Les adjuvants vaccinaux – un constituant essentiel des vaccins modernes !

L’équipe de recherche sur les adjuvants vaccinaux du Statens Serum Institut a pour mission de développer de nouveaux adjuvants vaccinaux.

Les vaccins sont de loin l’intervention médicale la plus réussie de l’histoire, et seul l’accès à l’eau potable et à l’assainissement a permis une plus grande amélioration de l’espérance de vie. La première génération de vaccins était constituée de virus ou de bactéries entiers inactivés, atténués ou perturbés (fractionnés) prévenant des maladies telles que la variole, la tuberculose (TB ; vaccin BCG), la rougeole, la polio (vaccins VPO/VPI) et la grippe. En plus de contenir les antigènes vaccinaux, toutes ces technologies vaccinales contiennent également des composants immunostimulants qui activent le système immunitaire inné pour augmenter et moduler la réponse immunitaire adaptative aux antigènes. Une autre stratégie a consisté à isoler, purifier et détoxifier les toxines directement à partir des agents pathogènes – une méthode appliquée dans les vaccins contre la diphtérie et le tétanos.

Le point commun de nombre de ces vaccins est qu’ils exigent la production des agents pathogènes eux-mêmes, bien que souvent sous une forme atténuée. Les inconvénients évidents liés à la production de cette approche ont été contournés par la mise en œuvre de méthodes de production recombinante utilisant des systèmes d’expression bénins tels que E. coli pour produire les antigènes vaccinaux à base de protéines avec des rendements élevés.

Ajuvants vaccinaux

Ces vaccins hautement purifiés et produits par recombinaison ne sont pas en mesure d’activer et de potentialiser suffisamment la réponse immunitaire par eux-mêmes. Des adjuvants sont donc ajoutés pour fournir le signal de « danger » et déclencher l’activation de l’immunité innée et la potentialisation du vaccin.

Les vaccins contre la diphtérie et le tétanos contiennent l’adjuvant hydroxyde d’aluminium, qui potentialise une réponse anticorps spécifique de l’antigène nécessaire pour protéger contre ces infections. Cet adjuvant est le plus utilisé depuis les années 1930, date à laquelle il a été introduit. En fait, depuis lors, seul un petit nombre d’adjuvants à base d’autres sels minéraux, d’émulsions de squalène et de virosomes ont été approuvés pour une utilisation chez l’homme. Une caractéristique commune de ces adjuvants est qu’ils augmentent de manière significative la réponse humorale des anticorps aux antigènes vaccinaux, mais ne sont pas en mesure de monter le type d’immunité à médiation cellulaire (IMC ; voir encadré) qui est important pour la protection contre un grand nombre des maladies infectieuses les plus difficiles aujourd’hui, comme la tuberculose, la chlamydia et la grippe pandémique.

Les adjuvants modernes des vaccins, tels que l’adjuvant AS01 utilisé dans le vaccin Shingrix® (GSK) nouvellement enregistré contre le zona induit par le virus varicelle-zona, consistent en un système d’administration, généralement basé sur des émulsions ou des liposomes portant des molécules spéciales qui sont reconnues comme étrangères par le système immunitaire.

Ces immunostimulateurs sont généralement des analogues synthétiques de ce que l’on appelle les « motifs moléculaires associés aux agents pathogènes », ou PAMPs, et peuvent moduler les cellules immunitaires pour qu’elles réagissent d’une manière spécifique. Ils peuvent, par exemple, orienter les anticorps induits vers des fonctions particulières ou induire un certain type de lymphocytes T ayant une capacité spéciale à tuer les cellules infectées (ce que l’on appelle les « lymphocytes T tueurs » ou les « lymphocytes T cytotoxiques » (CTL)) ou encore moduler le homing des cellules immunitaires vers des tissus spécifiques, tels que les intestins ou les poumons.

La majorité des immunostimulateurs en cours de développement clinique activent des récepteurs de la famille dite des ‘toll-like receptors’ (TLR) ou des ‘C-type lectin receptor (CLR)’ et auront un impact majeur sur l’efficacité des nouveaux vaccins, notamment dans les cas où une forte réponse CMI est nécessaire pour la protection.

Statens Serum Institut

Le Statens Serum Institut danois est une entreprise publique sous l’égide du ministre de la santé, et située près du centre-ville de Copenhague, au Danemark. Le Statens Serum Institut est responsable de la préparation du Danemark contre les maladies infectieuses, ce qui implique la surveillance des maladies par le biais d’une collaboration internationale, et la consultation du système de santé et des autorités danoises en cas d’épidémies nécessitant une action urgente.

Recherche vaccinale au Statens Serum Institut

La recherche vaccinale au Statens Serum Institut remonte à la fondation de l’institut en 1902, lorsqu’il a été créé pour produire des antisérums contre la diphtérie. La recherche s’est rapidement étendue à d’autres maladies épidémiques. La recherche sur les vaccins au Statens Serum Institut est axée sur les maladies qui représentent une menace majeure pour la santé mondiale. Aujourd’hui, l’effort principal est consacré aux vaccins contre la tuberculose, la chlamydia, le VIH et la grippe pandémique.

Le programme de recherche sur les vaccins fait partie intégrante de la mission principale du SSI en matière de préparation et d’approvisionnement en vaccins. La majeure partie de la recherche sur les vaccins menée au Statens Serum Institut est placée sous l’égide du Centre de recherche sur les vaccins et couvre l’ensemble du développement des vaccins, depuis la génération d’hypothèses et la recherche fondamentale jusqu’à l’évaluation clinique des vaccins chez l’homme. Le centre se concentre sur les réponses immunologiques à l’infection et sur la recherche fondamentale et translationnelle sur les vaccins, impliquant des programmes détaillés de découverte d’antigènes visant à identifier les protéines exprimées par les agents pathogènes cibles et reconnues par le système immunitaire.

À l’heure actuelle, les deux principaux programmes stratégiques de vaccins sont orientés vers le développement de nouveaux vaccins contre la tuberculose et la chlamydia.

La tuberculose est l’un des principaux tueurs infectieux dans le monde aujourd’hui et a causé environ 1,6 million de décès en 2017, dont 230 000 enfants. Le vaccin Bacillus Calmette-Guérin protège efficacement les enfants et est administré aux bébés le plus près possible du moment de la naissance dans les pays où la tuberculose est fréquente. Cependant, l’efficacité du BCG diminue au fil des ans et son effet protecteur est généralement faible lorsque les enfants entrent dans l’adolescence. Il existe donc un besoin urgent de vaccins capables d’améliorer la protection contre la tuberculose, en particulier chez les adolescents et les adultes.

Chlamydia trachomatis est l’une des infections sexuellement transmissibles les plus répandues et on comptait 1,7 million de cas déclarés rien qu’aux États-Unis en 2017.

Malheureusement, cette infection semble fortement sous-diagnostiquée, de nombreux pays ne déclarant pas les taux de maladie, ce qui rend difficile un aperçu exact de la charge. Elle peut causer des dommages permanents au système reproducteur des femmes, entraînant potentiellement une grossesse extra-utérine fatale ou l’infertilité.

Certains sérotypes de Chlamydia trachomatis provoquent en outre le trachome, une infection sous les paupières, qui peut éventuellement conduire à la cécité. Cette maladie est un problème de santé majeur en Afrique, en Asie et en Amérique centrale et du Sud, où elle provoque la cécité de 1,2 million de personnes et une réduction de la vision chez un million d’autres personnes.

Les deux agents pathogènes infectent les cellules et les vaccins contre eux exigent donc des adjuvants qui induisent une forte réponse CMI.

Recherche sur les adjuvants vaccinaux

Pendant la dernière décennie, le Statens Serum Institut a développé de nouveaux adjuvants vaccinaux parallèlement à son implication dans le développement de vaccins contre la tuberculose et la chlamydia.

Le but de notre recherche est de personnaliser l’adjuvant pour induire la réponse immunitaire exacte nécessaire pour contrôler le pathogène en question. Ceci est possible grâce à la construction d’adjuvants basés sur des liposomes qui incorporent des immunostimulateurs. Les immunostimulateurs sont dérivés de molécules PAMP naturelles provenant de micro-organismes qui déclenchent différentes parties du système immunitaire. Les propriétés de ces liposomes peuvent être modifiées, et ils peuvent être produits en différentes tailles et avec différentes molécules incorporées en fonction de la réponse immunitaire nécessaire pour un vaccin spécifique. Les liposomes sur mesure sont associés à l’antigène du vaccin dans le vaccin final. Le liposome garantira que l’antigène vaccinal est présenté aux bonnes cellules du système immunitaire et que la réponse immunitaire souhaitée est générée.

Dans notre quête de l’adjuvant idéal pour un antigène vaccinal, nous modifions systématiquement la composition du système d’administration du vaccin et/ou des immunostimulateurs. Nous modifions la composition des particules d’administration afin de changer les caractéristiques physiques du système d’administration du vaccin, par exemple en termes de taille, de fluidité ou de charge. Ces modifications peuvent être utilisées pour garantir une adsorption optimale de l’antigène, le dépôt du vaccin, l’absorption et la présentation in vivo, etc. La fluidité des liposomes peut, par exemple, avoir une profonde influence sur la distribution des composants du vaccin et le niveau des réponses CMI et anticorps.

Dans notre recherche de l’immunomodulateur optimal, nous avons découvert que plusieurs lipides mycobactériens ont de forts effets immunomodulateurs qui peuvent être exploités pour le développement de vaccins. Nous avons été impliqués dans la découverte de l’α, α’ tréhalose 6,6′ dibéhénate (TDB) comme immunomodulateur efficace pour l’induction de réponses immunitaires à médiation cellulaire et la dissection des voies de signalisation impliquées.

Le programme de découverte d’immunomodulateurs a également identifié le monomycoloyl glycérol (MMG) mycobactérien comme un activateur efficace des cellules dendritiques humaines et comme un immunomodulateur, donnant lieu à une réponse Th1 proéminente dans les modèles animaux. Dans ce programme de découverte, il était également important pour nous de comprendre les mécanismes innés activés par ces nouveaux immunomodulateurs. Enfin, la voie de vaccination est également en cours d’évaluation dans le groupe et il a été démontré qu’elle avait un impact majeur sur la réponse immunitaire induite. Nous travaillons donc avec différentes stratégies d’immunisation, y compris l’administration dans les voies aériennes supérieures, pour améliorer les réponses immunitaires protectrices au niveau des surfaces muqueuses.

Les adjuvants CAF de SSI

Nos adjuvants sont tous basés sur des liposomes chargés positivement et sont donc appelés formulations d’adjuvants cationiques (CAF). La première formulation d’adjuvant développée dans notre laboratoire consiste en des liposomes formés de diméthyldioctadécylammonium (DDA) stabilisés avec l’immunomodulateur synthétique mycobactérien TDB, qui est inséré dans les bicouches lipidiques.

La DDA agit comme un véhicule de livraison servant à promouvoir l’absorption et la présentation de l’antigène vaccinal dans le sous-ensemble pertinent de cellules présentatrices d’antigènes (CPA), tandis que le TDB agit comme un immunomodulateur, activant les CPA pour induire des réponses CMI combinées Th1 et Th17. Ensemble, les deux composants, DDA et TDB, agissent en synergie pour générer des réponses très puissantes des cellules T et des anticorps qui ont montré leur efficacité dans les vaccins contre une série de maladies différentes, par exemple dans des modèles animaux de mélanome, de grippe, de chlamydia, de tuberculose, de streptocoque du groupe A et de paludisme.

CAF01 a été testé dans cinq essais cliniques de phase I pour évaluer la sécurité, la tolérance et l’immunogénicité de différentes doses de CAF01 administrées en combinaison avec divers vaccins à base de protéines et de peptides (essais cliniques n° NCT00922363, NCT01009762, NCT01141205, NCT02787109). Ces études ont montré que CAF01 est à la fois sûr et efficace pour induire des cellules T spécifiques du vaccin, qui jouent un rôle important dans la protection contre, par exemple, la tuberculose, la chlamydia, le paludisme et la grippe pandémique.

Notre adjuvant de deuxième génération, CAF09, qui se compose de DDA, MMG et polyIC, s’est révélé très efficace pour induire des cellules T cytotoxiques spécifiques de l’antigène contre les antigènes à base de protéines et de peptides. Cet adjuvant est donc un candidat potentiel pour les vaccins contre, par exemple, le VIH, le cancer, la grippe pandémique, etc. Il fait actuellement l’objet d’évaluations cliniques chez l’homme dans le cadre d’un vaccin thérapeutique contre le cancer de la prostate (NCT03412786) et d’un vaccin anticancéreux à base de néo-antigènes contre divers types de cancer (un essai dit « basket », NCT03715985).

S’appuyant sur les principes de CAF01 et CAF09, nous pouvons moduler davantage la formulation lors de la conception d’adjuvants sur mesure pour des cibles pathologiques spécifiques en changeant les liposomes cationiques ou en y incorporant différentes combinaisons d’immunostimulateurs.

En ce moment, nous combinons des ligands non TLR mycobactériens avec des ligands TLR conventionnels dans les différents véhicules de livraison. Notre objectif est d’induire des réponses immunitaires très diverses et complexes, et en ajustant les différents paramètres, nous avons démontré que nous pouvons influencer l’isotype des anticorps, la durée du dépôt du vaccin et l’équilibre CTL/Th1/Th17.

Disciplines de recherche

La délivrance et la formulation de vaccins est un projet multidisciplinaire couvrant à la fois la recherche appliquée et la recherche fondamentale au plus haut niveau international. Cela comprend :

• Caractérisations biochimiques et physicochimiques des systèmes adjuvants
• Etudes de la distribution et du devenir des formulations vaccinales in vivo
• Caractérisations immunologiques de base de la fonction adjuvante in vivo et in vitro
• Caractérisations des réponses immunitaires induites par les vaccins chez l’homme et les modèles animaux
• Réponses immunitaires protectrices dans différents modèles de défi.

En ce moment, nous avons des projets de vaccins à base de protéines et de peptides dans les domaines de la tuberculose, de la grippe, de la chlamydia, du VIH et du streptocoque du groupe A, ainsi que des vaccins thérapeutiques contre le mélanome et le virus du papillome humain en cours d’évaluation. En outre, nous avons une vaste expérience dans le développement préclinique de vaccins sous-unitaires avec adjuvant et nous sommes impliqués dans le soutien des premiers essais chez l’homme de nouveaux adjuvants.

Collaborations

La recherche est menée en collaboration avec des groupes de recherche d’universités danoises et internationales, des sociétés de biotechnologie et des institutions gouvernementales.
Les importantes collaborations précédentes et actuelles
comprennent :

ADITEC

Ce projet à fort impact s’est déroulé de 2011 à 2017 pour développer de nouvelles stratégies de vaccination. La portée du projet, financé par le septième programme-cadre (FP7) de la Commission européenne, était d’accélérer le développement de technologies d’immunisation nouvelles et puissantes pour la prochaine génération de vaccins humains. ADITEC a réalisé des avancées significatives dans le développement de nouvelles technologies d’immunisation, d’adjuvants, de vecteurs et de systèmes d’administration, de formulations et de méthodes de vaccination optimisées pour différents groupes d’âge.

TRANSVAC2

Ce projet d’infrastructure collaborative a été financé par le programme Horizon 2020 de la Commission européenne. Il s’agit d’un effort conjoint entre des groupes européens de premier plan travaillant dans le domaine du développement de vaccins et il est conçu pour accélérer le développement de vaccins en améliorant la recherche et la formation européennes sur les vaccins, et pour accroître la durabilité des projets de vaccins de la Commission européenne en mettant en œuvre une infrastructure de recherche permanente pour le développement précoce de vaccins.

BIOVACSAFE

Ce projet financé par l’Initiative pour les médicaments innovants (IMI) s’est déroulé de 2012 à 2018 avec pour objectif de développer des outils de pointe pour accélérer et améliorer les tests et le suivi de la sécurité des vaccins, avant et après leur mise sur le marché. En réunissant trois des principales entreprises européennes de développement et de fabrication de vaccins, ainsi que les meilleurs experts des institutions académiques et des PME, le projet a généré une énorme quantité de résultats qui peuvent accélérer le développement d’une nouvelle génération de vaccins plus sûrs et plus efficaces.

TBVAC2020

Ce projet de recherche Horizon 2020 vise à innover et à diversifier le pipeline actuel de vaccins contre la tuberculose. Le projet s’appuie sur les collaborations très fructueuses et de longue date dans les projets ultérieurs de vaccins contre la tuberculose et de biomarqueurs financés par la Commission européenne dans le cadre des 5e, 6e et 7e PC, et réunit des scientifiques et des développeurs de 40 partenaires de recherche pour collaborer au développement de nouveaux vaccins contre la tuberculose.

NeoPepVac

Ce projet, financé par le Fonds pour l’innovation du Danemark et impliquant quatre partenaires, vise à générer des vaccins d’immunothérapie personnalisés basés sur des néoantigènes peptidiques en combinaison avec l’adjuvant CAF09b conçu pour fournir une immunothérapie optimale par l’induction de CTL.

Le projet achèvera un essai de phase l avec une immunothérapie basée sur des néoépitopes chez des patients cancéreux et fournira la preuve de concept pour la stratégie globale, la sécurité et la faisabilité clinique. Sur la base d’une analyse approfondie de la réactivité immunitaire chez les patients vaccinés et de l’identification des néoépitopes à l’aide de modèles de souris syngéniques, nous améliorerons les algorithmes de prédiction des néoépitopes pour les traitements futurs.

UNISEC

Ce consortium financé par le 7e PC de la Commission européenne comprenait 11 partenaires issus du monde universitaire, des instituts de santé publique et de l’industrie des vaccins.

Il a combiné l’expertise en matière de production de virus de la grippe et de vaccins, de formulation de vaccins, d’administration de vaccins, de modèles animaux précliniques, de lectures immunologiques, d’organisation et d’exécution d’essais cliniques, de gestion et d’analyse de données pour comparer différents concepts novateurs de vaccins contre la grippe afin d’identifier, de développer et de tester cliniquement les pistes les plus prometteuses pour un vaccin universel contre la grippe.

ENOVA

Ce « réseau sur les adjuvants de vaccins » scientifique et technologique a été financé par COST dans le cadre du programme européen Horizon 2020. ENOVA rassemble des experts et des parties prenantes européens travaillant dans différents domaines de la R&D des adjuvants et des vaccins, y compris les applications prophylactiques et thérapeutiques ainsi que les vaccins humains et vétérinaires.

Les objectifs ultimes du réseau sont de faciliter la communication et l’échange d’informations entre ses membres, de veiller à ce que les nouvelles découvertes soient largement diffusées afin que leur potentiel puisse bénéficier de manière optimale, de promouvoir la meilleure utilisation des technologies d’adjuvants existantes, et d’encourager et de soutenir le développement de nouveaux adjuvants.

Les adjuvants propriétaires de SSI mentionnés dans cet article peuvent être acquis pour une exploitation préclinique ainsi que clinique en contactant Statens Serum Institut. Voir les informations de contact ci-dessous.

Faits sur les adjuvants

Adjuvant : Du latin adjuva¯re ; aider. Substance qui renforce la réponse immunitaire stimulée par un antigène lorsqu’elle est injectée avec l’antigène (Collins English Dictionary).

A propos de l’auteur

Dennis Christensen est scientifique principal et responsable de la recherche sur les adjuvants de vaccins au Statens Serum Institut. Il est en outre professeur invité à l’Université de Strathclyde, Institut de pharmacie &Science biomédicale, à Glasgow, au Royaume-Uni.
Il est titulaire d’un doctorat en sciences pharmaceutiques et travaille depuis 15 ans sur les aspects pharmaceutiques et immunologiques des adjuvants vaccinaux et des systèmes d’administration, y compris l’administration ciblée d’immunostimulateurs et d’antigènes.

Publications récentes mises en évidence

1. Pedersen GK et al. Immunocorrélates of CAF family adjuvants. Semin Immunol 2018;39:4-13
2. Schmidt ST et al. Induction de réponses de lymphocytes T cytotoxiques lors de l’administration sous-cutanée d’un vaccin sous-unitaire adjuvé avec une émulsion contenant le ligand du récepteur Toll-Like 3 Poly(I:C). Front Immunol 2018;9:898
3. Vono M et al. Surmonter les limites néonatales de l’induction des centres germinaux grâce à des adjuvants à base de liposomes comprenant des agonistes de la lectine de type C, le tréhalose dibéhénate ou le curdlan. Front Immunol 2018 ; 9:381
4. Christensen D et al. Les vaccins fractionnés contre la grippe saisonnière confèrent une protection croisée partielle contre le virus de la grippe hétérologue chez les furets lorsqu’ils sont associés à l’adjuvant CAF01. Front Immunol 2018 ; 8:1928
5. Christensen D et al. Les cellules Th17 induites par le vaccin sont établies en tant que cellules mémoire résidentes dans le poumon et favorisent les réponses IgA locales. Mucosal Immunol 2017;10(1):260-270
6. Schmidt ST et al. La voie d’administration est déterminante pour la capacité de l’adjuvant vaccinal CAF09 à induire des réponses cellulaires T CD8+ spécifiques de l’antigène : Les conséquences immunologiques du profil de biodistribution. J Control Rel 2016 ; 239:107-117

Dennis Christensen, PhD Pharm
Chef de la recherche sur les adjuvants vaccinaux
Centre de recherche sur les vaccins
Statens Serum Institut
+45 3268 3804
[email protected]
https://en.ssi.dk/research

Veuillez noter que cet article paraîtra dans le numéro 8 de Health Europa Quarterly, qui est disponible à la lecture dès maintenant.

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