Abstract
Contexte. La macroprolactine, l’isoforme de la prolactine de haut poids moléculaire, est considérée comme un produit in vivo inactif d’origine extrapatrimoniale. Les patients atteints de macroprolactinémie sont généralement asymptomatiques, avec une imagerie hypophysaire négative. Sur la base de ces données, la plupart des auteurs ne recommandent pas de traitement et de suivi à long terme chez les sujets atteints de macroprolactinémie. Cependant, il existe des preuves de chevauchement des caractéristiques cliniques chez les sujets présentant une hyperprolactinémie due à l’isoforme monomérique ou » big big big » de la PRL. Présentation de cas. Nous présentons une patiente de 35 ans présentant une aménorrhée secondaire, une légère obésité, un hirsutisme, des maux de tête et une vision floue. L’évaluation hormonale a révélé une hyperprolactinémie extrême (PRL = 10 610 mIU/L) presque exclusivement due à l’isoforme macroprolactine (MPRL = 10 107 mIU/L ; récupération après précipitation PEG 4,7%) et un hypogonadisme hypogonadotrope. Un macroadénome hypophysaire invasif a été visualisé à l’IRM, et un traitement par cabergoline a été initié. La disparition des signes et symptômes cliniques, la normalisation des taux de gonadotrophines et la restauration de cycles menstruels ovulatoires réguliers après 1 an de traitement sont des arguments en faveur d’une bioactivité préservée de la macroprolactine dans ce cas. La diminution significative des niveaux de MPRL et du volume de la tumeur en réponse au traitement par agoniste dopaminergique est suggestive de l’origine tumorale de cette isoforme. Conclusions. Bien que la macroprolactinémie soit considérée comme une affection bénigne, l’imagerie hypophysaire, le traitement par agoniste dopaminergique et un suivi prolongé doivent être recommandés dans certains cas particuliers.
1. Contexte
Trois isoformes différentes de la prolactine (PRL) humaine circulante ont été identifiées : une monomère (« petite » PRL avec un poids moléculaire de 23 kDa), une « grosse » PRL de 50 kDa, et une forme à haut poids moléculaire (>l00 kDa), appelée « grosse » ou macroprolactine . Dans des conditions physiologiques, la PRL monomère représente 80-90%, la « grosse » PRL représente moins de 10%, et la macroprolactine (MPRL) représente un pourcentage négligeable de la quantité totale de PRL. La macroprolactinémie est un état d’hyperprolactinémie caractérisé par la présence prédominante dans la circulation de l’isoforme de la PRL de haut poids moléculaire, qui a été considérée comme biologiquement non active. D’autre part, il existe des données publiées sur le chevauchement des principaux symptômes cliniques liés à l’hyperprolactinémie chez les sujets atteints d’hyperprolactinémie vraie et ceux atteints de macroprolactinémie. Cet article décrit un cas de macroadénome hypophysaire invasif et d’aménorrhée secondaire avec des taux de PRL extrêmement élevés presque exclusivement dus à une macroprolactinémie, traité avec succès par un agoniste de la dopamine. Une mini-revue de la littérature sur ce sujet est également incluse dans le document comme une section séparée.
2. Présentation du cas
Nous présentons une patiente de 35 ans se plaignant d’aménorrhée secondaire, d’obésité légère, d’hirsutisme, de maux de tête sévères et de vision floue. Elle a eu des ménarches à 15 ans suivies de règles régulières jusqu’à l’âge de 20 ans où une oligoménorrhée est survenue. Après une consultation gynécologique, un traitement à la Dydrogestérone (duphaston) a été mis en place selon un schéma posologique standard : 10 mg par jour du 16e au 25e jour du cycle menstruel. Une bonne réponse thérapeutique a été obtenue au départ, et la patiente a pu maintenir un cycle menstruel régulier pendant environ un an. Ensuite, une récurrence de l’oligoménorrhée s’est produite malgré la multiplication par deux de la dose de Didrogestérone. Le traitement a été interrompu, ce qui a entraîné une aménorrhée permanente. La patiente a été envoyée à l’hôpital universitaire d’endocrinologie où des évaluations cliniques et hormonales complètes ont été effectuées. L’examen physique a révélé un hirsutisme léger (score de Ferriman-Gallwey = 13), une obésité viscérale (IMC = 31,2 %), et aucune galactorrhée. Analyse hormonale : Des échantillons de sang veineux ont été prélevés le matin, après 30 minutes de repos (l’échantillonnage se référait aux deuxième et troisième admissions effectuées pendant la phase folliculaire précoce du cycle menstruel) (Tableau 1). Les taux sériques de PRL, E2, LH, FSH et Testostérone (T) ont été mesurés par l’utilisation de kits commerciaux « Immunotech » (Beckman-Coulter, France) avec une sensibilité analytique : pour PRL < 14,5 mIU/L ; pour LH et FSH < 0,2 IU/L ; pour E2 < 22,02 pmol/L ; et pour T < 0,087 nmol/L, respectivement ; plages de référence (sujets féminins) : PRL < 550 mIU/L ; LH (phase folliculaire) : 2,0-10,0 U/L ; FSH (phase folliculaire) : 1,0-10,0 U/L ; E2 (phase folliculaire) : 90-550 pmol/L ; T : 0,3-3,5 nmol/L. Un test immunoradiométrique sensible (CV intra- et inter-essai : 2,8 % et 8 %, respectivement) a été utilisé pour la détection de la PRL dans lequel les concentrations ont été déterminées deux fois, dans le sérum immédiatement après décongélation et dans le surnageant après précipitation avec du polyéthylène glycol (PEG 8000). Le pourcentage de macroprolactine (MPRL) a été calculé à l’aide de la formule suivante : MPRL% = (PRL sérique – PRL surnageant) × 100/PRL sérique. Les résultats du test de précipitation au PEG ont été présentés sous la forme d’un % de récupération (PRL libre) = 100 % – MPRL%. La macroprolactinémie a été considérée comme présente lorsque le % de récupération était <40%, et que les niveaux de PRL monomère après traitement au PEG étaient dans la plage normale. L’analyse hormonale a montré une fonction thyroïdienne normale (TSH = 0,85 mIU/L ; FT4 = 10,3 pmol/L), des taux de testostérone (T = 2,4 nmol/L), des taux sériques de PRL extrêmement élevés (PRL = 10610 mIU/L), et des taux de gonadotrophines supprimés (LH = 1,1 U/L ; FSH = 1,2 U/L ; E2 = 235 pmol/L). Le test de précipitation au PEG a révélé que l’hyperprolactinémie était presque exclusivement due à la présence de l’isoforme de prolactine de haut poids moléculaire (MPRL = 10 107 mIU/L ; récupération = 4,7%). Évaluation instrumentale : L’évaluation de la fonction ovulatoire était basée sur la folliculométrie par échographie transvaginale effectuée par un seul gynécologue expérimenté utilisant l’appareil à ultrasons Toshiba Eccocee (SSA-340A). Des examens répétés ont démontré une folliculogénèse et une anovulation sévèrement altérées. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) haute résolution avec renforcement des contrastes a révélé un macroadénome invasif (21 13 mm) avec atteinte du sinus caverneux gauche (encastrement de l’artère carotide interne gauche) et aucun signe de compression du chiasma optique (figures 1(a), 1(b) et 1(c)). L’examen ophtalmologique n’a détecté aucun déficit du champ visuel. Traitement : Le traitement par cabergoline a été initié à la dose de 2,0 mg par semaine. Suivi : Une normoprolactinémie stable et une disparition complète des symptômes cliniques avec normalisation du cycle menstruel ont été obtenues après un an de traitement par cabergoline (2 mg/semaine ; dose cumulée = 96 mg). La restauration de l’ovulation a été objectivée par folliculométrie par échographie transvaginale. Une perte de poids significative (7 kg ; 8,2 % ; IMC = 28,6 kg/m2) et un effet bénéfique du traitement par agoniste dopaminergique sur les céphalées et l’état général ont également été rapportés par la patiente (tableau 1). Une réduction marquée de la taille de la tumeur a été enregistrée à l’IRM après 1 an de traitement par cabergoline (Figures 2(a), 2(b), et 2(c)).
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| 1Traitement par Cabergoline 2.0 mg/semaine ; dose cumulée = 96 mg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
IRM pondérée en T1 post-contraste au moment du diagnostic : Coupes coronales visualisant le macroadénome hypophysaire avec l’invasion du sinus caverneux gauche.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
IRM pondérée en T1 post-contraste après 1 an de traitement par cabergoline : coupes coronales aux niveaux correspondant aux figures 1(a), 1(b), et 1(c) ; un rétrécissement marqué de la tumeur a été observé (taille de la tumeur : 9 × 8 mm).
3. Mini-examen de la littérature
Les questions concernant l’activité biologique et le site de synthèse de la macroprolactine ne sont pas encore complètement résolues. Selon la littérature, la majorité des patients atteints de macroprolactinémie sont oligo- ou asymptomatiques, ce qui soutient l’hypothèse d’une activité biologique réduite de l’isoforme de la prolactine de haut poids moléculaire. D’autre part, il existe suffisamment de publications sur le chevauchement des principaux symptômes cliniques liés à l’hyperprolactinémie (oligoménorrhée, galactorrhée, etc.) chez les sujets atteints d’hyperprolactinémie monomérique et ceux atteints de macroprolactinémie. Cette controverse pourrait s’expliquer par l’hétérogénéité de la structure de la MPRL. Dans la majorité des cas, la forme moléculaire élevée est constituée de complexes de PRL et d’auto-anticorps anti-PRL, principalement de classe IgG, spécifiques de la PRL humaine avec une faible affinité et une capacité élevée. Dans de rares cas, la PRL existe sous forme de complexes de PRL avec des IgA et des IgM ou d’agrégats de polymères covalents ou non covalents de PRL monomère. Il a été démontré que la macroprolactine constituée de complexes PRL-IgG exerce une pleine bioactivité in vitro mais une bioactivité réduite in vivo, ce qui est considéré comme le résultat d’une biodisponibilité plus faible due à un transfert transendothélial altéré des complexes de haute molécularité.
On pense que la synthèse de la macroprolactine est un phénomène post-sécrétoire extrapituitaire . D’autre part, des adénomes hypophysaires sont révélés chez environ un quart des patients atteints de macroprolactinémie . Une étude récente basée sur l’IRM avec rehaussement post-contraste a même montré des scans hypophysaires pathologiques chez 44% des sujets macroprolactinémiques . Deux explications sont possibles : la coexistence d’un adénome hypophysaire et d’une macroprolactinémie ou la production de macroprolactine par la tumeur hypophysaire elle-même. Les données de la littérature ont fourni des preuves en faveur de ces deux possibilités. Leslie et al. ont montré un profil chromatographique normal avec une prédominance de l’isoforme monomère de la prolactine dans les échantillons de tissus provenant d’adénomes hypophysaires chez les patients atteints de macroprolactinémie – un argument en faveur de l’hypothèse d’un mécanisme périphérique de synthèse de la macroprolactine. En revanche, deux études ont mis en évidence des concentrations significativement plus élevées de PRL big-big dans des extraits de tissu de prolactinome par rapport à celles d’échantillons provenant d’adénohypophyses normales . La coexistence d’un adénome hypophysaire non fonctionnel et d’une macroprolactinémie pourrait être suggérée chez les patients présentant une présentation clinique oligosymptomatique. À ce jour, un seul rapport de cas a été publié à l’appui de la thèse de l’origine tumorale de la MPRL. Lakatos et al. ont présenté l’histoire d’un homme de 80 ans présentant une tumeur hypophysaire intra- et parasellaire (taille de 21 12 mm) et une hyperprolactinémie marquée principalement due à une macroprolactinémie (PRL totale 514 ng/mL ; MPRL 436 ng/mL ; récupération 15,2%). La patiente présentait une légère hypothyroïdie primaire subclinique, des gonadotrophines faiblement normales, une baisse du taux de testostérone, pas d’hypocorticisme et un déficit en hormone de croissance. Une normoprolactinémie stable et un rétrécissement remarquable de la tumeur hypophysaire ont été obtenus après 9 mois de traitement par agoniste dopaminergique (Quinagolide). Sur la base de cette bonne réponse thérapeutique, les auteurs ont suggéré une origine tumorale de la macroprolactine chez ce patient. Néanmoins, ce cas ne fournit pas de preuves solides de l’activité biologique de la macroprolactine. D’un côté, la majorité des patients masculins atteints de prolactinomes ont une présentation oligosymptomatique avec une diminution de la libido comme manifestation la plus commune. D’autre part, l’hypogonadisme hypogonadotrope dans ce cas particulier pourrait être le résultat non seulement de l’hyperprolactinémie marquée, mais aussi de l’effet de masse de la tumeur. De plus, l’âge de la patiente ne peut être exclu comme facteur supplémentaire pour les faibles taux de testostérone.
4. Discussion
Notre patiente atteinte d’un macroprolactinome invasif et d’une macroprolactinémie avérée avec des taux de PRL extrêmement élevés et une présentation clinique typique représente un exemple que dans certains cas, bien que très rares, l’isoforme de PRL de haut poids moléculaire peut exercer une activité biologique préservée. La restauration d’un cycle menstruel ovulatoire régulier sous traitement par agoniste dopaminergique soutient cette hypothèse. La diminution du taux de MPRL après traitement par agoniste dopaminergique pourrait suggérer une origine tumorale dans ce cas. La réduction marquée du volume de la tumeur hypophysaire correspondant bien à l’amélioration clinique et biologique est un autre argument fort en faveur de cette thèse.
5. Conclusions
Dans la grande majorité des cas, bien que de longue durée et relativement stable, la macroprolactinémie est associée à des taux de prolactine légèrement élevés, à une présentation oligo- ou asymptomatique et à une imagerie hypophysaire négative et ne nécessite pas d’investigations et de traitement supplémentaires. La macroprolactinémie associée à un prolactinome hypophysaire invasif présentant des manifestations cliniques liées à l’hyperprolactinémie est une affection extrêmement rare qui nécessite un traitement et un suivi à long terme. Comme pour l’hyperprolactinémie monomérique, le traitement conservateur avec des agonistes de la dopamine semble être sûr et efficace, évitant ainsi une chirurgie transsphénoïdale inutile et des complications possibles dans ces cas particuliers.
Abréviations
| PRL: | Prolactine |
| MPRL : | Macroprolactine |
| BMI: | Indice de masse corporelle |
| E2 : | Estradiol |
| LH: | Hormone lutéinisante |
| FSH: | Hormone folliculo-stimulante |
| T : | Testostérone |
| PEG: | Polyéthylène glycol |
| TSH : | Hormone stimulant la thyroïde |
| FT4: | Tyroxine libre |
| IMR: | Imagerie par résonance magnétique. |
Consentement
Un consentement éclairé écrit a été obtenu du patient pour la publication de ce rapport de cas et des images de résonance magnétique qui l’accompagnent. Une copie du consentement écrit est disponible pour examen par le comité éditorial de ce journal.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêts.