Le bâtiment a été initialement construit en 1887 dans le cadre de deux bâtiments jumeaux de style néoclassique construits par Gaetano Koch. Il a été développé en un hôtel de luxe au début des années 2000. Le nouvel hôtel a été redessiné par l’architecte Maurizio Papiri et le designer Adam D. Tihany. L’hôtel englobe une aile qui a été construite en 1705 par le pape Clément XI comme entrepôt à grains. Certaines ruines des thermes de Dioclétien sont visibles à travers une vitre au sous-sol.
L’hôtel faisait partie de la chaîne Boscolo Hotels dirigée par la famille Boscolo qui comptait autrefois huit hôtels 5 étoiles en Europe. En 2011, il a fait partie de l’Autograph Collection by Marriott. Gruppo Boscolo a été racheté en 2017 par Värde Partners, et le Boscolo Exedra Roma a été rebaptisé Palazzo Naiadi (l’ancien nom de la place) en avril 2018 après avoir été inclus dans la nouvelle chaîne hôtelière The Dedica Anthology. En janvier 2020, Covivio, une société européenne d’investissement et de développement, a acheté le Palazzo Naiadi et sept autres hôtels de The Dedica Anthology, annonçant que le Palazzo Naiadi sera membre de la NH Collection, qui est gérée par NH Hotel Group, dont le siège est à Madrid.
Le 19 juin 2013, l’acteur James Gandolfini est décédé à l’hôpital après une crise cardiaque dans l’hôtel.