Une relation entre les mitochondries et les maladies a commencé à apparaître en 1975, lorsque Douglas Wallace et ses collègues, alors à l’université de Yale, ont décrit une association entre l’ADN mitochondrial et un trouble génétique. Au cours des années 1990, les chercheurs ont établi un lien entre les effets des mutations de l’ADN mitochondrial et diverses autres pathologies. Une personne sur 5 000 est atteinte d’une maladie mitochondriale héréditaire, dont les conséquences peuvent inclure le diabète, des problèmes de vision et d’audition, des difficultés d’apprentissage et d’autres troubles. Ce n’est toutefois que depuis une dizaine d’années que les scientifiques ont sérieusement exploré l’influence des mitochondries sur la santé mentale et le bien-être, notamment en ce qui concerne le stress, l’anxiété et la dépression.
Le travail de Sandi est né d’une intuition selon laquelle les mitochondries pourraient modifier le fonctionnement de certaines voies cérébrales. Notre cerveau consomme 20 % de l’oxygène que notre corps absorbe, même si le cerveau ne représente que 2 % de notre poids. Un déficit de production d’énergie cellulaire dans les circuits neuronaux critiques, a-t-elle émis l’hypothèse, pourrait expliquer un manque général de motivation et d’estime de soi observé chez les personnes sujettes à l’anxiété.
Lorsque Sandi a mis des rats en compétition pour établir une hiérarchie sociale, elle a constaté que les animaux les moins anxieux avaient plus de chances d’acquérir le rang dominant. Une étude plus poussée a montré que ces animaux moins anxieux avaient une plus grande fonction mitochondriale dans le noyau accumbens, une partie du cerveau vitale pour le comportement motivé et la production d’efforts.
D’autres recherches dans de nombreux laboratoires ont mis au jour d’autres liens entre le stress et les mitochondries. En 2018, Picard et le pionnier de la recherche sur le stress Bruce McEwen, décédé en début d’année, ont publié une méta-analyse de 23 études sur les mitochondries et l’anxiété : 19 ont démontré « des effets négatifs significatifs du stress psychologique sur les mitochondries » et même les quatre autres ont noté des changements dans la taille ou la fonction des mitochondries en réponse au stress.
Un article de synthèse de 2018 rédigé par Anke Hoffmann, du Musée d’histoire naturelle de Berlin, et Dietmar Spengler, de l’Institut Max Planck de psychiatrie de Munich, a résumé les preuves selon lesquelles les mitochondries pourraient servir de médiateur aux réponses structurelles et fonctionnelles du cerveau au stress du début de la vie et servir de « substrat subcellulaire dans le processus de programmation. » Les preuves expérimentales des liens entre la fonction mitochondriale et la santé mentale sont encore provisoires et présentent d’importantes limites, mais elles sont suffisamment solides pour convaincre les scientifiques d’approfondir leurs recherches.
Le dialogue croisé des mitochondries
Un mystère encore en cours d’investigation entoure les détails de ce qui arrive aux mitochondries sous stress. La meilleure hypothèse de Picard est que cela commence lorsqu’un déclencheur de stress fait que les cellules des glandes surrénales libèrent l’hormone cortisol. Dans ces cellules, les mitochondries synthétisent l’hormone (avec l’aide d’un autre organite, le réticulum endoplasmique) en transformant le cholestérol en cortisol. Le cortisol circule ensuite dans tout le corps dans le sang. Des récepteurs spécialisés transportent le cortisol jusqu’aux noyaux des cellules, où il active environ 1 000 gènes pour aider les cellules à se préparer à la réponse « combat ou fuite ». Mais les récepteurs transportent également une partie du cortisol entrant dans les mitochondries, où il interagit avec l’ADN mitochondrial et rend la production d’énergie plus efficace.
En effet, les mitochondries des glandes surrénales produisent l’hormone du stress, et elle se déplace vers d’autres mitochondries dans tout le corps, entraînant une réponse intégrée au stress. « Cela crée une belle diaphonie mitochondriale entre les organes qui n’a pas été beaucoup discutée ou développée », a déclaré Picard.
Lorsque les mitochondries s’ajustent en réponse à ces signaux, elles peuvent changer de forme, passant d’une forme de haricot à une structure allongée en forme de spaghetti, se séparer ou fusionner entre elles. La perturbation de ces processus de fusion et de fission peut entraîner des dommages cellulaires, voire la mort. Picard compare cette perturbation à l’isolement social – lorsque les mitochondries ne peuvent pas se parler, elles se portent moins bien.
Déterminer comment le stress affecte les mitochondries dans les cellules du cerveau implique souvent de sacrifier des animaux – une pratique qui est évidemment hors de question avec les humains. Néanmoins, les quelques études qui ont trouvé des moyens d’explorer le problème chez les personnes ont trouvé des indications d’un lien.
L’une d’entre elles était une étude de 2019 dans Psychoneuroendocrinology, dirigée par Caroline Trumpff, une chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Picard. Elle et ses collaborateurs Anna Marsland et Brett Kaufman de l’Université de Pittsburgh ont examiné un petit échantillon d’adultes d’âge moyen en bonne santé et ont trouvé une association entre un stress psychologique aigu et une augmentation rapide de courts segments d’ADN mitochondrial flottant à l’extérieur des cellules. Ces morceaux d’ADN mitochondrial sont normalement libérés lors d’événements dommageables liés à une blessure ou à une maladie. L’effet était plus prononcé chez les hommes que chez les femmes.
Identifier comment ce type de dommage mitochondrial lié au stress se produit est un travail en cours. Une explication probable est que la suractivité des mitochondries en réponse au stress leur fait générer plus de molécules appelées espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent être toxiques pour les cellules, a déclaré Sandi.