Les antidépresseurs « ont la propension à déstabiliser l’humeur, précipitant à la fois des épisodes hypomaniaques et maniaques » – un phénomène appelé hypomanie associée aux antidépresseurs (AAH).1 Bien que cette condition soit le plus souvent associée à la dépression bipolaire, elle a également été rapportée dans la dépression unipolaire et dans des conditions non affectives, telles que les troubles de l’anxiété.1 Le potentiel de l’HAA a rendu l’utilisation des antidépresseurs controversée chez les patients atteints de trouble bipolaire (TP).2
Une nouvelle revue examine l’HAA chez les personnes diagnostiquées avec une dépression unipolaire, en examinant les facteurs de risque, les modèles conceptuels et la prise en charge.1 Les auteurs définissent l’AAH comme « l’hypomanie survenant peu de temps après le début ou l’augmentation de la dose de médicaments antidépresseurs chez les personnes traitées pour un trouble dépressif unipolaire sans diagnostic antérieur de BP. »
L’auteur principal Nav Gill, MB, BS, registraire en psychiatrie, St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australie, a expliqué que la revue était motivée par le fait de « voir de nombreux patients dans la pratique clinique qui ont développé des symptômes hypomaniaques après l’initiation des antidépresseurs et le dilemme clinique subséquent entourant la gestion initiale et à plus long terme, de plus l’incertitude diagnostique. »
Le Dr Gill a déclaré à Psychiatry Advisor que ce dilemme a lieu « dans le contexte de lignes directrices cliniques locales et internationales limitées et de consensus quant à savoir si ces cas reflètent de véritables troubles du spectre bipolaire ou des effets indésirables transitoires des médicaments. »
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Coauteur Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatrie, PhD, maître de conférences, École de psychiatrie, Université de Nouvelle-Galles du Sud, Australie, a élaboré.
« L’examen a été déclenché par ma pratique clinique en tant que psychiatre qui travaille dans le domaine des troubles de l’humeur. Il n’était pas rare que je voie des patients ayant des antécédents de dépression apparemment unipolaire qui devenaient hypomanes sous antidépresseurs », a-t-il déclaré à Psychiatry Advisor.
Le Dr Bayes a poursuivi : « Dans certains cas, il y avait des antécédents familiaux de trouble bipolaire, mais pas toujours, je ne savais pas très bien comment procéder ensuite. Un stabilisateur d’humeur serait-il une meilleure option ? Ou était-ce juste un effet idiosyncratique de cet antidépresseur particulier chez ces patients particuliers, et un essai d’un autre antidépresseur serait-il acceptable ? »
Six modèles explicatifs
Les auteurs affirment que l’AAH a été attribuée à plusieurs causes différentes.
- Un « effet iatrogène et réversible des antidépresseurs, qui s’atténue à l’arrêt du médicament »;3,4
- Une « forme discrète de PA » (parfois étiquetée trouble bipolaire III) dans laquelle l’hypomanie ou la manie ne survient que dans le cadre d’un traitement antidépresseur;4
- Conversion d’un trouble dépressif unipolaire en PA attribuable à l’antidépresseur ;5
- « Accélération de l’évolution naturelle d’un trouble bipolaire sous-jacent mais alors émergent »;6
- Un « phénomène fortuit » sans rapport avec le traitement antidépresseur, qui pourrait survenir chez une personne présentant un trouble « pseudobipolaire », dans le cadre d’un trouble bipolaire I (BP1) ou d’un trouble bipolaire II (BPII) « naissant ».7,8
Epidémiologie de l’AAH
Les estimations de l’incidence de l’AAH varient de 0,3 % à 22,4 %, cette large fourchette étant attribuable à un certain nombre d’explications potentielles, notamment des différences dans les caractéristiques des échantillons d’étude, la classe d’antidépresseurs, les critères diagnostiques et la durée de l’étude.1 Les estimations du moment de l’apparition de l’HAA diffèrent également, allant de 4 à 12 semaines après l’initiation ou l’augmentation de la dose de l’antidépresseur.1
Le sexe féminin et l’âge plus jeune de l’apparition de la dépression sont des facteurs de risque de développement de l’AAH – d’un autre côté, il est possible que le taux plus élevé d’AAH chez les jeunes soit » un artefact qui représente l’impact d’un TPL naissant « , puisque l’âge maximal d’apparition du TPL se situe entre 15 et 19 ans9.
Les antécédents familiaux de BPD peuvent augmenter le risque d’AAH car les antidépresseurs peuvent » précipiter un changement chez les personnes génétiquement prédisposées » à développer un BPD1.
Néanmoins, le Dr Bayes ne pense pas que les cliniciens doivent hésiter à prescrire des antidépresseurs aux patients souffrant de dépression unipolaire qui ont des antécédents familiaux de BP, avec la mise en garde suivante : ces patients » doivent être soigneusement dépistés pour déterminer s’ils ont eux-mêmes des antécédents d’hypomanie ou de manie. »
De plus, même si ces patients n’ont pas d’antécédents personnels d’hypomanie ou de manie, ils doivent être « surveillés de près pour tout changement affectif », a ajouté le Dr Bayes.
Mécanismes neurobiologiques de l’AAH
Les antidépresseurs peuvent activer par inadvertance les voies dopaminergiques10. De plus, certains antidépresseurs (par exemple, les antidépresseurs tricycliques , les inhibiteurs de la monoamine , les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline , et certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine , comme la paroxétine et la sertraline à forte dose) peuvent augmenter l’inhibition de la recapture de la dopamine. Les IRSN peuvent également augmenter l’inhibition du recaptage de la noradrénaline. Les deux peuvent conduire à des « états d’humeur élevés ».1
Bien que toutes les classes d’antidépresseurs puissent potentiellement induire une hypomanie ou une manie, certaines classes comportent plus de risques que d’autres. (Tableau 1)
Tableau 1
Risque de manie par classe d’antidépresseurs
| Classe | Risque |
| IRSS | Faible- Paroxétine Sertraline Fluvoxamine Fluoxétine Citalopram |
| IRNIS | Faible Duloxétine Haut Venlafaxine |
| MAOIs | Bas Tranylcypromine Haut Phenelzine |
| TCAs | Élevé Le risque ne différait pas entre les agents |
| Suppléments (basés sur des rapports de cas) | Élevé Millepertuis . Millepertuis Acides gras oméga-3 |
IRSS=inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ; IRSN=inhibiteurs sélectifs de la recapture de la norépinéphrine ; IMAO-inhibiteurs de la monoamine oxydase ; ATC=antidépresseurs tricycliques
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Les auteurs notent qu’un « phénomène inverse » peut se produire lorsque l’hypomanie ou la manie suit l’arrêt ou la réduction de la dose d’antidépresseurs, en particulier chez les patients qui ont pris des ISRS, des TCA, des IRSN et des IMAO.
« L’HAA consiste probablement en un certain nombre de mécanismes différents », a commenté Bayes. « Un petit nombre d’études ont décrit l’HAA comme une réaction iatrogène autolimitée qui s’atténue avec l’arrêt des antidépresseurs. Cependant, la majorité des études soutiennent le concept selon lequel l’AAH ressemble davantage à un trouble bipolaire intrinsèque. »
L’AAH dans la dépression unipolaire vs bipolaire
Les auteurs comparent la qualité des épisodes dépressifs chez les patients qui ont connu l’AAH, notant des taux similaires de caractéristiques mélancoliques et psychotiques ainsi que la gravité de la dépression dans les groupes AAH et BP. Cependant, une étude a trouvé des caractéristiques dépressives plus sévères de l’AAH dans le groupe BPII.11
Une étude qui a utilisé la méthodologie de l’analyse en grappes a comparé 4 groupes de patients : ceux avec BPI ; ceux avec BPII, dépression unipolaire avec AAH, et dépression unipolaire récurrente.12 Le cluster constitué de l’AAH avec BPI et BPII présentait une plus grande sévérité de la dépression, plus de tentatives de suicide, des caractéristiques mélancoliques et un plus grand risque d’hospitalisation.12 « Ainsi, de nombreuses caractéristiques dépressives chez ceux qui connaissent l’AAH semblent plus étroitement liées à la présence d’un trouble bipolaire naissant ou existant qu’à une dépression unipolaire », commentent Gill et al1.
Certaines recherches ont suggéré qu’un épisode d’HAA peut précéder une éventuelle « conversion » à la BP13. Il est possible que l’AAH soit » très probablement une accélération du cours naturel d’une condition bipolaire sous-jacente mais alors émergente « .6
Cependant, les auteurs déclarent : » il semble que, plutôt que d’avoir un cours distinct et prévisible, l’AAH puisse refléter plusieurs modèles différents, avec certaines expressions transitoires et autolimitées et d’autres indiquant le développement d’un trouble BP. »1
Le besoin de précision diagnostique
Les auteurs suggèrent que l’une des explications de l’AAH chez les personnes souffrant de dépression unipolaire est que la TA sous-jacente n’a jamais été précise. En fait, une méta-analyse a trouvé un délai de près de 6 ans entre l’apparition de la TA et la prise en charge initiale,14 » soulignant la nécessité pour les cliniciens d’exclure soigneusement la présence d’un TPL sous-jacent chez les personnes présentant une AAH. »1 Les raisons de cette erreur de diagnostic fréquente comprennent :
- Les cliniciens ne posent pas de questions sur les symptômes de « highs »
- Les individus ne signalent pas de « highs »
- Dans le BPII, les états d’humeur élevés sont moins sévères et également non psychotiques
- Le premier épisode d’humeur peut être dans la phase dépressive
Options de traitement pour l’AAH
Les auteurs explorent plusieurs voies de traitement différentes pour l’AAH, recommandant « l’identification et la gestion préventives des facteurs de déstabilisation de l’humeur (par exemple, la consommation de substances, les troubles du sommeil et les facteurs de stress psychosociaux) » pour clarifier le tableau avant de choisir une stratégie.1
« Les différents modèles suggèrent que l’HAA peut être un « phénomène et, oui, selon le scénario, la gestion peut différer », a noté le Dr Bayes.
« Par exemple, s’il semble que l’hypomanie est plus conforme à un effet secondaire iatrogène transitoire, alors la réduction de la dose ou l’essai d’un autre antidépresseur serait une stratégie raisonnable. Cependant, s’il existe des facteurs de risque suggérant un trouble bipolaire sous-jacent, on pourrait alors envisager de poursuivre ou d’ajouter un stabilisateur d’humeur. »
Réduction de la dose d’antidépresseurs ou arrêt du traitement
Il existe une relation dose-dépendante entre les antidépresseurs et l’émergence ou la rémission de l’hypomanie, de sorte que certaines recherches suggèrent une réduction de la dose ou un arrêt du traitement avec une observation et une surveillance étroites de l’émergence et de l’éther d’une nouvelle dépression ou d’une élévation de l’humeur. Même dans le contexte d’une hypomanie continue, la dose doit être réduite progressivement pour compenser l’effet de sevrage potentiel qui peut exacerber l’état élevé.15
Agents stabilisateurs de l’humeur
L’utilisation d’agents stabilisateurs de l’humeur est controversée. D’une part, chez les patients atteints de PA, les antidépresseurs ont été associés à la fois à des épisodes à cycle rapide et à une moins bonne évolution de la maladie à long terme,8 de sorte qu’un stabilisateur de l’humeur peut constituer un « traitement optimal » dans ce contexte.1 D’autre part, une personne souffrant d’une véritable dépression unipolaire et d’une HAA peut risquer d’être soumise à des médicaments inutiles. Le diagnostic initial doit donc être soigneusement évalué.
Les facteurs de risque de « conversion de polarité » (par exemple, antécédents familiaux de TPL, caractéristiques psychotiques, âge d’apparition plus précoce) doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la durée du traitement. L’utilisation d’un stabilisateur d’humeur avant de futurs essais d’antidépresseurs peut réduire le risque d’une nouvelle HAA.8 Une autre stratégie consiste à fournir une prescription « limitée dans le temps » d’un antipsychotique atypique qui cible l’hypomanie, en réservant le traitement par stabilisateur d’humeur uniquement aux personnes présentant des troubles de l’humeur plus graves.16
Les antipsychotiques atypiques peuvent être utilisés en combinaison avec une réduction de la dose d’antidépresseurs, et peuvent être informés par la sévérité de l’hypomanie (mesurée par la Young Mania Rating Scale ). Les auteurs citent les recommandations de Navarro et al.3
D’autres recommandations sont énumérées ci-dessous1.
– Si la rémission est obtenue par la réduction de la dose d’antidépresseur ou l’arrêt du traitement, remplacer l’antidépresseur initial par un autre de la même classe à la dose la plus faible, au moins 2 semaines après la rémission des symptômes hypomaniaques
– Si la rémission est obtenue par le retrait de l’antidépresseur et l’initiation d’un antipsychotique atypique, réduire la dose d’antipsychotique de 50% après 2 semaines de rémission, en l’arrêtant 1 semaine plus tard et en remplaçant l’antidépresseur initial par un autre de la même classe à la dose la plus faible.
Coauteur Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor of Psychiatry, University of New South Wales, Australie, a déclaré à Psychiatry Advisor qu’il a « longtemps été soutenu que les antidépresseurs ne devraient pas être prescrits du tout – ou pas du tout après qu’un individu ait été stabilisé sur un stabilisateur d’humeur – en raison des risques de faire basculer un patient bipolaire déprimé dans un état d’euphorie, d’éprouver un état mixte, et/ou d’avoir une évolution plus grave de la maladie au fil du temps. »
Il n’est pas d’accord avec ce point de vue, « estimant que tous ces risques sont exagérés et que ces résultats reflètent davantage l’histoire naturelle de la maladie. »
En cas de dépression bipolaire sévère, le Dr Parker considère qu’il est « tout à fait approprié et généralement nécessaire de prescrire immédiatement un antidépresseur et d’introduire également un stabilisateur d’humeur, si le patient n’en prend pas, et d’avertir le patient des risques mentionnés précédemment, car la dépression bipolaire présente un risque élevé de suicide. »
Limitations et orientations futures
Les auteurs soulignent plusieurs limites de leur revue, notamment le fait que la majorité des essais contrôlés randomisés sur la dépression majeure n’incluaient pas de » critères opérationnalisés par lesquels les épisodes hypomaniaques étaient diagnostiqués » et ne faisaient pas toujours pas la distinction entre les états hypomaniaques et maniaques. De plus, l’utilisation de délais différents dans la définition de l’HAA a conduit à des incohérences dans la comparaison des études.
« Il existe quelques indications sur la manière de gérer l’HAA, mais une plus grande clarté est nécessaire concernant les mécanismes biologiques sous-jacents et les meilleures approches thérapeutiques », a déclaré le Dr Bayes. « L’amélioration de la clarté nosologique de l’HAA devrait faciliter la prise de décision clinique. »
1. Gill N, Bayes A, Parker G. Une revue de l’hypomanie associée aux antidépresseurs chez les personnes diagnostiquées avec une dépression unipolaire – facteurs de risque, modèles conceptuels et gestion. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Les antidépresseurs dans la dépression bipolaire : An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L.Traitement et résultat de l’hypomanie associée au traitement antidépresseur dans la dépression majeure unipolaire : une étude de suivi de 3 ans. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Changement d’humeur associé aux antidépresseurs et transition de la dépression majeure unipolaire au trouble bipolaire : A review. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Manie associée au traitement antidépresseur : revue méta-analytique complète. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
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7. Reichart CG, Nolen WA. Apparition plus précoce du trouble bipolaire chez l’enfant par les antidépresseurs ou les stimulants ? A hypothesis. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
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