était dans les os (17 patients, 2,9 %), mais les métastases à sites multiples étaient les plus fréquentes (24 patients, 4,0 %). 88 (14,8 %) des patientes présentaient un phénotype ER- et PR- dans leurs tumeurs, 58 (9,8 %) un phénotype ER+ et PR-, 4 (0,7 %) un phénotype ER- et PR + et 444 (74,7 %), respectivement. Au total, 347 (58,4 %) des patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante (tableau 3). La fréquence de la chimiothérapie adjuvante était la plus faible chez les patientes présentant le sous-type luminal A (97 patientes, 35,8%). 130 (67,7 %) des patientes de type luminal B (HER2 négatif) ont reçu une chimiothérapie adjuvante et la fréquence était encore plus élevée chez les patientes de sous-type HER2 surexpression (27 patientes, 100 %), de sous-type luminal B (HER2 positif) (30 patientes, 90,9 %) et de sous-type triple négatif (57 patientes, 90,5 %). La distribution des sous-types (tableau 2) variait selon les groupes d’âge. Chez les patientes ≤ 40 ans, le sous-type le plus fréquent était le TNBC, tandis que dans les deux groupes d’âge plus élevés (41-74 et ≥ 75), le sous-type le plus fréquent était le sous-type de type luminal A (tableau 4). La parité a été enregistrée au moment initial du diagnostic de cancer du sein précoce. Bien que le nombre médian ait été de 2 (intervalle 0-12), 41 patientes ont eu ≥ 5 accouchements. Le pourcentage le plus élevé de femmes nullipares (18,5 %) a été observé chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif (non-luminal). Ces résultats sont présentés en détail dans le tableau 1.

Survie et parité

Avoir ≥5 accouchements était le seuil optimal comme prédicteur du BCSS. Dans l’ensemble, le fait d’avoir ≥5 accouchements était associé à un mauvais BCSS (P = 0,0020) dans les analyses univariées ; toutefois, ce résultat n’a pas été confirmé dans les analyses multivariées (figure 1). Lorsque les sous-types ont été évalués séparément, une parité élevée n’était significativement corrélée à un mauvais BCSS que dans les cancers de type luminal B (HER2 négatif) (log-rank P = 0,00074). Cela a été déterminé à l’aide d’une analyse multivariée (HR = 2,63 ; IC à 95 % = 1,04-6,62 ; P = 0,040) qui incluait la taille de la tumeur (T1 vs T2-4 ; HR = 2,98 ; IC à 95 % = 1,27-6,99 ; P = 0,012) et le statut ganglionnaire (N0 vs N1-3 ; HR = 5,21 ; IC à 95 % = 1,70-16,0 ; P = 0,0039) (tableau 5). Lorsque l’âge au moment de l’apparition du cancer du sein (une variable continue) a été inclus dans le modèle de régression de Cox avec la parité, le fait d’avoir ≥5 accouchements était toujours un facteur pronostique indépendant avec un HR de 3,45 (IC 95% 1,62-7,38 ; P = 0,001), tandis que l’âge n’était pas significatif avec un HR de 0,98 (IC 95% 0,96-1,01 ; P = 0,22). Il n’y avait aucune différence dans le BCSS lorsque les femmes pares et nullipares étaient comparées (P = 0,991).

Associations entre les accouchements et les caractéristiques clinicopathologiques

Une parité élevée (≥5 accouchements) avant un diagnostic initial de cancer du sein était associée à la présence de métastases ganglionnaires dans une analyse de cohorte entière (P = 0,0020), mais pas lorsque les sous-types étaient évalués séparément. Dans l’ensemble, 24,4 % des patientes avec ≥ 5 accouchements ont eu une récidive à distance au cours de la période de suivi, contre 9,91 % dans le groupe avec ≤ 4 accouchements (P = 0,0090). Le nombre d’accouchements n’était pas associé à la classe T, au grade, à l’expression de Ki-67, au sous-type, à l’expression de HER2, ER ou PR ou à la présence d’un cancer du sein bilatéral ou multifocal. Le nombre absolu d’accouchements était en corrélation avec l’âge de l’apparition du cancer du sein (P = 0,000078 ; coefficient de corrélation 0,170).

Survie et sous-types

Dans l’ensemble, l’estimation du BCSS à 5 et 10 ans était de 95,8 et 91,4 %, respectivement (tableau 6). Les plus longs BCSS estimés à 5 et 10 ans ont été observés dans les cancers de type luminal A (99,6 et 97,9 %, respectivement), tandis que le pire BCSS à 5 ans a été observé dans le sous-groupe TNBC (85,6 %) et le pire BCSS à 10 ans dans le sous-groupe de type luminal B (HER2 positif) (80,6 %). Lorsque les BCSS des sous-types ont été comparés, le sous-type luminal A-like a eu une issue plus favorable que tout autre sous-groupe (P < 0,005 pour tous). Nous n’avons pas observé d’autres différences statistiquement significatives dans le BCSS entre les sous-groupes.

Discussion

Nous avons recueilli et analysé les données prospectives de 594 patientes atteintes d’un cancer du sein invasif précoce. En utilisant des substituts IHC, les tumeurs ont été divisées en cinq groupes de sous-types moléculaires selon les directives de pratique clinique de l’ESMO sur le cancer du sein précoce. Nous avons notamment observé qu’une parité élevée (≥5 livraisons) prédisait un mauvais BCSS, mais uniquement dans les tumeurs de sous-type luminal B (HER2 négatif).

Des études antérieures ont suggéré que la parité est corrélée à des pronostics favorables ou défavorables du cancer du sein (2, 15, 16). En particulier, une parité élevée a été associée à de mauvais résultats pour le TNBC et les tumeurs de sous-type luminal (7, 9, 13). Les divergences entre les études peuvent être dues à l’hétérogénéité des patientes, aux différentes définitions des sous-types ou à la dépendance à l’égard d’études rétrospectives basées sur des registres. Il y a eu un manque de recherche prospective sur la parité comme facteur pronostique indépendant en utilisant les définitions modernes des sous-types intrinsèques. À notre connaissance, la présente recherche est la première étude à un seul établissement à utiliser des données prospectives de patients du monde réel pour évaluer la parité en tant que facteur pronostique du BCSS.

Nous avons utilisé les directives ESMO 2015 largement reconnues pour le sous-typage de nos cas de cancer du sein. Ainsi, cinq sous-types, basés sur leur ER, PR, Ki-67 et l’expression de HER2 ont été utilisés : luminal A-like, luminal B-like (HER2 négatif), luminal B-like (HER2 positif), TNBC et HER2 positif (non-luminal).

Il a été précédemment rapporté que la parité est différentiellement associée aux sous-types de cancer du sein – en particulier, que les femmes pares sont plus susceptibles d’avoir un TNBC que des cancers du sein luminal A (22). Cependant, nous avons constaté qu’une parité élevée était un facteur pronostique de mauvais résultats, lorsque la taille de la tumeur et le statut ganglionnaire étaient contrôlés, mais uniquement dans les cancers de sous-type luminal B (HER2 négatif). Cela suggère que la parité peut avoir des effets biologiques qui s’étendent à des diagnostics plus tardifs du cancer du sein et de ses métastases, en particulier dans les cancers du sein œstrogénodépendants et à prolifération rapide. D’autre part, il semble que le fait d’avoir quatre accouchements ou moins ne soit pas suffisant pour induire de tels changements. Bien qu’il soit toujours difficile d’évaluer la causalité dans un contexte de cohorte, ce lien observé entre une parité plus élevée et un BCSS plus mauvais remplit la plupart des critères classiques de causalité de Bradford Hill (23).

Les sous-types de cancer du sein de type luminal B sont associés à une plus grande agressivité tumorale et à des pronostics significativement plus mauvais que les sous-types de type luminal A (24-26). Malgré leur expression positive du RE, les tumeurs de type luminal B peuvent utiliser d’autres voies de croissance, car elles ne présentent pas une expression équivalente des gènes régulés par les œstrogènes (24). Il a été suggéré que l’expression du RE joue un rôle essentiel dans les changements liés à la parité, car le milieu hormonal de la grossesse modifie le microenvironnement mammaire, ce qui peut stimuler la croissance (27). On a également émis l’hypothèse que la grossesse pouvait affecter de manière significative la progression des tumeurs à ER positif (28). Il est plausible que les voies alternatives connues pour la croissance, telles que le récepteur du facteur de croissance épidermique et les voies PI3K/AKT/mTOR, soient responsables de l’association entre les mauvais pronostics et une parité élevée dans les cancers du sein de sous-type luminal B (HER2 négatif) (26).

L’hypothèse de l’involution de la glande mammaire post-partum suggère que des changements dans la matrice extracellulaire se produisent en raison de l’activation du remodelage du collagène et de la disposition du collagène fibrillaire (5, 29). Le microenvironnement mammaire post-grossesse peut donc devenir propice au cancer en induisant des métastases par le biais des voies du collagène, de la COX2 et de la cicatrisation (5, 6). En outre, ces changements favorisant les métastases dans le sein peuvent n’être présents que pendant une certaine période, car il a été démontré que seuls les diagnostics de cancer du sein dans les 10 ans suivant le dernier accouchement constituent un facteur pronostique indépendant pour les métastases à distance (30). De plus, les changements spécifiques au sous-type dans la matrice extracellulaire peuvent être liés à la relation entre la parité élevée et le pronostic des tumeurs de type luminal B (HER2 négatif). Par exemple, Bergamaschi et al. (31) ont étudié les profils génétiques de la matrice extracellulaire dans le cancer du sein et ont pu diviser les patientes en différents groupes pronostiques sur la base des expressions génétiques de leurs tumeurs. En outre, les sous-types de cancer du sein définis histologiquement n’étaient pas également présents parmi les groupes d’expression génétique, ce qui suggère potentiellement que la matrice extracellulaire différait entre les sous-types. Cependant, les sous-types histologiques utilisés par Bergamaschi et al. différaient de ceux utilisés dans la présente étude et ne sont donc pas directement comparables.

Dans l’ensemble, nous avons observé d’excellents résultats à long terme dans notre cohorte prospective, avec un BCSS à 10 ans de 91,4%. Le meilleur BCSS a été enregistré chez les patientes présentant des tumeurs de sous-type luminal A, parmi lesquelles seulement 2,1 % sont décédées des suites d’un cancer du sein selon notre estimation Kaplan-Meier à 10 ans. Ces résultats sont cohérents avec ceux d’une étude de population utilisant des divisions par sous-type moléculaire, qui a montré que les sous-types de type luminal A étaient associés à la plus faible mortalité toutes causes confondues à 10 ans de tous les sous-types de tumeurs, tandis que le sous-type enrichi en HER2 était le plus élevé (18). De même, Hennigs et al. (17) ont récemment fait état d’une vaste étude prospective monocentrique évaluant les résultats à 5 ans de patientes atteintes d’un cancer du sein non métastatique ; ils ont constaté que les patientes présentant des tumeurs de sous-type luminal A (substitut IHC) avaient le meilleur pronostic en termes de survie globale (OS), de survie sans maladie, de survie sans maladie à distance et d’OS relatif. En outre, bien qu’ils aient évalué les patients au cours d’une période de suivi nettement plus courte que la nôtre, ils ont indiqué que la SG relative à 5 ans (BCSS non indiqué) dans l’ensemble de la cohorte était de 94,7 %, ce qui est similaire à notre conclusion actuelle selon laquelle la BCSS à 5 ans était de 95,8 %. De même, une autre étude rétrospective menée par Deniz et al. (32) a montré que les cancers de sous-type luminal A-like avaient les résultats les plus favorables ; ils ont observé un BCSS à 5 ans de 96,5 %, comparé à notre résultat actuel de 99,6 %. En outre, Hennigs et al. et Deniz et al. ont constaté que le sous-type TNBC avait le pronostic le moins favorable à 5 ans (OS 78,5% et BCSS 87,6%, respectivement) (17, 32). Ces résultats concordent avec notre constatation que les sous-types TNBC avaient le pire pronostic à 5 ans, avec un BCSS de 85,6 %. Il est toutefois intéressant de noter que les tumeurs de sous-type luminal B (HER2 positif) présentaient le pire BCSS à 10 ans, soit 80,6 %, alors que les tumeurs de sous-type TNBC présentaient un BCSS à 10 ans de 83,9 %. Cependant, dans toutes ces études, ainsi que dans la présente recherche, les tumeurs de sous-type luminal A étaient les plus fréquemment diagnostiquées (17, 18, 32).

La présente étude présente certaines limites. Tout d’abord, nous avons défini les sous-types moléculaires en utilisant des substituts de sous-type moléculaire IHC au lieu du profilage de l’expression génétique, ce qui a potentiellement conduit à certaines inexactitudes dans les données, puisque l’IHC repose sur une évaluation plus subjective que le profilage de l’expression génétique. Cependant, toutes nos procédures d’IHC ont été validées, ce qui réduit ce problème. Deuxièmement, une autre limite est que nous n’avons pas été en mesure de recueillir des informations sur certains facteurs reproductifs potentiellement confondants, tels que l’âge à la première naissance, les antécédents d’allaitement, le temps écoulé entre la dernière naissance et l’apparition du cancer du sein, et l’utilisation de contraceptifs oraux et de traitements hormonaux de substitution (15, 33-35). Troisièmement, le nombre de patientes et surtout le nombre de décès liés au cancer du sein chez les patientes atteintes d’un cancer de type luminal B (HER2 négatif) était plutôt faible (25). Ces résultats doivent donc être évalués avec prudence et doivent être confirmés dans un matériel plus important. Néanmoins, notre étude présente un certain nombre de points forts, notamment sa définition moderne des sous-types de cancer du sein conformément aux directives de pratique clinique de l’ESMO sur le cancer du sein précoce, son évaluation du BCSS spécifique au sous-type, sa durée de suivi médiane de 8,5 ans et son utilisation de modalités de traitement contemporaines et de diagnostics modernes dans un hôpital universitaire. En outre, toutes nos données sur les patients ont été recueillies et stockées de manière fiable.

En conclusion, ≥5 accouchements avant le diagnostic du cancer du sein prédisaient un faible BCSS, mais de manière intéressante, uniquement dans les tumeurs de sous-type luminal B (HER2 négatif). Bien que nous ayons observé d’excellents résultats globaux à long terme spécifiques au cancer du sein, il y avait une différence absolue de 17,3 % entre le BCSS à 10 ans du sous-type avec le meilleur pronostic (luminal A-like) et le sous-type avec le pire pronostic (luminal B-like HER2 positif). Ces résultats BCSS à 10 ans spécifiques au sous-type fournissent des données supplémentaires essentielles sur les résultats à long terme des modalités de traitement modernes. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir les associations pronostiques entre la parité et les sous-types moléculaires individuels du cancer du sein.

Data Availability Statement

Les ensembles de données générés pour cette étude sont disponibles sur demande auprès de l’auteur correspondant.

Ethics Statement

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique local du district hospitalier d’Ostrobothnia (114/2011) et l’autorité nationale de surveillance du bien-être et de la santé (D9580/05.01.00.06/2010). Toutes les études ont été menées conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki et aux directives de bonnes pratiques cliniques. Les patients ont donné leur consentement éclairé écrit pour participer à l’étude. Les données qui soutiennent les résultats de cette étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Contributions des auteurs

AJ, NR, et PK ont collecté et analysé le matériel de l’étude. Tous les auteurs ont participé à la rédaction de l’article et ont contribué de manière significative au travail, lu le manuscrit, attesté de la validité et de la légitimité des données et de leur interprétation, et accepté sa soumission à la revue Frontier in Oncology.

Funding

Cette étude a été soutenue par la Fondation du cancer de Finlande, la Société du cancer de la Finlande du Nord, l’Association Pink Ribbon, la Fondation des bourses de l’Université d’Oulu et la Fondation médicale finlandaise.

Conflit d’intérêt

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêt potentiel.

Reconnaissance

Certaines parties de la présente étude ont été présentées au congrès ESMO 2019 sous forme de résumé.

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