Commencé comme un spin-off acoustique du Jefferson Airplane, Hot Tuna est finalement devenu le centre d’intérêt à plein temps des membres fondateurs Jack Casady et Jorma Kaukonen, émergeant comme un acte de tournée populaire des années 1970. Les deux hommes étaient des amis de toujours, ayant grandi ensemble à Washington, D.C., et jouant dans le groupe The Triumphs. Après le lycée, le guitariste Kaukonen et ses parents fonctionnaires s’installent aux Philippines, mais il revient aux États-Unis à temps pour l’avènement du psychédélisme, atterrit à San Francisco et cofonde le groupe Airplane en 1965. Le bassiste Casady l’a rejoint peu de temps après, et ensemble, ils ont contribué à mener le groupe à un succès massif à la fin des années 60.
Hot Tuna — initialement surnommé Hot Sh*t, au grand dam de leur label, RCA — a commencé à prendre forme en 1969, alors que Casady et Kaukonen étaient encore des membres actifs du Jefferson Airplane ; en fait, leurs premières prestations étaient prises en sandwich entre les concerts réguliers du Airplane. En tant que trio complété par l’harmoniciste Will Scarlet (et comprenant occasionnellement les membres de l’Airplane Marty Balin et Spencer Dryden), Hot Tuna fait ses débuts en 1970 avec un album éponyme de blues traditionnel et de ragtime enregistré en direct à la New Orleans House de Berkeley. L’année suivante, sur l’album First Pull Up, Then Pull Down, d’inspiration plus rock, le groupe comprend le violoniste Papa John Creach, membre à plein temps de l’Airplane, et le batteur Sammy Piazza. Minus Scarlet, un troisième album, Burgers, paraît en 1972.
À l’apparition de The Phosphorescent Rat de 1974, Casady et Kaukonen avaient tous deux officiellement quitté Jefferson Airplane ; à cette époque, Creach, qui avait choisi de rester avec l’Airplane, ne faisait plus partie du groupe. Avec l’album America’s Choice de 1975, Piazza n’est plus là non plus, remplacé par le batteur Bob Steeler. Yellow Fever paraît la même année, suivi de Hoppkorv en 1976. Le claviériste Nick Buck signe pour Double Dose de 1978, mais Hot Tuna annonce par la suite sa rupture, clôturant la première phase de sa carrière avec Final Vinyl de 1979.
Dans la foulée de la disparition du groupe, Kaukonen sort un LP solo, Jorma, et rejoint plus tard l’unité new wave Vital Parts ; Casady dirige également un groupe new wave de son cru, SVT. En 1984, tous deux reviennent à leurs racines : Casady rejoint les anciens de l’Airplane Balin et Paul Kantner dans le KBC Band, tandis que Kaukonen revient au folk acoustique et au blues de ses années de formation. Enfin, Casady et Kaukonen ont joué une poignée de dates dans des clubs sous l’égide de Hot Tuna, se reformant sur une base plus concrète en 1986 ; en 1990, leurs rangs comprenaient le chanteur/multi-instrumentiste Michael Falzarano, un vétéran de nombreux spectacles des premières réunions.
Cette année-là, Hot Tuna sort Pair a Dice Found, leur première collection de nouveau matériel studio en plus de dix ans ; une série de sorties live suit, notamment Live at Sweetwater en 1992, Splashdown Two en 1997 et And Furthurmore…. en 1999. Dans les années qui suivent, Hot Tuna continue à donner plusieurs concerts par an dans des configurations diverses. Un best-of sur un seul disque des années RCA, Keep on Truckin’, est sorti en 2006. Le premier album studio du groupe en 20 ans, Steady as She Goes, enregistré au studio de Levon Helm à Woodstock, New York, et produit par Larry Campbell, est sorti sur Red House Records en 2011.