Information sur les médicaments grand public

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le fluconazole est un inhibiteur du système du cytochrome P450, en particulier des isoformes CYP 2C et, dans une moindre mesure, CYP 3A. L’administration concomitante de fluconazole avec certains autres médicaments métabolisés principalement par ces isoformes du P450 peut entraîner une modification des concentrations plasmatiques de ces médicaments qui pourrait modifier les effets thérapeutiques et/ou les profils d’effets indésirables.
Des interactions médicamenteuses cliniquement ou potentiellement significatives ont été observées entre le fluconazole et les agents suivants : benzodiazépines à action brève, cisapride, anticoagulants de type coumarine, ciclosporine, hydrochlorothiazide, hypoglycémiants oraux, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, tacrolimus et théophylline. Ceux-ci sont décrits plus en détail ci-dessous.

L’exposition au fluconazole est significativement augmentée par l’administration concomitante de l’agent suivant.

Hydrochlorothiazide.

L’administration orale concomitante de 100 mg de Diflucan et de 50 mg d’hydrochlorothiazide pendant 10 jours chez des volontaires normaux a entraîné une augmentation de 41% de la Cmax et une augmentation de 43% de l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) du fluconazole, par rapport au Diflucan administré seul. Dans l’ensemble, les concentrations plasmatiques de fluconazole étaient approximativement 3,26 à 6,52 micromol/L plus élevées avec l’administration concomitante d’un diurétique. Ces changements sont attribuables à une réduction nette moyenne d’environ 20 % de la clairance rénale du fluconazole.

L’exposition au fluconazole est significativement diminuée par l’administration concomitante de l’agent suivant.

Rifampicine.

L’administration d’une dose orale unique de 200 mg de Diflucan après une administration chronique de rifampicine a entraîné une diminution de 25 % de l’ASC et une demi-vie du fluconazole plus courte de 20 % chez les volontaires normaux. En fonction des circonstances cliniques, une augmentation de la dose de fluconazole doit être envisagée lorsqu’il est administré avec la rifampicine.

Interactions pharmacocinétiques mineures ou non significatives ne nécessitant pas d’ajustement de la posologie.

Médicaments gastro-intestinaux.

Chez les volontaires normaux à jeun, l’absorption du Diflucan administré par voie orale ne semble pas être affectée par des agents qui augmentent le pH gastrique. L’administration d’une dose unique de Diflucan (100 mg) avec de la cimétidine (400 mg) a entraîné une réduction de 13% de l’ASC et une réduction de 21% de la Cmax du fluconazole. L’administration d’un antiacide contenant des hydroxydes d’aluminium et de magnésium immédiatement avant une dose unique de Diflucan (100 mg) n’a eu aucun effet sur l’absorption ou l’élimination du fluconazole.

Effets du fluconazole sur d’autres médicaments.

Le fluconazole est un inhibiteur puissant des isoenzymes 2C9 et 2C19 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. En plus des interactions observées/documentées mentionnées ci-dessous, il existe un risque d’augmentation de la concentration plasmatique d’autres composés métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 co-administrés avec le fluconazole. Il convient donc de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de ces associations et de surveiller attentivement les patients. L’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours après l’arrêt du traitement par le fluconazole en raison de la longue demi-vie du fluconazole (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Alfentanil.

Une étude a observé une réduction de la clairance et du volume de distribution ainsi qu’une prolongation de la t1/2 de l’alfentanil après traitement concomitant par le fluconazole. Un mécanisme d’action possible est l’inhibition du CYP3A4 par le fluconazole. Un ajustement de la posologie de l’alfentanil peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline.

Le fluconazole augmente l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. La 5-nortriptyline et/ou la S-amitriptyline peuvent être mesurées à l’initiation du traitement combiné et après 1 semaine. La posologie de l’amitriptyline/nortriptyline doit être adaptée, si nécessaire.

Amphotéricine B.

L’administration simultanée de fluconazole et d’amphotéricine B chez des souris normales et immunodéprimées infectées a montré les résultats suivants : un petit effet antifongique additif dans l’infection systémique par Candida albicans, aucune interaction dans l’infection intracrânienne par Cryptococcus neoformans, et un antagonisme des deux médicaments dans l’infection systémique par Aspergillus fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études n’est pas connue.

L’utilisation concomitante des agents suivants avec le fluconazole est contre-indiquée.

Cisapride.

Le fluconazole à 200 mg par jour a augmenté l’ASC et la Cmax du cisapride (20 mg quatre fois par jour) à la fois après une dose unique (ASC augmentée de 101% et Cmax augmentée de 91%) et après plusieurs doses (ASC augmentée de 192% et Cmax augmentée de 154%). Un allongement significatif de l’intervalle QTc a été enregistré. Des événements cardiaques incluant des torsades de pointes ont été rapportés chez des patients recevant du fluconazole et du cisapride de façon concomitante. Dans la plupart de ces cas, les patients semblent avoir été prédisposés aux arythmies ou avaient une maladie sous-jacente grave. L’administration concomitante de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Terfénadine.

En raison de la survenue de dysrythmies cardiaques graves secondaires à l’allongement de l’intervalle QTc chez les patients recevant des antifongiques azolés en association avec la terfénadine, des études d’interaction ont été réalisées. Une étude portant sur une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole n’a pas permis de mettre en évidence un allongement de l’intervalle QTc. Une autre étude à une dose quotidienne de 400 mg et 800 mg de fluconazole a démontré que le fluconazole pris à des doses de 400 mg/jour ou plus augmente significativement les concentrations plasmatiques de la terfénadine lorsqu’il est pris en concomitance. L’utilisation conjointe de fluconazole à des doses de 400 mg ou plus et de terfénadine est contre-indiquée. La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg/jour avec la terfénadine doit être soigneusement surveillée (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Astémizole.

L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l’astémizole. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares cas de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Pimozide.

Bien que cela n’ait pas été étudié in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. L’augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Quinidine.

Bien que cela n’ait pas été étudié in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L’utilisation de la quinidine a été associée à un allongement de l’intervalle QT et à de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée.

Erythromycine.

L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine a le potentiel d’augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsade de pointes) et par conséquent de mort cardiaque subite. L’administration conjointe de fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée.

Utilisation concomitante qui doit être utilisée avec prudence.

Amiodarone.

L’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut augmenter l’allongement de l’intervalle QT. La prudence est de mise si l’utilisation concomitante du fluconazole et de l’amiodarone est nécessaire, notamment avec le fluconazole à forte dose (800 mg).

L’interaction du fluconazole avec les agents suivants peut entraîner une augmentation de l’exposition à ces médicaments. Une surveillance attentive et/ou une adaptation de la posologie doivent être envisagées.

Anticoagulants.

Une surveillance attentive du temps de prothrombine chez les patients recevant du fluconazole et des anticoagulants de type indanedione est recommandée.

Benzodiazépines (action courte).

Des études chez l’homme ont rapporté des modifications de la pharmacocinétique et des effets cliniques du midazolam qui dépendent de la posologie et de la voie d’administration. Des doses uniques de 150 mg de fluconazole ont entraîné des augmentations modestes des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs après l’administration orale de 10 mg, qui peuvent ne pas être cliniquement significatifs. Aux doses utilisées pour traiter les mycoses systémiques, le fluconazole a entraîné une augmentation substantielle des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs après administration orale de 7,5 mg, mais seulement des augmentations modestes qui ne sont probablement pas cliniquement significatives après perfusion intraveineuse de 0,05 mg/kg de midazolam. Cet effet sur le midazolam semble être plus prononcé après l’administration orale de fluconazole qu’avec le fluconazole administré par voie intraveineuse. Des cas de somnolence et de troubles de la conscience ont été rapportés chez des patients prenant du fluconazole pour des mycoses systémiques et du triazolam. Cependant, dans la plupart de ces cas, les patients souffraient de maladies sous-jacentes graves et/ou de traitements concomitants qui auraient pu contribuer aux événements rapportés et une véritable interaction fluconazole/triazolam n’a pas été établie. Si un traitement concomitant par benzodiazépine est nécessaire chez des patients traités par le fluconazole, il faut envisager de diminuer la dose de benzodiazépine et de surveiller la réponse du patient. Le fluconazole augmente l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50% ; la Cmax de 20% à 32% et augmente la demi-vie de 25% à 50% en raison de l’inhibition du métabolisme du triazolam. Des ajustements posologiques du triazolam peuvent être nécessaires.

Carbamazépine.

Les antifongiques azolés peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine. Des concentrations plasmatiques élevées de carbamazépine et/ou de cabamazépine-10, 11-époxy pouvant entraîner des effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de la carbamazépine doit être adaptée en conséquence et/ou les concentrations plasmatiques surveillées en cas d’utilisation concomitante avec le fluconazole.

Bloquants calciques.

Certains antagonistes calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des effets indésirables est recommandée.

Célécoxib.

Lors d’un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg par jour) et le célécoxib (200 mg), la Cmax et l’ASC du célécoxib ont augmenté de 68 % et 134 %, respectivement. La moitié de la dose de célécoxib peut être nécessaire en cas d’association avec le fluconazole.

Ciclosporine.

Le fluconazole augmente significativement la concentration et l’ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en réduisant la dose de ciclosporine en fonction de la concentration de ciclosporine.

Cyclophosphamide.

Le traitement combiné par cyclophosphamide et fluconazole entraîne une augmentation de la bilirubine et de la créatinine sériques. L’association peut être utilisée en prenant davantage en compte le risque d’augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique.

Fentanyl.

Un cas fatal d’interaction possible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. L’auteur a jugé que le patient est décédé d’une intoxication au fentanyl. De plus, dans une étude croisée randomisée avec 12 volontaires sains, il a été montré que le fluconazole retardait significativement l’élimination du fentanyl. Une concentration élevée de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire.

Halofantrine.

Le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique de l’halofantrine en raison d’un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque le fluconazole est coadministré avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, comme l’atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, comme la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, il convient d’observer le patient pour détecter les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et de surveiller la créatine kinase. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doivent être arrêtés si une augmentation marquée de la créatine kinase est observée ou si une myopathie/rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Ibrutinib.

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole augmentent les concentrations plasmatiques d’ibrutinib et peuvent augmenter le risque de toxicité. Si l’association ne peut être évitée, réduire la dose d’ibrutinib comme indiqué dans les informations de prescription de l’ibrutinib et assurer une surveillance clinique étroite.

Losartan.

Le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74) qui est responsable de la majeure partie de l’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine II qui se produit pendant le traitement par le losartan. Les patients doivent faire surveiller leur tension artérielle en permanence.

Méthadone.

Le fluconazole peut augmenter la concentration sérique de la méthadone. Un ajustement de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Bien que cela n’ait pas été spécifiquement étudié, le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui sont métabolisés par le CYP2C9 (par exemple naproxène, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire.

Olaparib.

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole augmentent les concentrations plasmatiques d’olaparib ; l’utilisation concomitante n’est pas recommandée. Si l’association ne peut être évitée, réduire la dose d’olaparib comme indiqué dans les informations de prescription de Lynparza (olaparib).

Hypoglycémiants oraux.

Les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique des hypoglycémiants oraux sulfonylurées tolbutamide, glipizide et glibenclamide ont été examinés dans trois études croisées contrôlées par placebo chez des volontaires normaux. Tous les sujets ont reçu la sulfonylurée seule et après un traitement avec 100 mg de Diflucan en une seule dose orale quotidienne pendant 7 jours. L’administration de Diflucan a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l’ASC de la sulfonylurée. Plusieurs sujets de ces trois études ont présenté des symptômes correspondant à une hypoglycémie. Dans l’étude sur le glibenclamide, plusieurs volontaires ont eu besoin d’un traitement par glucose oral. Lorsque le fluconazole et les sulfonylurées sont co-administrés, les concentrations de glucose sanguin doivent être surveillées attentivement et la dose de la sulfonylurée doit être ajustée en conséquence.

Phénytoïne.

Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. En cas de coadministration, les taux de concentration sérique de phénytoïne doivent être surveillés afin d’éviter une toxicité de la phénytoïne.

Prednisone.

On a rapporté le cas d’un patient transplanté hépatique traité par prednisone qui a développé une insuffisance corticosurrénale aiguë lorsqu’un traitement de 3 mois par fluconazole a été interrompu. L’arrêt du fluconazole a vraisemblablement provoqué une augmentation de l’activité du CYP3A4, ce qui a entraîné une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients sous traitement à long terme par le fluconazole et la prednisone doivent faire l’objet d’une surveillance attentive de l’insuffisance corticosurrénale lors de l’arrêt du fluconazole.

Rifabutine.

On a signalé l’existence d’une interaction lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec la rifabutine, entraînant une augmentation des taux sériques de rifabutine pouvant atteindre 80 %. On a signalé des cas d’uvéite chez des patients auxquels on avait administré conjointement du fluconazole et de la rifabutine. Les patients recevant de la rifabutine et du fluconazole de façon concomitante doivent être étroitement surveillés.

Saquinavir.

Le fluconazole augmente l’ASC du saquinavir et diminue la clairance du saquinavir en raison de l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et de l’inhibition de la P-glycoprotéine. Un ajustement de la posologie du saquinavir peut être nécessaire.

Sirolimus.

Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques du sirolimus vraisemblablement en inhibant le métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et la P-glycoprotéine. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction des mesures d’effet/concentration.

Sulfonylurées.

Il a été démontré que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales administrées de façon concomitante (par exemple chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance fréquente de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfonylurées sont recommandées en cas d’administration concomitante.

Tacrolimus.

Le fluconazole peut augmenter jusqu’à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale en raison de l’inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique significative n’a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. Une augmentation des taux de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration de tacrolimus.

Théophylline.

Dans une étude d’interaction contrôlée par placebo, l’administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une diminution de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients qui reçoivent de fortes doses de théophylline ou qui présentent un risque accru de toxicité de la théophylline doivent être surveillés pour détecter les signes de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole et le traitement doit être modifié de façon appropriée si des signes de toxicité apparaissent.

Tofacitinib.

L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsque le tofacitinib est coadministré avec des médicaments qui entraînent à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une inhibition puissante du CYP2C19 (par exemple le fluconazole). Une adaptation de la posologie du tofacitinib peut être nécessaire.

Tolvaptan.

L’exposition au tolvaptan est significativement augmentée (200 % de l’ASC ; 80 % de la Cmax) lorsque le tolvaptan, un substrat du CYP3A4, est administré conjointement avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, avec un risque d’augmentation significative des effets indésirables en particulier diurèse importante, déshydratation et insuffisance rénale aiguë. En cas d’utilisation concomitante, la dose de tolvaptan doit être réduite et le patient doit être pris en charge avec précaution.

Vinca alcaloïdes.

Bien que cela n’ait pas été étudié, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est probablement due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A.

Sur la base d’un rapport de cas chez un patient recevant un traitement combiné avec de l’acide tout-trans-rétinoïde (une forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables liés au système nerveux central (SNC) sont apparus sous la forme d’une pseudo-tumeur cérébrale, qui a disparu après l’arrêt du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais il convient de garder à l’esprit l’incidence des effets indésirables liés au SNC.

Voriconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4).

L’administration concomitante de voriconazole et de fluconazole, quelle que soit la dose, n’est pas recommandée.

Warfarine.

Une dose unique de warfarine (15 mg) administrée à des volontaires normaux, après 14 jours d’administration orale de Diflucan (200 mg) a entraîné une augmentation de 12 % de la réponse du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine). Un des 13 sujets a vu sa réponse au temps de prothrombine multipliée par 2. Dans l’expérience post-commercialisation, comme avec d’autres antifongiques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) ont été rapportés en association avec des augmentations du temps de prothrombine chez des patients recevant du fluconazole en même temps que la warfarine. Une surveillance attentive du temps de prothrombine chez les patients recevant du fluconazole et des anticoagulants de type coumarine est recommandée.

Zidovudine.

Le fluconazole augmente la Cmax et l’ASC de la zidovudine, respectivement, en raison de la diminution de la clairance orale de la zidovudine. La demi-vie de la zidovudine a été de même prolongée après un traitement combiné avec le fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés pour le développement d’effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de la dose de zidovudine peut être envisagée.

Interactions pharmacocinétiques mineures ou non significatives ne nécessitant pas d’ajustement posologique.

Contraceptifs oraux.

Des contraceptifs oraux ont été administrés en une seule dose à la fois avant et après l’administration orale de Diflucan 50 mg une fois par jour pendant 10 jours chez 10 femmes en bonne santé. Il n’y a pas eu de différence significative dans l’ASC de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel après l’administration de 50 mg de Diflucan. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’éthinylestradiol était de 6 % (intervalle : -47 à 108 %) et l’ASC du lévonorgestrel a augmenté de 17 % (intervalle : -33 à 141 %).
Dans une seconde étude, vingt-cinq femmes normales ont reçu des doses quotidiennes de 200 mg de comprimés de Diflucan ou un placebo pendant deux périodes de dix jours. Les cycles de traitement étaient espacés d’un mois, tous les sujets recevant du Diflucan pendant un cycle et du placebo pendant l’autre. Des doses uniques d’un comprimé contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol ont été administrées le dernier jour de traitement (jour 10) des deux cycles. Après l’administration de 200 mg de Diflucan, l’augmentation moyenne en pourcentage de l’ASC du lévonorgestrel par rapport au placebo était de 25 % (intervalle : -12 à 82 %) et l’augmentation moyenne en pourcentage de l’éthinylestradiol par rapport au placebo était de 38 % (intervalle : -11 à 101 %). Ces deux augmentations étaient statistiquement significativement différentes de celles du placebo.
Dans une troisième étude, 21 femmes en bonne santé ont reçu des doses hebdomadaires de 300 mg de Diflucan et des doses uniques d’éthinylestradiol 35 microgrammes et de noréthindrone 0,5 mg. L’ASC de l’éthinylestradiol a été augmentée de 24 % (intervalle : 3 à 59 %) et l’ASC de la noréthindrone a été augmentée de 13 % (intervalle : -5 à 36 %).
Des doses multiples de Diflucan peuvent augmenter l’exposition aux niveaux d’hormones chez les femmes prenant des contraceptifs oraux et il est peu probable qu’elles entraînent une diminution de l’efficacité du contraceptif oral.

Interactions pharmacocinétiques mineures ou non significatives qui ne nécessitent pas d’ajustement posologique.

Azithromycine.

Une étude ouverte, randomisée, croisée à trois voies chez 18 sujets sains a évalué l’effet d’une dose orale unique de 1200 mg d’azithromycine sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Le rapport estimé entre l’ASC moyenne du fluconazole coadministré avec l’azithromycine et celle du fluconazole administré seul était de 101 %. Le rapport estimé entre l’ASC moyenne de l’azithromycine coadministrée avec le fluconazole et l’azithromycine administrée seule était de 107 %. Le rapport estimé entre la Cmax moyenne du fluconazole coadministré avec l’azithromycine et celle du fluconazole administré seul était de 104 %. Le ratio estimé de la Cmax moyenne de l’azithromycine coadministrée avec le fluconazole par rapport à l’azithromycine administrée seule était de 82 %. (Voir le tableau 2.)