- Abstract
- 1. Introduction
- 2. Méthodes
- 2.1. Base de données et stratégies de recherche
- 2.2. Critères d’inclusion
- 2.2.1. Types de participants
- 2.2.2. Types d’interventions
- 2.3. Types de mesures des résultats
- 2.4. Critères d’exclusion
- 2.5. Extraction des données et évaluation de la qualité
- 2.6. Synthèse des données
- 3. Résultats
- 3.1. Description des études et qualité méthodologique (figure 1 et tableau 2)
- 3.2. Participants
- 3.3. Comparaisons d’interventions (tableaux 3 et 4)
- 3.4. Effets des interventions
- 3.4.1. Incidence de la NIPC de tous grades (figure 2)
- 3.4.2. Incidence de la NIPC de haut grade (figure 3)
- 3.4.3. Effet curatif des prescriptions à base de PR (figure 4)
- 3.4.4. SNCV et MNCV (Figures 5 et 6)
- 3.4.5. Sécurité, qualité de vie et biais de publication
- 4. Discussion
- 5. Conclusions
- Intérêts concurrents
- Remerciements
Abstract
Contexte. Le traitement de la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (NIPC) reste un grand défi pour les oncologues. L’objectif de cette étude est d’évaluer les effets de la phytothérapie chinoise à base de Radix Astragali (RA-) dans la prévention et le traitement de la neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine, y compris l’incidence et le classement de la neurotoxicité, le pourcentage efficace et la vitesse de conduction nerveuse. Méthodes. Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) ont été trouvés en utilisant PubMed, Cochrane, Springer, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), et Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) par recherche de mots-clés. Une méta-analyse a été réalisée à l’aide de RevMan 5.0. Résultats. Au total, 1552 participants ont été inclus dans 24 essais. La méta-analyse a montré que l’incidence de la neurotoxicité de tout grade était significativement plus faible dans les groupes expérimentaux et que la neurotoxicité de haut grade était également significativement plus faible. Le pourcentage d’efficacité était significativement plus élevé et la vitesse de conduction nerveuse sensorielle était améliorée de manière significative, mais les changements de la vitesse de conduction nerveuse motrice n’étaient pas statistiquement significatifs. Aucun événement indésirable associé à l’intervention à base de PR n’a été signalé. Conclusion. L’intervention à base de PR peut être bénéfique pour soulager la neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine. Cependant, d’autres ECR en double aveugle, multicentriques et à grande échelle sont nécessaires pour soutenir cette théorie. Enregistrement de l’essai. PROSPERO International prospective register of systematic reviews a le numéro d’enregistrement CRD42015019903.
1. Introduction
La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (NIPC) résulte des effets toxiques des médicaments de chimiothérapie affectant principalement le système nerveux périphérique. La douleur associée à la NICP peut être extrêmement invalidante, avec un impact marqué sur la qualité de vie (Qol), les fonctions de la vie quotidienne, et augmente les risques de non-observance du traitement du cancer . L’oxaliplatine (OXAL), un composé à base de platine de troisième génération, est devenu un élément essentiel du traitement du cancer colorectal métastatique et d’autres affections malignes, notamment les cancers du poumon, du sein et de l’ovaire. Cependant, la neurotoxicité chronique induite par OXAL se produit chez 63,6% ou plus des patients, ce qui a limité le dosage d’OXAL .
Radix Astragali (la racine d’Astragalus mongholicus Bge. ou Astragalus membranaceus Bge.) a été utilisé comme l’une des herbes toniques primaires dans la médecine traditionnelle chinoise et japonaise Kampo. Récemment, le Radix Astragali (Huangqi, en chinois) est largement utilisé, par voie orale ou topique, et seul ou en association avec la médecine conventionnelle occidentale pour soulager la NICP. De multiples essais cliniques randomisés ont suggéré qu’une intervention basée sur le Radix Astragali (RA) peut réduire les symptômes, améliorer le Qol et la fonction immunologique, augmenter les taux plasmatiques de facteur de croissance nerveuse (NGF) et retarder la progression du NICP. Une prescription in vivo à base de PR (décoction Huangqi Guizhi Wuwu) peut soulager efficacement la douleur et améliorer la vitesse de conduction et la fonction du nerf sciatique chez les rats atteints de CIPN . Son mécanisme pourrait être lié à la régulation négative de l’expression de NR2B dans les segments L4-6 de la colonne vertébrale lombaire et à la régulation positive des niveaux de protéine pNF-H dans les ganglions de la racine dorsale. Cependant, aucune revue systématique à ce jour n’a rapporté les effets d’une intervention à base de RA sur la neuropathie périphérique induite par OXAL. Dans cette méta-analyse, l’efficacité et la sécurité de l’intervention à base de RA pour prévenir et traiter la neuropathie périphérique induite par OXAL sont évaluées pour la première fois.
2. Méthodes
Les données éthiques de cette étude ont été acquises par le biais de travaux publiés précédemment ; aucune donnée sur les patients ou les hôpitaux n’a été consultée. Par conséquent, le consentement écrit et l’examen éthique institutionnel n’étaient pas nécessaires pour cette recherche.
2.1. Base de données et stratégies de recherche
Les bases de données électroniques de MEDLINE (1982-2015), Cochrane Controlled Trials (2015, Issue 12), Springer (1997-2015), la base de données de la China National Knowledge Infrastructure (CNKI) (1997-2015) et la base de données Wanfang de la China Science Periodical Database (CSPD) (1998-2015) ont été recherchées en utilisant les mots-clés de « Neurotoxicité », « Oxaliplatine » « Astragali » ou « Huangqi », sans limitation de langue. Les listes de référence des essais sélectionnés par la recherche électronique ont été recherchées à la main. Toutes ces recherches se sont terminées avant janvier 2016.
2.2. Critères d’inclusion
Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) étudiant les effets de la phytothérapie chinoise à base de RA pour prévenir et traiter la neuropathie périphérique induite par OXAL seront éligibles pour l’inclusion.
2.2.1. Types de participants
Tous les patients adultes (18 ans et plus, sans limite d’âge supérieure) avec un traitement d’OXAL seront considérés pour cette revue. Les participants devaient se conformer aux critères diagnostiques suivants :(1)Le patient a été clairement diagnostiqué malin par pathologie ou cytologie.(2)Le patient a été traité par OXAL, FOLFOX (OXAL + 5-fluorouracil + folinate de calcium), ou XELOX (OXAL + capecitabine).(3)L’âge, le sexe, les stades et les types pathologiques entre les groupes étaient équilibrés et comparables.
2.2.2. Types d’interventions
Les interventions à base de RA comprenaient une seule plante (y compris des extraits de RA) et un composé de plusieurs plantes, quelle que soit la forme posologique (par exemple, décoction orale ou lotion). Le mode d’administration (par exemple, administration orale, topique ou intraveineuse) n’était pas restreint. Une dose relativement élevée de RA (médicament monarque) devait être incluse dans la prescription et le régime d’herbes n’était pas restreint.
Les interventions de contrôle étaient un placebo, aucune intervention ou un traitement conventionnel tel que la mécobalamine, les perfusions de Ca/Mg ou le glutathion réduit. Nous avons également inclus des essais de prescription à base de PR plus médecine conventionnelle par rapport à la même médecine conventionnelle seule.
2.3. Types de mesures des résultats
Gradation du CIPN. Le résultat primaire était le grading du CIPN dans au moins 1 cycle de chimiothérapie, mais de préférence dans 4 cycles de chimiothérapie. Nous avons considéré le grade de Levi, le grade de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ou les critères terminologiques communs de l’Institut national du cancer pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) pour le classement clinique de l’IPNC (tableau 1).
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Efficacité clinique. L’efficacité clinique a été évaluée selon ce qui est décrit précédemment .
Rémission complète (RC). Les patients se sont sentis complètement libérés de tous les symptômes, et le grading du CIPN a été réduit au grade 0.
Rémission partielle (PR). Les symptômes ont diminué de façon évidente, et le classement du CIPN a diminué ≥1 grade.
Non perceptible (NP). Par rapport à avant le traitement, les symptômes n’ont pas diminué, et le classement du CIPN n’a pas diminué.
Vélocité de conduction nerveuse. Les changements dans les valeurs de la vitesse de conduction nerveuse sensorielle (SNCV) ou de la vitesse de conduction nerveuse sensorielle motrice (MNCV) ont été mesurés par des méthodes validées après 1 semaine de traitement de la PR ou plus.
Qualité de vie (Qol) et événements indésirables. Nous avons extrait la Qol, mesurée par l’échelle de Karnofsky (KPS) ou l’échelle de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les événements indésirables ont également été extraits.
2.4. Critères d’exclusion
Nous avons exclu les études dont les critères de diagnostic n’étaient pas clairs et sans l’utilisation de la PR. Les combinaisons de plantes et d’autres formes de traitement (par exemple, l’acupuncture ou la moxibustion) ont été exclues.
2.5. Extraction des données et évaluation de la qualité
Les données ont été saisies dans une base de données électronique par deux auteurs (Bo Deng et Liqun Jia) indépendamment. En cas de divergences d’opinion, celles-ci ont été résolues par un tiers. L’échelle de Jadad améliorée a été utilisée pour évaluer la qualité des ECR, y compris la randomisation, l’aveuglement des participants, du personnel et des évaluateurs des résultats, les données incomplètes sur les résultats et d’autres menaces à la validité . Une qualité élevée correspond à 4-7 points. Une qualité faible correspond à 1-3 points.
2.6. Synthèse des données
Le logiciel Review Manager (RevMan) 5.0, fourni par la Cochrane Collaboration (UK), a été utilisé pour analyser les résultats des essais. Les données dichotomiques ont été exprimées sous forme d’odds ratio (OR). Les données continues ont été exprimées sous forme de différence moyenne (DM). L’hétérogénéité entre les résultats des différents essais a été testée, et l’hétérogénéité a été présentée comme significative lorsqu’elle était supérieure à 50 % ou . Un modèle à effet aléatoire a été utilisé pour la méta-analyse en cas d’hétérogénéité significative et un modèle à effet fixe a été utilisé lorsque l’hétérogénéité n’était pas significative. Le biais de publication a été exploré via une analyse du funnel plot.
3. Résultats
3.1. Description des études et qualité méthodologique (figure 1 et tableau 2)
Nos recherches primaires ont identifié 841 références dans les bases de données ci-dessus. Après avoir éliminé les doublons, les études sur les animaux, les rapports de cas, les revues et les inéligibilités évidentes, nous avons récupéré un total de 110 références pour une évaluation plus approfondie. Après examen du texte intégral, 24 essais ont été inclus. Les essais inclus ont été publiés de 2009 à 2015, les années 2011 à 2015 ayant un plus grand nombre d’essais (20 essais, 85,70% de patients) que les autres années. Tous les essais ont été menés en Chine continentale. Comme tous les essais inclus ont été évalués comme étant de haute qualité (score de Jadad amélioré de 4 ou 5 points), le risque de biais dans cette revue systématique était faible. Les 24 essais ont tous utilisé un logiciel informatique ou des tables de nombres aléatoires pour la randomisation. Neuf essais ont utilisé la médecine conventionnelle comme contrôle, et un seul essai a effectué un double aveugle.
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FOLFOX : oxaliplatine + 5-fluorouracile + folinate de calcium. 5-Fu : 5-fluorouracile. GSH : glutathion. OXAL : oxaliplatine. TAX : taxol. VCR : vincristine. XELOX : oxaliplatine + capécitabine. |
3.2. Participants
Au total, 1552 participants sous traitement OXAL ont été inclus dans ces 24 essais. La taille moyenne des essais était de 66 participants, allant de 40 à 135 par essai. Onze essais n’ont inclus que des patients hospitalisés ( patients, 44,39%). Les 13 autres essais n’ont pas précisé le contexte ( patients, 55,61 %). Tous les essais ont inclus des patients adultes de sexe masculin et féminin, 58,63 % des participants étant des hommes. Les types de cancer chez les participants comprenaient le cancer colorectal ( patients), le cancer gastrique ( patients), et le cancer du poumon/cancer du sein/autres cancers ( patients). Les cancers de 68 patients n’étaient pas précisés. La dose cumulée d’OXAL variait de 130 mg/m2 à 800 mg/m2, les 260-600 mg/m2 (11 essais) étant les plus courants. Dix-huit essais ont utilisé le classement de Levi de la CIPN, 3 ont utilisé les critères CTCAE de la CIPN, et 3 ont utilisé les critères OMS de la CIPN.
3.3. Comparaisons d’interventions (tableaux 3 et 4)
Sixteen trials ( patients) ont comparé une intervention basée sur la PR à aucune intervention. Trois essais ( patients) ont testé les prescriptions à base de PR contre la mécobalamine. Cinq autres essais ( patients) ont testé les prescriptions à base de PR dans le cadre de traitements combinés par rapport aux mêmes médicaments occidentaux pour la gestion de la NIPC. Trois types de méthodes d’administration ont été employés dans ces 24 essais, notamment l’administration orale (10 essais), l’administration topique (12 essais) et le goutte-à-goutte intraveineux (1 essai). Un essai a utilisé l’administration orale combinée à l’administration topique. Les prescriptions les plus populaires étaient la décoction Huangqi Guizhi Wuwu modifiée (7 essais) et la décoction Buyang Huanwu modifiée (5 essais). Les prescriptions composées par les investigateurs eux-mêmes ont été combinées et modifiées à partir de ces 2 prescriptions (10 essais). Plus de 50 % des prescriptions basées sur la PR comprenaient Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong et Honghua. Ces herbes peuvent augmenter les effets de l’intervention de l’AR sur le CIPN. Les doses de RA allaient de 15 g à 180 g, mais la plupart se situaient dans la fourchette de 30 à 50 g (12 essais). La durée du traitement variait principalement de 2 semaines à 8 cycles de chimiothérapie. Concernant l’administration topique, la température de la décoction variait de 35°C à 42°C, mais la plupart se situaient dans la fourchette de 38 à 42°C (6 essais).
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3.4. Effets des interventions
3.4.1. Incidence de la NIPC de tous grades (figure 2)
Dix-huit essais ont rapporté l’incidence de la NIPC de tous grades (grades 1 à 4). Cinq essais ont inclus des patients atteints de CIPN et ont rapporté les effets curatifs des prescriptions à base de PR. Et un essai n’a rapporté que l’incidence du NIPC de haut grade. Quinze essais ont comparé l’intervention à base de PR à l’absence d’intervention. L’intervention à base de PR réduit significativement l’occurrence du NIPC (patients ; OR, 0,19, IC 95%, 0,14 à 0,25, ). Un essai a comparé la prescription à base de PR à la mécobalamine. La prescription à base de PR a réduit de façon significative la survenue de CIPN (patients ; OR, 0.17, 95% CI, 0.03 à 0.94, ). Deux essais ont comparé les prescriptions à base de PR plus le glutathion réduit ou les perfusions de Ca/Mg avec les mêmes médicaments conventionnels. Les prescriptions à base de PR dans les remèdes combinés ont réduit significativement la survenue de CIPN ( patients ; OR, 0,42, IC 95 %, 0,18 à 0,97, ).
3.4.2. Incidence de la NIPC de haut grade (figure 3)
Il y a dix-neuf essais qui rapportent l’incidence de la NIPC de haut grade (grades 3-4). Aucun patient ne développe de NIPC de haut grade dans un essai. Par conséquent, 18 essais ont été inclus dans un diagramme forestier. Quatorze essais comparent l’intervention à base de PR à l’absence d’intervention, principalement en utilisant la classification de Levi (11 essais). L’intervention à base de PR réduit significativement le NIPC de haut grade (patients ; OR, 0,17, IC 95%, 0,09 à 0,31, ). Cependant, 2 essais ont comparé des prescriptions modifiées à base de PR à la mécobalamine, et 2 essais ont comparé des prescriptions à base de PR plus du glutathion réduit ou des perfusions de Ca/Mg aux mêmes médicaments conventionnels. Dans ces essais, il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes.
3.4.3. Effet curatif des prescriptions à base de PR (figure 4)
Cinq essais ont inclus 341 patients ayant déjà développé une NIPC et ont rapporté des effets curatifs des prescriptions à base de PR. Le taux d’efficacité total des prescriptions à base de PR était de 79,07 %, contre 54,44 % dans le groupe témoin. Trois essais ont comparé les effets curatifs des prescriptions à base de PR et de mécobalamine à ceux de la mécobalamine seule, les prescriptions à base de PR étant significativement plus efficaces pour soulager la NIPC (patients ; OR, 4,84, IC 95%, 2,38 à 9,83, ). Cependant, un essai a comparé la prescription à base de PR à la mécobalamine, et un essai a comparé la prescription à base de PR à l’absence de traitement. Dans ces essais, il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes.
3.4.4. SNCV et MNCV (Figures 5 et 6)
Six essais ont rapporté que les interventions à base de RA amélioraient significativement le SNCV (MD 4,42 m/s, IC 95% 3,27 à 5,57, ). Cependant, en ce qui concerne la VNCM, il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes.
3.4.5. Sécurité, qualité de vie et biais de publication
Parmi les 24 articles incorporés dans la méta-analyse, aucun événement indésirable associé aux interventions à base de PR n’a été signalé. Dix-neuf essais ont rapporté le Qol (score KPS > 60 ou score ECOG ≤ 2) avant l’intervention à base de PR, et 2 essais ont rapporté une amélioration du Qol. Un essai a rapporté le pourcentage de patients avec une amélioration du Qol tandis que l’autre a rapporté le niveau accru du score KPS. Par conséquent, les résultats de ces 2 essais n’ont pas pu être combinés dans la méta-analyse. L’exploration des diagrammes en entonnoir (Figure 7) pour le CIPN de tous grades, le CIPN de haut grade et les effets curatifs entre les interventions basées sur la PR et le contrôle a suggéré une quasi symétrie. Aucun biais de publication significatif n’a été trouvé.
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4. Discussion
La NICP n’est pas enregistrée dans les livres classiques de la MTC, elle reste donc un grand défi pour les oncologues de la MTC. Sur la base de la différenciation du syndrome et du traitement, les oncologues de la MTC pensent que le CIPN entre dans la catégorie du syndrome Bi en MTC. La pathogenèse du NICP serait une asthénie du qi et du sang, une stagnation du qi et une stase du sang. Ces phénomènes entraînent une malnutrition des tendons et des vaisseaux et une stase des collatérales. Le traitement comprend le bénéfice du qi et la nutrition du sang, la régulation du ying et du wei, et la promotion de la circulation sanguine pour éliminer l’obstruction des méridiens.
L’AR est l’une des herbes les plus couramment utilisées pour tonifier le qi. Des études in vitro et in vivo suggèrent que l’extrait de RA peut être un facteur potentiel de promotion de la croissance nerveuse, étant salutaire pour encourager la croissance des axones dans les nerfs périphériques . L’astragaloside IV, un ingrédient actif du PR, a contribué à la régénération du nerf sciatique et à la récupération fonctionnelle chez la souris. Le mécanisme sous-jacent à cet effet pourrait être associé à la régulation à la hausse de l’expression de la protéine associée à la croissance-43 . L’extrait de PR a favorisé la différenciation neuronale des cellules souches mésenchymateuses en cellules nerveuses in vitro et a également eu des effets neuroprotecteurs sur le système nerveux central.
Cette revue a identifié une quantité relativement importante de preuves sur l’efficacité des interventions à base de PR, soit testées seules, soit testées dans des remèdes combinés, pour la prévention et le traitement de la neuropathie périphérique induite par OXAL. Comparées à l’absence d’intervention ou à la médecine occidentale conventionnelle, les interventions basées sur le PR ont le potentiel d’être plus efficaces pour soulager la NIPC. Les interventions à base de RA conduisent également à une amélioration de la SNCV. Aucun effet indésirable n’a été signalé et deux essais ont fait état d’une amélioration du Qol après les interventions basées sur la PR. En Chine, il existe une perception générale selon laquelle elle pourrait améliorer le Qol pour diverses conditions. Cependant, les essais cliniques doivent surveiller et signaler l’amélioration du Qol.
La plupart des prescriptions à base de PR comprenaient Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong et Honghua. Ces herbes peuvent améliorer les effets de l’intervention du RA sur le CIPN. Le traitement individualisé dans la MTC nécessite la modification des herbes avec divers symptômes chez différents patients. Ainsi, les herbes incluses dans les prescriptions basées sur la PR étaient hétérogènes. Il y avait des variations dans la formulation, le dosage, l’administration et la durée du traitement dans les essais inclus. Même pour les interventions à base de plantes portant le même nom, il y avait toujours des différences dans la composition spécifique ou la dose des plantes médicinales chinoises incluses. Il n’y avait pas d’informations sur le contrôle de qualité concernant le développement des préparations à base de plantes ou la fabrication des produits à base de plantes. Les futurs essais devraient fournir des informations sur la standardisation, y compris la composition, le contrôle de la qualité et les régimes détaillés. La majorité des essais comparent une intervention basée sur la PR à aucune intervention ; d’autres utilisent la médecine conventionnelle occidentale comme témoins. Seul un essai a utilisé un contrôle placebo formel, de sorte que l’effet positif doit être interprété avec prudence.
Cette revue a ses limites. Nous n’avons inclus que les études publiées dans des revues. Les dissertations et les articles de conférence n’ont pas été inclus. Seuls les essais de haute qualité (score de Jadad amélioré ≥ 4 points) ont été inclus. Nous avons exclu 38 essais de faible qualité ou dont les informations étaient insuffisantes pour évaluer le risque de biais. Par conséquent, il se peut qu’il ne soit pas possible de réaliser un résumé complet de toutes les preuves existantes. Une analyse quantitative des sous-groupes explorant les effets de l’âge, des antécédents de maladie et de la durée n’a pas pu être réalisée en raison de données insuffisantes. Aucun ECR multicentrique et à grande échelle n’a été identifié. La plupart des essais ont porté sur des résultats à court terme plutôt qu’à long terme. Les futurs essais devraient assurer une dissimulation adéquate de l’allocation et l’aveuglement des évaluateurs des résultats.
5. Conclusions
Dans notre étude, nous avons constaté que l’intervention basée sur le RA peut avoir une efficacité clinique pour soulager la neuropathie périphérique induite par OXAL et conduire à l’amélioration de la SNCV. Cependant, les preuves ne sont pas suffisantes. À l’avenir, les résultats d’ECR en double aveugle, multicentriques et à grande échelle sont nécessaires pour tirer des conclusions plus définitives.
Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas d’intérêts concurrents concernant la publication de ce manuscrit.
Remerciements
Ce travail a été soutenu par la Commission municipale des sciences & technologiques de Beijing no. Z151100003815019 et le Fonds national des sciences naturelles no. 81173421 de la Chine. Les auteurs remercient le Dr Wei Sun pour la traduction des noms latins des plantes médicinales.