Braz J Med Biol Res, octobre 2003, Volume 36(10) 1447-1454
Le gène de la 5alpha-réductase de type 1, mais pas de type 2, est exprimé dans les poils anagènes arrachés de la zone du vertex du cuir chevelu de femmes hirsutes et d’individus normaux
I.O. Oliveira1,2, C. Lhullier1, I.S. Brum1 et P.M. Spritzer1,3
1Departamento de Fisiologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil
2Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas, RS, Brasil
3Unidade de Endocrinologia Ginecológica, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil
Résumé
Résumé 
L’objectif de la présente étude était de déterminer l’expression des gènes des isoenzymes de la 5a-réductase de type 2 (SDR5A2) dans les cheveux du cuir chevelu de 33 patientes hirsutes (20 atteintes du syndrome des ovaires polykystiques et 13 atteintes d’hirsutisme idiopathique) et de la comparer à celle de 10 hommes et 15 femmes normales. L’expression de SDR5A1 et SDR5A2 a été estimée par RT-PCR en utilisant le gène de la protéine ß2-microglobuline exprimée de manière ubiquitaire comme contrôle interne. Les résultats sont exprimés en unités arbitraires par rapport à l’absorbance de la ß2-microglobuline (moyenne ± SEM). L’expression de SDR5A2 n’a été détectée dans aucun des échantillons de cheveux analysés dans cette étude. Aucune différence n’a été constatée dans les niveaux d’ARNm SDR5A1 entre les hommes et les femmes normales (0,78 ± 0,05 contre 0,74 ± 0,06, respectivement). L’expression du gène SDR5A1 dans les cellules des cheveux arrachés du cuir chevelu des femmes normales (0,85 ± 0,04) et des femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (0,78 ± 0,05) et d’hirsutisme idiopathique (0,80 ± 0,06) était également similaire. Ces résultats indiquent que l’expression du gène SDR5A1 dans les kératinocytes folliculaires de la zone du vertex du cuir chevelu ne semble pas être liée aux différences de croissance des cheveux observées entre les hommes et les femmes normaux et les patients hirsutes. D’autres études sont nécessaires pour étudier l’expression des gènes de la 5a-réductase dans d’autres compartiments folliculaires du cuir chevelu, tels que les papilles dermiques, et également dans les follicules pileux d’autres sites corporels, afin d’élucider le mécanisme d’action des androgènes sur le processus de croissance des cheveux et les maladies associées.
Mots clés : Follicule pileux, Hirsutisme, 5a-Réductase, Syndrome des ovaires polykystiques
Introduction
Les androgènes sont les principaux régulateurs de la croissance des cheveux humains et sont associés à l’un des principaux troubles cliniques de la croissance des cheveux, à savoir l’hirsutisme. Cette condition correspond à une croissance excessive des poils corporels chez les femmes ayant un modèle masculin de distribution des poils corporels. La présence d’hirsutisme peut signaler des conditions associées à une sécrétion accrue d’androgènes par les ovaires et/ou les surrénales, comme le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), les tumeurs sécrétant des androgènes et l’hyperplasie non classique des surrénales, ou peut résulter d’une hypersensibilité périphérique aux androgènes circulants (hirsutisme idiopathique, HI) (1-3). Bien qu’en général cette affection ne mette pas la vie en danger, elle est très pénible pour les patientes et a un impact psychosocial négatif important. L’étude des effets des androgènes sur la croissance des cheveux en présence d’hirsutisme devrait améliorer notre connaissance de la biologie du follicule pileux humain.
L’effet de tous les androgènes actifs sur les cellules cibles est médié par leur liaison au même récepteur nucléaire des androgènes. Des études antérieures sur les syndromes de résistance aux androgènes ont révélé l’importance du récepteur des androgènes pour la croissance des cheveux androgéno-dépendante (4-6). Plus récemment, une capacité accrue de liaison aux androgènes a été observée dans les cellules capillaires du cuir chevelu d’hommes chauves (7). Cependant, aucune différence cohérente n’a été trouvée jusqu’à présent dans le nombre ou la fonction du récepteur des androgènes chez les patients hirsutes par rapport aux sujets normaux (8,9).
Les follicules pileux ont un contrôle autonome sur le métabolisme des androgènes, ajustant la production et la dégradation des hormones stéroïdes en fonction des besoins locaux (10). Dans des conditions normales, la 5a-réductase joue un rôle clé dans l’action des androgènes sur les follicules pileux, en convertissant la testostérone en dihydrotestostérone, un androgène plus puissant (11,12). Des études de clonage moléculaire ont permis de caractériser deux gènes qui codent pour les isoenzymes de la 5a-réductase de type 1 et de type 2 (13,14). L’isoenzyme 5a-réductase prédominante dans la peau est le type 1 (SDR5A1) (15), qui présente une homologie de 60 % avec la 5a-réductase de type 2 (SDR5A2) qui est caractéristique de la prostate (14). Une augmentation de l’activité de la 5a-réductase a été démontrée dans les fibroblastes de la peau génitale et pubienne de patients hirsutes par rapport à la peau de femmes normales (8,16). Ces études ont rapporté une augmentation de l’activité de la 5a-réductase même dans l’IH, qui est caractérisée par l’absence de niveaux élevés d’androgènes dans le plasma (17). De plus, la peau pubienne des patients hirsutes exprime la même isoforme SDR5A1 que la peau pubienne des sujets normaux, alors que SDR5A2 est principalement exprimée dans la peau génitale des sujets normaux et des patients hirsutes (18). Cependant, le rôle physiologique des isoenzymes de la 5a-réductase n’est pas complètement compris et leur distribution dans les différents compartiments de la peau n’est toujours pas claire. Certaines études immunohistochimiques et d’activité enzymatique ont suggéré une expression prédominante de l’enzyme SDR5A1 dans les glandes sébacées, mais aussi dans les glandes sudoripares, les cellules épidermiques, les cellules de la gaine radiculaire et de la papille dermique des follicules pileux (19-21), alors que SDR5A2 n’est exprimé dans ces compartiments qu’à des niveaux très faibles. En revanche, d’autres études ont démontré une distribution différente de ces isoenzymes à l’intérieur de l’unité pilo-sébacée (22-24). Il semble y avoir une plus grande distribution de SDR5A1 dans les compartiments du follicule pileux par rapport à SDR5A2. En outre, puisque les kératinocytes de la gaine radiculaire montrent une expression élevée du gène SDR5A1, ils jouent probablement un rôle important dans le métabolisme des androgènes dans les follicules pileux.
Le but de la présente étude était d’évaluer l’expression des gènes SDR5A1 et SDR5A2 dans les cellules de la gaine radiculaire des cheveux de la zone du vertex du cuir chevelu de patients hirsutes et de la comparer avec des sujets normaux des deux sexes.
Patients et méthodes
Sujets
La population étudiée comprenait des femmes consultant pour hirsutisme vues consécutivement pendant une période de 6 mois à l’unité d’endocrinologie gynécologique de l’hôpital de Clínicas de Porto Alegre, Brésil. Trente-trois patientes, âgées de 12 à 42 ans, ont été sélectionnées pour l’étude. Vingt patientes ont été diagnostiquées comme ayant un SOPK et 13 comme ayant une HI. Le diagnostic de SOPK était basé sur les caractéristiques physiques de l’hyperandrogénie, des cycles menstruels perturbés, des taux sériques élevés d’hormone lutéinisante (LH) ou du rapport LH/hormone folliculo-stimulante, des taux accrus de testostérone totale et/ou d’index d’androgènes libres (FAI), des preuves échographiques d’une hypertrophie bilatérale des ovaires polykystiques (25,26), et l’absence de néoplasme ovarien ou surrénalien ou de syndrome de Cushing. L’IH a été diagnostiquée comme décrit précédemment (27) chez des patientes hirsutes ayant des cycles ovulatoires réguliers (taux de progestérone en phase lutéale supérieur à 3,8 ng/ml), des taux d’androgènes normaux, et sans aucune maladie sous-jacente connue.
Les patients atteints d’hyperplasie congénitale des surrénales à début tardif (non classique) n’ont pas été retenus pour l’étude en raison d’un taux plasmatique élevé de 17-hydroxyprogestérone (>5 ng/ml) et/ou de son augmentation marquée après stimulation par l’ACTH (>12 ng/ml) (28,29). Les patients présentant une hyperprolactinémie (taux de prolactine sérique supérieur à 20 µg/l à deux occasions différentes) ont également été exclus.
Quinze femmes normales avec des cycles menstruels réguliers âgées de 16 à 37 ans et dix hommes âgés de 16 à 29 ans ont également été sélectionnés pour l’étude, qui a été approuvée par le comité d’éthique de l’Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Le consentement éclairé a été obtenu de chaque sujet. Aucun des sujets n’avait reçu de médicaments connus pour interférer avec les niveaux sériques d’androgènes, d’œstrogènes ou de gonadotrophines pendant au moins 3 mois avant l’étude.
Les niveaux d’ARNm de SDR5A1 et SDR5A2 ont été estimés par la réaction de transcription inverse-polymérase en chaîne (RT-PCR) dans les cellules ciliées arrachées de la partie vertex du cuir chevelu d’hommes normaux, de femmes normales et de patients hirsutes.
Protocole d’étude
Les mesures anthropométriques comprenaient le poids corporel, la taille et l’indice de masse corporelle (IMC = poids actuel mesuré en kg divisé par la taille en m2). Le score d’hirsutisme a été évalué selon la méthode de Ferriman-Gallwey (30), en excluant les zones du bas des jambes et des avant-bras.
L’évaluation hormonale a été réalisée entre le 2e et le 10e jour du cycle menstruel ou n’importe quel jour où les patientes étaient aménorrhéiques. Après une nuit de jeûne, des échantillons de sang ont été prélevés dans une veine antécubitale pour déterminer la LH, la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et la testostérone totale. Tous les échantillons ont été prélevés entre 8 et 10 heures du matin. Le FAI a été estimé en divisant la testostérone totale (nmol/l) par la SHBG (nmol/l) x 100.
Dosages
La testostérone totale a été mesurée par un dosage radio-immunologique à double anticorps (ICN, Costa Mesa, CA, USA), avec une limite de détection du dosage de 0.04 ng/ml et un coefficient de variance (CV) intra- et inter-essais de 10 et 15 %, respectivement ; la SHBG a été mesurée par un dosage immuno-chimioluminométrique (ICMA ; DPC, Los Angeles, CA, USA), avec une limite de détection de 0,2 nmol/l, et un CV intra- et inter-essais de 5,0 et 8,0 %, respectivement. La LH a été mesurée par ICMA, avec une limite de détection de 0,7 mIU/ml et un CV intra- et inter-essais de 5,2 et 8,0%, respectivement.
Protocole RT-PCR
Des cheveux anagènes arrachés ont été prélevés au vertex du cuir chevelu de tous les sujets et ont été immédiatement congelés dans l’azote liquide et transportés au laboratoire pour les analyses. L’extraction de l’ARN total et la synthèse de l’ADNc ont été effectuées comme décrit précédemment (31). Les racines des cheveux arrachés ont été homogénéisées dans du phénol-guanidine isothiocyanate (Trizol, Gibco-BRL, Gaithersburg, MD, USA). L’ARN total a été extrait avec du chloroforme et précipité avec de l’isopropanol par centrifugation à 12 000 g à 4ºC. Le culot d’ARN a été lavé deux fois avec de l’éthanol à 75 %, remis en suspension dans de l’eau traitée au diéthylpyrocarbonate et quantifié par absorbance à 260 nm.
L’ADNc de premier brin a été synthétisé à partir de 5 µg d’ARN total pour toutes les réactions en utilisant le système de préamplification SuperScript (Gibco-BRL). Après dénaturation de l’ARN matrice et des amorces à 70ºC pendant 10 min, la transcriptase inverse a été ajoutée en présence de 20 mM Tris-HCl, pH 8,4, plus 50 mM KCl, 2,5 mM MgCl2, 0,5 mM de mélange dNTP et 10 mM de dithiothréitol, et incubée à 42ºC pendant 55 min. Le mélange a été chauffé à 70ºC pour arrêter la réaction, puis incubé avec la RNase d’E. coli pendant 20 min à 37ºC pour détruire l’ARN non transcrit. La matrice (ADNc) utilisée dans les différents tests PCR a été obtenue à partir de la même réaction de transcription inverse. La PCR a été réalisée dans un volume final de 50 µl. Deux microlitres de la réaction de synthèse du premier brin (avec un rendement attendu en ADNc de 10 ng) ont été dénaturés à 94ºC pendant 3 min (2 min seulement pour la ß2-microglobuline) en présence de 20 mM Tris-HCl, pH 8,4, plus 50 mM KCl et 1,5 mM MgCl2. Après ce démarrage à chaud, 1,25 U d’ADN polymérase Taq a été ajoutée ainsi que le même tampon Tris-HCl, 1,5 mM MgCl2, 0,4 µM d’amorces sens et antisens et 0,2 mM de mélange de dNTP.
Un fragment de 368 pb de la séquence d’ADNc de SDR5A1 (24) et un fragment de 566 pb de la séquence d’ADNc de SDR5A2 (14) ont été amplifiés en utilisant des amorces conçues pour couvrir les frontières intron-exon afin d’empêcher l’amplification de tout ADN génomique contaminant. Un fragment d’ADNc de 623 pb correspondant à la protéine ß2-microglobuline (32) exprimée de manière ubiquitaire a été amplifié pour normaliser les quantités d’ADNc dans chaque échantillon. Les séquences d’ADNc des amorces SDR5A1 et SDR5A2 et de la ß2-microglobuline sont indiquées dans le tableau 1. La PCR a été normalisée en testant un certain nombre de cycles (20 à 45) et l’amplification a été réalisée dans la gamme linéaire. Les conditions finales de la PCR étaient les suivantes 35 cycles (45 s à 94ºC, 45 s à 60ºC, 90 s à 72ºC, 10 min à 72ºC) pour SDR5A1, 40 cycles (1 min à 94ºC, 1 min à 65ºC, 2 min à 72ºC, 5 min à 72ºC) pour SDR5A2, et 30 cycles (1 min à 94ºC, 1 min à 55ºC, 1 min à 72ºC, 5 min à 72ºC) pour la ß2-microglobuline. L’ADNc provenant de cellules dissociées de la prostate humaine a été utilisé comme contrôle positif pour toutes les réactions PCR. Aucun ADNc n’a été ajouté aux réactions négatives. Un échantillon du mélange PCR (15 µl) a été fractionné sur un gel d’agarose à 1,5-2,0 %, coloré avec du bromure d’éthidium, exécuté à 100 V et visualisé sous lumière UV. Les bandes attendues ont été quantifiées par analyse densitométrique à l’aide d’un système de traitement d’images (ImageMaster VDS, Pharmacia Biotech, Uppsala, Suède).
Analyse statistique
Les données sont rapportées en tant que moyennes ± SEM, sauf indication contraire. Les moyennes des groupes ont été comparées par le test t de Student ou par une analyse de variance à sens unique (ANOVA) suivie du test de Duncan, et les valeurs médianes ont été comparées par le test de Mann-Whitney. Les différences ont été considérées comme statistiquement significatives à P < 0,05. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide des progiciels statistiques pour les sciences sociales (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).
Résultats
Le tableau 2 résume les données anthropométriques et hormonales des patients atteints de SOPK et d’IH. Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de patientes hirsutes concernant l’âge ou le score clinique d’hirsutisme. Cependant, les patients hirsutes atteints de SOPK présentaient un IMC plus élevé et affichaient des taux de testostérone, de FAI et de LH significativement plus élevés que le groupe IH. Les concentrations de SHBG étaient plus faibles dans le groupe PCOS que dans le groupe IH.
L’expression du gène SDR5A2 n’a été détectée dans aucun des échantillons de cheveux du cuir chevelu analysés par RT-PCR dans la présente étude (figure 1).
La figure 2 montre les niveaux d’ARNm SDR5A1 dans les cellules des cheveux arrachés du cuir chevelu de sujets normaux. L’expression de SDR5A1, présentée en unités arbitraires par rapport à l’absorbance de la ß2-microglobuline, était similaire chez les hommes (0,78 ± 0,05) et les femmes normales (0,74 ± 0,06). De plus, aucune différence significative n’a été observée dans l’expression du SDR5A1 des kératinocytes folliculaires entre les femmes normales (0,85 ± 0,04) et les groupes hirsutes PCOS (0,78 ± 0,04) ou IH (0,80 ± 0,06) (Figure 3).
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Figure 1. Gel d’agarose représentatif coloré au bromure d’éthidium ne montrant aucune expression de l’ARNm SDR5A2 par RT-PCR dans les cellules ciliées arrachées du cuir chevelu des hommes (1 à 9), des femmes normales (10 à 17) et des patients hirsutes : groupe SOPK (18 à 31) et groupe IH (32 à 39). Le fragment de 566 pb correspond à SDR5A2 (5a-R2) et le fragment de 623 pb correspond à la ß2-microglobuline (ß2-m). L’amplification de SDR5A2 a été visualisée uniquement dans les cellules prostatiques dissociées utilisées comme contrôle positif (+). |
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Figure 2. Gel représentatif montrant les niveaux d’ARNm SDR5A1 déterminés par RT-PCR dans les cellules capillaires arrachées du cuir chevelu d’hommes (1 à 7) et de femmes normales (8 à 14). Le fragment de 368 pb correspond à SDR5A1 (5a-R1) et le fragment de 623 pb correspond à la ß2-microglobuline (ß2-m). Les produits de RT-PCR ont été visualisés sur gel d’agarose coloré au bromure d’éthidium. + = contrôle positif. |
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Figure 3. Gel représentatif montrant les niveaux d’ARNm SDR5A1 déterminés par RT-PCR dans les cellules ciliées arrachées du cuir chevelu de femmes normales (1 à 14) et des deux groupes de patientes hirsutes (SOPK : 15 à 26 ; IH : 27 à 35). Le fragment de 368 pb correspond à SDR5A1 (5a-R1), et le fragment de 623 pb correspond à la ß2-microglobuline (ß2-m). Les produits de RT-PCR ont été visualisés sur gel d’agarose coloré au bromure d’éthidium. |
Discussion
Bien que l’activité de la 5a-réductase cutanée soit associée à l’hirsutisme, le rôle spécifique et l’identification de l’isoenzyme impliquée dans cette condition clinique de croissance des cheveux doivent encore être mieux définis. Dans la présente étude, nous avons étudié l’expression de l’ARNm des deux types de 5a-réductase dans les cellules capillaires anagènes épilées du cuir chevelu de patients hirsutes.
Le gène SDR5A1 était exprimé dans les cellules capillaires épilées obtenues à partir du vertex du cuir chevelu de sujets normaux. D’autres études ont démontré des résultats similaires, même lorsque l’ARNm SDR5A1 a été étudié dans des kératinocytes folliculaires en culture (24,33). Les poils anagènes épilés sont principalement constitués de cellules kératinocytaires formant des gaines radiculaires externes et internes. La gaine de tissu conjonctif, le bulbe inférieur, les cellules de la papille dermique et la glande sébacée sont absents des poils arrachés. Par conséquent, nos données confirment l’expression génétique de SDR5A1 dans les kératinocytes folliculaires, et sont en accord avec d’autres, qui ont montré une immunoréactivité de la 5a-réductase dans les cellules de la gaine radiculaire des follicules pileux (20,23).
Dans la présente étude, les niveaux d’ARNm de SDR5A1 des cheveux arrachés du cuir chevelu ne diffèrent pas entre les hommes et les femmes normaux. Des études précédentes ont également décrit une activité 5a-réductase similaire dans les follicules pileux des hommes et des femmes (12,34). En revanche, une activité 5a-réductase plus élevée dans les échantillons de peau pubienne a été détectée chez les hommes normaux que chez les femmes normales (1). Pris ensemble, ces résultats suggèrent que chez les individus normaux, la régulation de la 5a-réductase semble différer entre les kératinocytes folliculaires du cuir chevelu et les fibroblastes de la peau pubienne.
Les cellules du follicule pileux du cuir chevelu ne semblent pas être la cible principale de l’hirsutisme. Cependant, l’obtention d’échantillons du visage de patients hirsutes pose quelques difficultés éthiques. En outre, il n’existe que peu de rapports de la littérature sur les mécanismes moléculaires des cellules folliculaires des cheveux du cuir chevelu en présence d’hirsutisme (9). La région du cuir chevelu est un site sensible aux androgènes bien connu chez les deux sexes et il est relativement facile d’obtenir un échantillon de cheveux du cuir chevelu. Par conséquent, il est intéressant d’étudier certains aspects du métabolisme des androgènes dans les cellules capillaires arrachées du cuir chevelu, en particulier lorsqu’il est possible de comparer des sujets ayant une exposition endogène à des niveaux d’androgènes circulants plus élevés (SOPK) ou normaux (IH).
Nous n’avons pas observé de différences dans les niveaux d’ARNm de SDR5A1 dans les kératinocytes folliculaires, ni entre les patients hirsutes et les femmes normales, ni entre les hommes et les femmes normaux. De plus, les patients présentant des taux sériques élevés d’androgènes (groupe PCOS) présentaient la même expression du gène SDR5A1 que ceux présentant un IH et des taux normaux d’androgènes. Alors que SDR5A1 est l’isoenzyme prédominante dans la peau (14), les présents résultats indiquent que les androgènes circulants ne contribuent probablement pas à l’expression du gène SDR5A1 dans les kératinocytes folliculaires du cuir chevelu, ce qui suggère que SDR5A1 n’est pas l’isoenzyme clé dans le métabolisme local des androgènes de la peau du cuir chevelu. D’autre part, l’efficacité de l’inhibiteur de la 5a-réductase, le finastéride, dans le traitement de la chute de cheveux masculine (35), ainsi que dans l’IH a été démontrée (36,37). Le finastéride est un inhibiteur actif par voie orale qui bloque préférentiellement la 5a-réductase de type 2, mais qui peut également inhiber l’isoenzyme de type 1, entraînant une baisse marquée des taux de dihydrotestostérone et de glucuronide de 3a-androstènediol. Il n’a ni affinité pour le récepteur des androgènes, ni effet androgénique, œstrogénique, progestatif ou autre effet stéroïdien (38). En accord avec nos résultats, ces études ont indiqué que la 5a-réductase de type 2 a probablement un rôle plus critique dans le processus de croissance des cheveux et les conditions cliniques associées.
Les présents résultats montrent que le gène SDR5A2 n’était pas exprimé dans les kératinocytes folliculaires d’aucun sujet, hommes ou femmes normaux ou patients hirsutes. Des études antérieures ont décrit la localisation préférentielle de l’ARNm et de l’activité enzymatique de SDR5A2 (39,40) dans les cellules de la papille dermique, bien que l’immunoréactivité de SDR5A2 ait également été trouvée dans les kératinocytes du follicule pileux (20,22). Les divergences apparentes dans l’expression de la protéine entre ces études peuvent être expliquées, au moins en partie, par les différentes méthodes d’analyse immunohistochimique des données qualitatives. Concernant l’absence d’expression du gène SDR5A2, décrite dans la présente étude, des méthodes plus sensibles d’analyse de l’expression génique, par exemple la PCR en temps réel, permettront peut-être de clarifier cette question à l’avenir.
Nous n’avons pas étudié l’expression génique des isoenzymes de la 5a-réductase dans d’autres compartiments folliculaires comme les papilles dermiques car ces cellules ne sont pas présentes dans les cheveux isolés arrachés. Les cellules de la papille dermique ne sont obtenues que par biopsie d’excision, qui est une méthode invasive et stressante. Cependant, il sera très intéressant d’étudier les isoenzymes de la 5a-réductase dans les cellules de la papille dermique de patients hirsutes, car il a été suggéré que ces cellules peuvent être la cible directe des androgènes dans les follicules pileux, régulant l’activité de la matrice pileuse, des mélanocytes et des kératinocytes avec des signaux paracrines (10).
L’expression du gène SDR5A1 dans les kératinocytes folliculaires de la zone du vertex du cuir chevelu ne semble pas être liée aux différences de croissance des cheveux observées entre les hommes et les femmes normaux et les patients hirsutes. D’autres investigations sur la régulation de l’expression du gène de la 5a-réductase dans les cellules du follicule pileux à différents endroits du corps peuvent aider à élucider le mécanisme intrigant de l’action des androgènes sur le processus de croissance des cheveux et les maladies associées.
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