En tant qu’importante nation commerciale neutre, les États-Unis se sont retrouvés mêlés au conflit européen qui opposait la France napoléonienne à la Grande-Bretagne et à ses alliés continentaux.
En 1806, la France interdit tout commerce neutre avec la Grande-Bretagne et en 1807, la Grande-Bretagne interdit le commerce entre la France, ses alliés et les Amériques. Le Congrès adopte en 1807, en représailles, une loi d’embargo interdisant aux navires américains de commercer avec les nations européennes, et plus tard les lois de non-intercours, visant uniquement la France et la Grande-Bretagne. L’embargo et l’acte de non-intercourse s’avèrent inefficaces et en 1810, les États-Unis rouvrent le commerce avec la France et la Grande-Bretagne à condition qu’elles cessent leurs blocus contre le commerce neutre. La Grande-Bretagne continue d’arrêter les navires marchands américains pour rechercher les déserteurs de la Royal Navy, d’intégrer les marins américains en haute mer dans la Royal Navy et d’appliquer son blocus du commerce neutre. Madison fait de la question de l’embrigadement des navires sous pavillon américain une question de souveraineté nationale – même après que les Britanniques aient accepté de mettre fin à cette pratique – et demande au Congrès de déclarer la guerre à la Grande-Bretagne le 1er juin 1812. Beaucoup de ceux qui soutenaient l’appel aux armes voyaient les territoires britanniques et espagnols en Amérique du Nord comme des prix potentiels à gagner par la bataille ou les négociations après une guerre réussie.
Les fédéralistes pro-britanniques à Washington étaient outrés par ce qu’ils considéraient comme un favoritisme républicain envers la France. Le principal républicain, Thomas Jefferson, répondit que » l’Anglais étant aussi tyrannique sur mer que sur terre, et cette tyrannie nous affectant sur tous les points d’honneur ou d’intérêt, je dis « à bas l’Angleterre » « . Les États-Unis ont déclaré la guerre à l’Angleterre. Après la désastreuse campagne russe de Napoléon en 1812, les Britanniques se concentrent sur le continent américain, mettant en place un blocus paralysant de la côte est, attaquant Washington et brûlant la Maison Blanche et d’autres bâtiments gouvernementaux, et acquérant des territoires dans le Maine et la région des Grands Lacs. Les forces américaines remportent toutefois d’importantes victoires navales et militaires en mer, sur le lac Champlain, ainsi qu’à Baltimore et à Détroit. Les Canadiens mettent en échec une invasion américaine du Bas-Canada. En 1814, aucun des deux camps ne pouvait revendiquer une victoire claire et les deux combattants lassés de la guerre se tournaient vers un règlement pacifique.
Sous la médiation du tsar de Russie, la Grande-Bretagne et les États-Unis se sont réunis à l’été 1814 pour négocier les termes de la paix. La veille de Noël, les négociateurs britanniques et américains ont signé le traité de Gand, rétablissant les frontières politiques sur le continent nord-américain au statu quo ante bellum, établissant une commission des frontières pour résoudre d’autres différends territoriaux, et créant la paix avec les nations indiennes à la frontière. Comme le suggéraient les négociations de Gand, les véritables causes de la guerre de 1812 n’étaient pas seulement le commerce et les droits neutres, mais aussi l’expansion vers l’ouest, les relations avec les Indiens d’Amérique et le contrôle territorial de l’Amérique du Nord.