La déconnexion entre la gravité de l’hypoxémie et la gêne respiratoire relativement légère signalée par les patients COVID-19 contraste avec l’expérience des médecins qui traitent habituellement les patients gravement malades en insuffisance respiratoire . Guan a signalé une dyspnée chez seulement 18,7 % des 1 099 patients hospitalisés dans le cadre de l’étude COVID-19, malgré des rapports PaO2/FiO2 faibles, des tomodensitométries anormales (86 %) et le besoin fréquent d’oxygène supplémentaire (41 %). L’hypoxémie heureuse ou silencieuse n’est pas exclusivement observée dans la COVID-19, mais peut également se produire chez les patients présentant une atélectasie, un shunt intrapulmonaire (c’est-à-dire des malformations artério-veineuses) ou un shunt intracardiaque droite-gauche. L’adéquation des échanges gazeux est principalement déterminée par l’équilibre entre la ventilation pulmonaire et le débit sanguin capillaire, appelé correspondance ventilation/perfusion (V/Q). Dans la phase initiale du COVID-19, plusieurs mécanismes contribuent au développement d’une hypoxémie artérielle (voir Fig. 2), sans augmentation concomitante du travail respiratoire. Une détérioration clinique rapide peut survenir.
Mécanismes de l’hypoxémie dans COVID-19
Changements dans la courbe de dissociation de l’oxyhémoglobine
La saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls (SpO2) est souvent utilisée pour détecter une hypoxémie. Cependant, la SpO2 doit être interprétée avec prudence dans le cas de COVID-19. La courbe de dissociation de l’oxyhémoglobine de forme sigmoïde semble se déplacer vers la gauche, en raison de l’alcalose respiratoire induite (baisse de la PaCO2) par la tachypnée et l’hyperpnée induites par l’hypoxémie. Pendant les périodes hypocapniques, l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène et donc la saturation en oxygène augmentent pour un degré donné de PaO2, ce qui explique pourquoi la SpO2 peut être bien préservée face à une PaO2 profondément basse. Cette constatation s’observe également dans l’hypoxémie de haute altitude, où l’hypocapnie déplace de manière significative la courbe de dissociation oxygène-hémoglobine et améliore la saturation en oxygène du sang. L’équation du gaz alvéolaire prédit également que l’hyperventilation et la baisse de la pression partielle alvéolaire du dioxyde de carbone qui en résulte entraînent une augmentation de la pression partielle alvéolaire de l’oxygène et conduisent finalement à une augmentation de la SpO2 .
Il pourrait également y avoir une explication biologique au déplacement vers la gauche de la courbe dans COVID-19. Liu et al. ont émis des hypothèses sur une interaction virale directe avec le groupe hème de l’hémoglobine. Selon cette théorie, les taux sériques d’hème augmentent dans le COVID-19 en même temps que les ions ferriques nocifs (Fe3+), ce qui provoque une inflammation et une mort cellulaire (ferroptose). Cela conduit à la production de grandes quantités de ferritine sérique pour lier ces ions libres afin de réduire les dommages tissulaires . En conclusion, la SpO2 doit être interprétée à la lumière de la présence d’une hyperventilation (tachypnée, PaCO2 basse) et, si possible, de la PaO2 par ponction artérielle. La mesure du gradient d’oxygène alvéolaire par rapport à l’oxygène artériel (P(A-a)O2 (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 au niveau de la mer) et la mise en relation de cette valeur avec l’âge et la supplémentation en oxygène (âge/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) en mmHg) peut être perspicace. Cette opération peut être réalisée rapidement à l’aide d’une application pour smartphone. Le gradient P(A-a)O2 est augmenté soit par une inadéquation V/Q, soit par un shunt intrapulmonaire. L’hypoxémie due au décalage V/Q peut être facilement corrigée par une oxygénothérapie supplémentaire alors que les shunts pulmonaires répondent mal à l’oxygénothérapie .
Causes de l’hypoxémie dans le COVID-19
Dérivation intrapulmonaire
L’hypoxémie artérielle au début de l’infection par le SRAS-CoV-2 est principalement causée par le décalage V/Q et donc la persistance du flux sanguin artériel pulmonaire vers les alvéoles non ventilées, reflétée par une augmentation marquée du gradient P(A-a)O2. L’infection entraîne un modeste œdème interstitiel local, particulièrement localisé à l’interface entre des structures pulmonaires aux propriétés élastiques différentes, où se concentrent les contraintes et les déformations . En raison de l’augmentation de l’œdème pulmonaire (qui se traduit par des opacités en verre dépoli et une consolidation sur l’imagerie thoracique), de la perte de surfactant et de la pression superposée, un collapsus alvéolaire se produit et une fraction importante du débit cardiaque irrigue le tissu pulmonaire non aéré, ce qui entraîne un shunt intrapulmonaire. Comme nous l’avons vu précédemment, le volume courant augmente au cours de la maladie, ce qui entraîne une pression intrathoracique inspiratoire négative croissante. Cette dernière, associée à une augmentation de la perméabilité pulmonaire due à l’inflammation, finira par entraîner un œdème progressif, une inondation alvéolaire et une lésion pulmonaire auto-infligée par le patient (LPI), comme l’a décrit Barach en 1938. Au fil du temps, l’augmentation de l’œdème renforcera encore le poids des poumons, le collapsus alvéolaire et l’atélectasie dépendante, ce qui entraînera une augmentation progressive de la fraction de shunt et un nouveau déclin de l’oxygénation qui ne peut être complètement corrigé par une augmentation de la FiO2.
Perte de régulation de la perfusion pulmonaire
La persistance d’un débit sanguin pulmonaire élevé vers les alvéoles pulmonaires non aérées semble être causée par l’échec relatif du mécanisme de vasoconstriction pulmonaire hypoxique (constriction des petites artères intrapulmonaires en réponse à l’hypoxie alvéolaire) pendant l’infection par le SRAS-CoV-2, comme l’ont récemment illustré Lang et al. à l’aide de la tomodensitométrie à double énergie . Il reste à déterminer si ce dernier mécanisme est déclenché uniquement par la libération de prostaglandines vasodilatatrices endogènes, de bradykinine et de cytokines associées au processus inflammatoire, ou également par d’autres mécanismes non encore définis. La vasoplégie semble également avoir une influence sur la perte de régulation de la perfusion pulmonaire, probablement induite par une contrainte de cisaillement sur les interfaces entre les structures pulmonaires, dans le cadre du spectre P-SILI. En outre, le dérèglement du système rénine-angiotensine (SRA) contribue à la pathophysiologie du COVID-19. L’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ECA2) est le principal récepteur fonctionnel utilisé par le SRAS-CoV-2 pour entrer dans les cellules, ce qui implique l’internalisation de l’ECA2. L’ACE2 convertit l’angiotensine II (Ang II) en angiotensine 1-7 (Ang 1-7) et joue également un rôle important dans la dégradation de la bradykinine. Par conséquent, une diminution des niveaux d’ACE2 entraîne une augmentation de l’Ang II, qui provoque une vasoconstriction pulmonaire par agonisme au niveau des récepteurs de l’Ang II, tandis que l’Ang 1-7 s’oppose aux actions de l’Ang II. Récemment, Liu et al. ont révélé que les niveaux d’Ang II sérique étaient linéairement associés à la charge virale et aux lésions pulmonaires dans le COVID-19 .
Microthrombi intravasculaires
Les lésions endothéliales apparaissent comme une caractéristique centrale de la pathogenèse du COVID-19, et le virus cytopathique peut infecter directement les cellules endothéliales capillaires pulmonaires qui expriment l’ACE2 . Les microthrombi intravasculaires sont le résultat net d’un déséquilibre entre l’activité procoagulante et fibrinolytique en présence d’une inflammation aiguë et d’une lésion endothéliale. L’activité pro-coagulante peut résulter de l’activation de la coagulation par le système du complément, comme c’est le cas dans certaines formes de microangiopathie thrombotique (TMA), ou être due à l’inhibition de l’activation du plasminogène et de la fibrinolyse par l’augmentation de l’activité des inhibiteurs de l’activateur du plasminogène (PAI-1 et -2) qui sont induits en tant que protéines de la phase aiguë sous l’influence de l’IL-6. Une coagulation intravasculaire diffuse (CIVD) est également observée chez les patients atteints de COVID-19 sévère, médiée par la libération endothéliale de facteur tissulaire et l’activation des facteurs de coagulation VII et XI. De nombreux patients atteints de COVID-19 développent des D-dimères élevés suggérant la formation de caillots sanguins. Les taux de D-dimères à l’admission sont utilisés pour prédire la mortalité à l’hôpital dans les cas de COVID-19, et la CIVD est beaucoup plus fréquente (71%) chez les patients COVID-19 au pronostic sombre, contre seulement 0,6% chez les survivants. L’autopsie des poumons après une maladie grave a révélé des dépôts de fibrine, des lésions alvéolaires diffuses, un épaississement de la paroi vasculaire et des microthrombus riches en complément qui occluent fréquemment les capillaires pulmonaires et des thrombus plus importants provoquant des thromboses et des embolies dans les artères pulmonaires. L’état d’hypercoagulabilité entraîne une détérioration supplémentaire du décalage V/Q et des lésions du tissu pulmonaire. En outre, la coagulation est également modulée par l’activation de la protéine C-réactive et l’activation du complément qui s’ensuit, ainsi que la synthèse hépatique du fibrinogène en tant que protéine de phase aiguë dans le COVID-19 .
Capacité de diffusion altérée
La capacité de diffusion pulmonaire (DLCO) peut être altérée, bien que les défauts de diffusion purs soient rarement une cause d’augmentation du gradient P(A-a)O2 au repos . Le SRAS-CoV-2 se propage dans les cellules alvéolaires de type II, où un grand nombre de particules virales sont produites et libérées, puis les cellules infectées sont détruites par la réponse immunitaire (pyroptose liée au virus). La perte des cellules épithéliales alvéolaires et un état pro-coagulant font que la membrane basale dénudée est couverte de débris, composés de fibrine, de cellules mortes et de produits d’activation du complément, collectivement appelés membranes hyalines. Lors d’un exercice progressif et en l’absence de vasoconstriction hypoxique dans le COVID-19, une circulation pulmonaire hyperdynamique pourrait ne pas laisser suffisamment de temps aux globules rouges pour équilibrer leur absorption d’oxygène. Une limitation de la diffusion peut donc se produire dans le COVID-19, entraînant une augmentation du gradient P(A-a)O2 et une hypoxémie artérielle induite par l’exercice (EIAH). Récemment, Xiaoneng Mo et al. ont confirmé une diminution de la DLCO chez les patients atteints de COVID-19 au moment de leur sortie de l’hôpital. La prévalence de l’altération de la capacité de diffusion était liée à la gravité de la maladie, respectivement 30,4 % en cas de maladie légère, 42,4 % en cas de pneumonie et 84,2 % en cas de pneumonie grave . Des études à long terme sont nécessaires pour savoir si ces déficits sont persistants comme cela a été observé dans le MERS où 37% des survivants du MERS présentaient encore une altération de la DLCO .
Préservation de la mécanique pulmonaire
Le schéma présenté dans les paragraphes précédents clarifie largement la dissociation entre la sévérité de l’hypoxémie dans COVID-19 et la mécanique pulmonaire relativement bien préservée. Les anomalies de l’échange gazeux chez certains patients atteints de COVID-19 surviennent plus tôt que les augmentations des charges mécaniques . Pendant les premiers jours de l’infection, il n’y a pas d’augmentation de la résistance des voies respiratoires, et il n’y a vraisemblablement pas d’augmentation de la ventilation de l’espace mort anatomique ou physiologique. L’effort respiratoire reste également assez faible car la compliance pulmonaire est normale chez de nombreux patients sans maladie pulmonaire préexistante. Comme l’ont récemment montré Gattinoni et al. dans une cohorte de 16 patients gravement malades, des valeurs relativement normales pour la compliance du système respiratoire (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) allaient de pair avec une fraction de shunt considérablement accrue de 0,50 ± 0,11 . Un écart aussi important est très inhabituel pour la plupart des formes de troubles qui entraînent des lésions pulmonaires aiguës et un SDRA. Une compliance relativement élevée indique un volume gazeux pulmonaire bien préservé et explique en partie l’absence de dyspnée au début de la maladie. En revanche, Ziehr et al. ont décrit une faible compliance et une présentation uniforme conforme à la définition de Berlin du SDRA dans une cohorte de patients du COVID-19. Il est à noter que les patients sous ventilation mécanique présentent le degré de sévérité le plus élevé de la COVID-19 et donc probablement la compliance du système respiratoire la plus faible. La dyspnée elle-même peut avoir précipité la ventilation mécanique, et cette dernière peut être un marqueur de substitution pour une faible compliance dans la COVID-19 . La compréhension de la mécanique respiratoire trouvée dans le COVID-19 continuera d’évoluer à mesure que d’autres recherches seront rapportées.
Détérioration rapide
La tachypnée, l’hyperpnée et l’oxygénation altérée induites par l’hypoxémie prédisent une détérioration clinique induite soit par la gravité de la maladie et/ou la réponse de l’hôte et/ou une gestion sous-optimale . À mesure que la maladie progresse, les espaces aériens plus consolidés ne se gonflent pas aussi facilement à des pressions transpulmonaires plus élevées. La perte de volume est proportionnellement plus importante à des volumes pulmonaires plus élevés. Cette perte de volume réduit la compliance pulmonaire totale et augmente le travail respiratoire. Il est également prouvé que la compliance dynamique du poumon ventilé restant est réduite dans le cas de la pneumonie SARS-CoV-2 (comme dans le cas de la pneumonie à pneumocoques), très probablement par une réduction de l’activité du surfactant, ce qui augmente encore le travail respiratoire. L’espace mort physiologique augmente également en raison de la réduction du flux sanguin causée par les thrombi intravasculaires. Il est important de noter que l’anxiété ressentie par les patients atteints de la maladie COVID-19 affecte également le retour cortical vers les centres respiratoires. Par conséquent, à mesure que la maladie progresse, la dyspnée devient de plus en plus apparente.