La mort d’Annie Darwin, l’évolution de la tuberculose et la nécessité d’une épidémiologie systémique

Lorsque la fille de Charles Darwin, Anne Elizabeth (« Annie », photo 1), est décédée à l’âge de 10 ans le 23 avril 1851, ses parents étaient dévastés. Charles Darwin était un père dévoué et se préoccupait constamment de la santé de ses 10 enfants. Ses préoccupations étaient également motivées par la crainte des conséquences d’un mariage entre parents : Emma Wedgewood, sa femme, était également sa cousine germaine.1 Les éventuels effets néfastes des mariages consanguins, qui n’étaient pas rares en Angleterre à cette époque, faisaient l’objet de débats. La mort d’Annie et les expériences d’autofécondation chez les plantes l’ont amené à soupçonner que « le mariage entre parents proches est également préjudiciable ».2 En 1870, Darwin a incité son fils mathématicien George à étudier la prévalence des mariages entre parents proches chez les patients des asiles par rapport à la prévalence dans la population générale. L’étude, qui est réimprimée dans ce numéro de la revue,3 avec plusieurs commentaires,1,2,4,5 a été publiée pour la première fois en 1875 et concluait que « le mal a souvent été beaucoup exagéré » et que « dans des conditions de vie favorables, les effets néfastes apparents étaient fréquemment presque nuls ».3

En effet, Annie est morte après une longue maladie, très probablement de la tuberculose (TB) causée par Mycobacterium tuberculosis6, et non des conséquences d’un coefficient de consanguinité élevé (le coefficient F qui figure dans un commentaire2). Il convient de noter que, bien que Darwin ait pu avoir connaissance des études menées par ses contemporains, Pasteur et Koch, il n’a pas tenu compte du rôle des microbes et des maladies infectieuses dans ses travaux.7,M. tuberculosis aurait cependant certainement suscité un intérêt. Cet agent pathogène humain obligatoire a coévolué avec l’homme pendant des millénaires8 et a connu un succès considérable : aujourd’hui, on estime qu’un tiers de la population mondiale est infecté et que 1,7 million de personnes meurent de la tuberculose chaque année, soit plus qu’à n’importe quel moment de l’histoire de l’humanité.9,10 La co-infection par le VIH est un facteur de risque important pour la tuberculose, augmentant le risque de progression de l’infection vers la maladie active de 5 % par vie à 5 % par an,11 ce qui constitue un problème particulier en Afrique subsaharienne. En outre, l’émergence de souches bactériennes résistantes à la plupart des médicaments antimicrobiens actuels menace de rendre la tuberculose impossible à traiter.9 Edmonds et ses collègues,12 dans ce numéro, documentent l’incidence stupéfiante de la tuberculose chez les enfants infectés par le VIH à Kinshasa, en République démocratique du Congo : 20,4 pour 100 personnes-années. Le traitement antirétroviral a permis de réduire de moitié l’incidence de la tuberculose, mais comme le soulignent Boulle et Eley dans leur commentaire13, des interventions supplémentaires sont nécessaires pour contrôler la tuberculose dans cette population, notamment des efforts pour améliorer le diagnostic de la tuberculose chez les enfants co-infectés par le VIH.

Darwin comprendrait bien sûr : la théorie de l’évolution qu’il a exposée dans son œuvre majeure intitulée De l’origine des espèces au moyen de la sélection naturelle, ou la préservation des races favorisées dans la lutte pour la vie est aussi  » l’histoire moderne de la tuberculose « .14 L’émergence récente du VIH et l’introduction de médicaments efficaces représentent des pressions de sélection que M. tuberculosis n’a pas connues pendant la majeure partie de son histoire évolutive. L’une des conséquences de l’utilisation généralisée (et pas toujours bien contrôlée) des médicaments est le développement de souches résistantes. De nombreuses mutations conférant une résistance aux médicaments chez M. tuberculosis entraînent une réduction de la valeur adaptative de la bactérie, bien que l’évolution compensatoire puisse atténuer les défauts de valeur adaptative.15 Chez les hôtes infectés par le VIH et immunodéprimés, même les souches présentant des mutations de résistance très coûteuses pourraient se propager efficacement, ce qui pourrait expliquer pourquoi la tuberculose résistante aux médicaments a été associée à la co-infection par le VIH.16,17 Les patients atteints de tuberculose pourraient donc servir de  » vivier  » pour les souches résistantes aux médicaments hautement compensées, avec une capacité accrue de propagation dans la population générale. À ce jour, aucune étude ne s’est penchée sur cette possibilité inquiétante. Il a également été démontré que le fond génétique de la souche influence la capacité de résistance de M. tuberculosis. Par exemple, la lignée Beijing a été associée à la résistance aux médicaments18, ce qui suggère que cette lignée pourrait être  » pré-adaptée  » à la résistance. Il est important de noter que la lignée Beijing a également été associée au VIH19,20 et qu’elle émerge actuellement en Afrique du Sud, probablement en raison de l’épidémie de VIH.21,22

La génomique, l’étude des génomes des organismes, devient de plus en plus importante pour l’épidémiologie et le contrôle des maladies transmissibles. Les maladies infectieuses résultent d’interactions complexes entre les microbes, l’hôte et l’environnement, qui sont soumises à des pressions évolutives et à des changements écologiques (figure 1). Les études génétiques et immunologiques peuvent répondre à des questions fondamentales sur l’interaction hôte-pathogène, la pathogenèse, la susceptibilité génétique de l’hôte et les facteurs influençant la réponse au traitement et le pronostic.23 Les humains présentent une variation remarquable dans leur réponse aux agents infectieux. Par exemple, des polymorphismes génétiques humains particuliers expliquent une partie de la variation entre les individus qui diffèrent dans leur capacité à contrôler l’infection par le VIH.24,25 Outre la diversité génétique de l’hôte, la variation génétique au sein d’espèces microbiennes particulières peut influencer l’issue de l’infection et de la maladie. Dans le cas de M. tuberculosis, par exemple, une étude récente a démontré que le taux de progression vers la tuberculose active dépendait de la lignée bactérienne.26 D’autres études ont montré que les lignées de M. tuberculosis étaient associées à différentes manifestations cliniques de la tuberculose.27,28

Les récents changements tant chez l’hôte humain (c’est-à-dire l’émergence du VIH) que chez la bactérie (c’est-à-dire l’émergence de la résistance aux médicaments) influenceront la trajectoire évolutive de M. tuberculosis. Il est urgent de mieux comprendre la diversité génétique et l’évolution de M. tuberculosis ainsi que les conséquences épidémiologiques et cliniques. Comment la co-infection affecte-t-elle la structure de la population génétique et l’évolution de M. tuberculosis en Afrique sub-saharienne ? Quelles sont les implications cliniques et épidémiologiques de ces effets ? La co-infection par le VIH influence-t-elle la fréquence et la distribution des mutations conférant une résistance aux antimicrobiens chez M. tuberculosis ? Les corrélats cliniques de la diversité génétique de M. tuberculosis et la dynamique de transmission de M. tuberculosis diffèrent-ils selon le statut VIH et le degré d’immunodéficience induite par le VIH ?

Une meilleure compréhension des interactions complexes entre les hôtes génétiquement divers et les agents pathogènes dans des environnements changeants nécessitera de nouvelles approches multidisciplinaires. En particulier, l’intégration de la biologie des systèmes avec les sciences de la population et l’écologie, dans ce qui pourrait être décrit comme une « épidémiologie des systèmes », est prometteuse (figure 1).29 Cela implique de combiner des analyses génomiques et évolutives de l’hôte et de l’agent pathogène, avec l’immunologie, l’épidémiologie moléculaire et clinique, et la modélisation mathématique. La « médecine darwinienne », dans laquelle la biologie de l’évolution et la biomédecine interagissent pour améliorer notre compréhension des processus biologiques et évolutifs, fait partie de ce concept.30 Si elle est couronnée de succès, cette approche intégrée permettra de développer de nouveaux diagnostics, médicaments et vaccins, et de guider les futures interventions de santé publique. Ainsi, même si Charles Darwin n’a peut-être pas pleinement apprécié l’importance des microbes infectieux à l’époque, son héritage jouera un rôle crucial pour relever des défis tels que la double épidémie de VIH et de tuberculose.

Conflit d’intérêts : Aucun déclaré.