Palmitoyléthanolamide : un agent anti-inflammatoire naturel propre au corps, efficace et sûr contre la grippe et le rhume

Abstract

Le palmitoyléthanolamide (PEA) est un composant alimentaire connu depuis 1957. Le PEA est synthétisé et métabolisé dans les cellules animales via un certain nombre d’enzymes et exerce une multitude de fonctions physiologiques liées à l’homéostasie métabolique. La recherche sur la PEA est menée depuis plus de 50 ans et plus de 350 articles sont référencés dans PubMed décrivant les propriétés physiologiques de ce modulateur endogène et son profil pharmacologique et thérapeutique. Depuis les travaux du lauréat du prix Nobel Levi-Montalcini en 1993, la recherche sur la PEA s’est principalement concentrée sur les états douloureux neuropathiques et les troubles liés aux mastocytes. Cependant, il est moins connu que six essais cliniques sur un total de près de 4 000 personnes ont été réalisés et publiés au siècle dernier, étudiant spécifiquement la PEA comme thérapie pour la grippe et le rhume. Ces études ont été réalisées avant que Levi-Montalcini ne clarifie le mécanisme d’action de la PEA, en analysant le rôle de la PEA comme agent anti-inflammatoire. Nous allons examiner en profondeur ces études, car les résultats soutiennent l’efficacité et la sécurité de la PEA dans la grippe et les infections respiratoires.

1. Introduction

Le palmitoyléthanolamide (PEA) est un composant alimentaire connu depuis plus de 50 ans. Le PEA est synthétisé et métabolisé par différents types de cellules animales et également présent dans les plantes. Il exerce une multitude de fonctions physiologiques liées à l’homéostasie métabolique et cellulaire. La PEA a déjà été identifiée dans les années 50 du siècle dernier comme une substance thérapeutique possédant de puissantes propriétés anti-inflammatoires. Depuis 1970, les propriétés anti-inflammatoires et autres propriétés immunomodulatrices de la PEA ont été démontrées dans un certain nombre d’essais cliniques en double aveugle contrôlés par placebo sur la grippe et le rhume. Les résultats positifs ont coïncidé avec l’utilisation clinique de la PEA dans l’ancienne Tchécoslovaquie sous le nom de marque Impulsin.

Depuis 2008, la PEA est commercialisée comme aliment à des fins médicales spéciales en Italie et en Espagne, sous la marque Normast (Epitech Srl). Récemment, un complément alimentaire nommé PeaPure a été introduit (JP Russell Science Ltd.). Aux Etats-Unis, la PEA est en cours d’évaluation en tant que nutraceutique pour le syndrome inflammatoire de l’intestin (nom de marque proposé Recoclix, CM&D Pharma Ltd. ; Nestlé).

Des recherches sur la PEA ont été menées depuis sa découverte et plus de 350 articles sont référencés dans PubMed décrivant ses propriétés physiologiques et son rôle de modulateur endogène ainsi que ses effets pharmacologiques et thérapeutiques. La PEA est une substance thérapeutique anti-inflammatoire intéressante et pourrait également être très prometteuse pour le traitement d’un certain nombre de troubles (auto)immunitaires, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin et les maladies inflammatoires du SNC. Dans cet article, nous examinerons le rôle de la PEA comme agent anti-inflammatoire et comme traitement potentiel de la grippe et du rhume. L’objectif principal est de mettre en évidence et de discuter ces premières découvertes, y compris les 6 études en double aveugle dans ces indications publiées au siècle dernier avec l’Impulsine. Bien que presque oubliés, ces résultats pourraient offrir de nouvelles perspectives ou peut-être même des options alternatives à la lumière du débat intense autour de l’efficacité et de la sécurité de l’oseltamivir et du zanamivir Dans le présent article, nous discuterons de l’évolution des connaissances sur l’activité anti-inflammatoire de la PEA et de ses effets dans le traitement des infections respiratoires.

2. Les premières années : Activité anti-inflammatoire du jaune d’œuf basée sur une fraction lipidique

Les effets protecteurs et anti-inflammatoires de la PEA peuvent être retracés dans la littérature jusqu’en 1939 . Les bactériologistes américains Coburn et Moore ont démontré cette année-là que le fait de donner du jaune d’œuf séché à des enfants défavorisés vivant dans les quartiers pauvres de New York empêchait la récurrence du rhumatisme articulaire aigu, malgré des crises répétées d’infection streptococcique hémolytique.

Après 1939, Coburn et al. ont étudié 30 enfants dans une maison de convalescence pour rhumatisants et ont prescrit quatre jaunes d’œufs par jour. Aucune autre modification du régime alimentaire n’a été effectuée et aucun médicament antibactérien n’a été administré. Vingt-deux de ces enfants ont contracté 24 infections à streptocoques du groupe A sérologiquement positives, mais aucun n’a présenté de signes cliniques de récidive rhumatismale. Cela contrastait fortement avec l’expérience précédente dans la maison de convalescence où des récurrences rhumatismales avaient été fréquemment observées chaque année .

Par la suite, en 1954, Coburn et ses collègues ont également été les premiers à rapporter une fraction phospholipidique préparée à partir du jaune d’œuf qui a montré une activité antiallergique dans un essai chez le cobaye .

Le facteur antiallergique du jaune d’œuf a ensuite été purifié par Long et Martin en 1956 de telle sorte qu’il était clair que ce facteur présentait une similitude biologique et chimique avec une préparation obtenue plus tôt en 1950 à partir d’arachide et de ce qui semblait être une substance étroitement liée décrite comme « lécithine végétale » .

L’année de naissance de la PEA était 1957. Kuehl Jr et ses collègues ont rapporté avoir réussi à isoler un facteur anti-inflammatoire cristallin de la lécithine de soja et ils l’ont identifié comme étant le N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide . Ils ont également isolé le composé à partir d’une fraction phospholipidique de jaune d’œuf et de farine d’arachide extraite à l’hexane. Le produit obtenu a été testé positivement dans un essai local d’anaphylaxie articulaire passive chez le cobaye. En appliquant leur procédure d’isolement à la lécithine de soja, ils ont obtenu une fraction partiellement purifiée à partir de laquelle le facteur homogène a été obtenu par cristallisation à partir de cyclohexane. La matière cristalline avait un point de fusion de 98-99°C et a été décrite comme neutre, optiquement inactive, et possédant la formule chimique C18H37O2N.

L’hydrolyse du facteur a donné de l’acide palmitique et de l’éthanolamine et le composé a donc été identifié comme étant le N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide. Afin de boucler le cercle de l’isolement et de l’identification, Kuehl et al. ont pu synthétiser le composé par reflux dans l’éthanolamine avec l’acide palmitique selon une procédure bien connue décrite dans la littérature chimique de l’époque. Kuehl et al. ont ensuite analysé l’activité anti-inflammatoire d’une série de dérivés de la PEA et ont pu prouver que la partie basique de la molécule était responsable de son activité anti-inflammatoire. La nature du groupe acide leur a semblé sans importance car, outre l’éthanolamine elle-même, le N-(2-hydroxyéthyl)-lauramide, le S-(2-hydroxyéthyl)-salicylamide et le N-(2-hydroxyéthyl)-acétamide présentaient tous de puissantes propriétés anti-inflammatoires. Ces propriétés pharmacologiques des dérivés de l’éthanolamine semblaient être assez spécifiques puisque d’autres homologues n’ont pas montré de réponse biologique dans le test.

3 Les effets protecteurs du « Proto-PEA » dans les infections streptococciques

Coburn s’est consacré à trouver la cause et la prévention du rhumatisme articulaire aigu. Il a présenté son hypothèse selon laquelle les œufs contenaient un facteur protecteur important contre l’infection, en particulier dans le rhumatisme articulaire aigu, en 1960 dans le Lancet . Il a fait valoir que(a)une alimentation inadéquate fait partie d’un environnement pauvre ; (b)les enfants souffrant de rhumatisme articulaire aigu n’ont généralement pas suffisamment d’œufs dans leur régime alimentaire ; (c)la sortie de la pauvreté est suivie d’une augmentation de la consommation d’œufs et d’une diminution de l’incidence du rhumatisme articulaire aigu ; (d)la supplémentation du régime alimentaire des enfants avec du jaune d’œuf ou certaines de ses fractions est suivie d’une diminution de la susceptibilité rhumatismale ; et (e)il existe une fraction du jaune d’œuf qui, en quantités extrêmement faibles, s’est avérée avoir une forte activité antiallergique chez les animaux de laboratoire.

Coburn a décrit ses études sur le terrain de façon très détaillée . Certains de ces résultats sont résumés ci-dessous.

Dans l’étude de terrain numéro 1, , les garçons et les filles rhumatisants vivant à domicile dans la ville de New York ont tous reçu une nourriture enrichie en œufs ; aucun médicament prophylactique n’a été donné. Soixante enfants ont eu des œufs supplémentaires pendant les mois d’hiver et de printemps, et 29 ont servi de « témoins ». Les résultats ont été les suivants : sur les 29 enfants soumis à un régime normal (avec de nombreuses carences nutritionnelles), 11 ont eu une récidive. Sur les 35 enfants dont le régime normal était enrichi de deux œufs par jour, d’un quart de lait, de viande, de beurre et d’huile de foie de flétan, 3 ont eu une récidive. Sur les 25 enfants dont le régime normal a été renforcé uniquement avec du jaune d’œuf en poudre (équivalent à six œufs par jour), 1 seul a eu une récidive.

L’étude de terrain numéro 2, , était une étude de deux ans sur l’effet de l’administration de jaune d’œuf en poudre (équivalent à quatre jaunes d’œuf par jour) à des enfants rhumatisants pendant trois à quatre semaines après qu’ils aient développé une pharyngite streptococcique hémolytique (groupe A). Aucun autre traitement n’a été administré pendant cette période. Les résultats ont été les suivants : sur 28 recevant le supplément, 1 seul a présenté une activité rhumatismale fraîche, alors que parmi les 28 « contrôles », ne recevant aucun supplément, 10 enfants ont présenté une activité rhumatismale fraîche.

L’étude de terrain numéro 3, , était une étude d’un an dans laquelle environ 40 enfants rhumatisants (avec de nombreuses carences alimentaires) ont reçu un supplément quotidien constitué uniquement de la fraction protéique de quatre jaunes d’œufs. Les résultats étaient les suivants : l’étude a été interrompue en raison d’un trop grand nombre de récidives rhumatismales.

L’étude de terrain numéro 4, , était une étude de quatre ans (Chicago, période 1952-1956) dans laquelle un régime normal (nutritionnellement déficient) d’enfants rhumatisants a été renforcé par une matière soluble dans l’alcool de jaune d’œuf (A.S.M. des laboratoires Wilson). Aucun autre changement n’a été apporté à leur régime alimentaire inadéquat ; aucun sulfamide, antibiotique ou autre médicament important n’a été administré. Quarante-cinq enfants rhumatisants très sensibles ont reçu ce supplément tout au long de l’année scolaire, de septembre à juillet. L’équivalent de 3 jaunes d’œufs a été consommé, sous forme d’un élixir pris deux fois par jour. Tous ces enfants rhumatisants, sauf un, étaient âgés de moins de quinze ans. Les résultats ont été les suivants : on s’attendait à un minimum de 17 attaques parmi eux après des infections streptococciques, mais seulement 5 se sont produites.

Coburn a conclu que « les données obtenues dans ces diverses conditions, tant à New York qu’une décennie plus tard à Chicago, ont été jugées statistiquement significatives. » Cependant, il a lui-même reconnu que toutes les études avaient des faiblesses méthodologiques .

Coburn a discuté de divers résultats expérimentaux autour de cette époque soutenant l’idée qu’il y a au moins une substance anti-inflammatoire présente dans la matière soluble dans l’alcool du jaune d’œuf, qui n’était pas présente dans la protéine ou la matière soluble dans l’acétone . L’activité anti-inflammatoire a été confirmée par différents groupes, par exemple en mesurant les lésions articulaires et cutanées dans la réaction d’Arthus ou de la tuberculine. Divers modèles ont été utilisés et tous les résultats ont corroboré les observations de Coburn. Le composé anti-inflammatoire faisait clairement partie de la fraction lipidique de l’œuf et non de la fraction protéine-eau.

4. Acceptation des effets anti-inflammatoires de la PEA

Déjà en 1965, l’activité anti-inflammatoire de la PEA semblait assez bien connue dans la communauté scientifique. Entre autres, Bachur, du Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, et ses collègues se sont largement référés aux résultats de Kuehl et al. (1957) : « Kuehl et al. ont précédemment rapporté l’isolement de la PEA, en tant qu’agent anti-inflammatoire naturel, à partir de jaunes d’œufs. On savait que la PEA était présente dans la nature et qu’elle avait une activité pharmacologique » .

Le groupe de Bachur a analysé la teneur en PEA et a constaté qu’elle était présente dans plusieurs tissus du rat et du cobaye. Les quantités trouvées dans le foie étaient assez variables, mais la PEA était systématiquement présente dans le cerveau, le foie et les tissus musculaires et n’était pas détectée dans les autres tissus examinés. À peu près à la même époque, l’action anti-inflammatoire de la PEA a également pu être démontrée dans un modèle anti-inflammatoire classique, le modèle d’œdème induit par la carraghénine .

Au début des années 70, les effets modificateurs de la PEA sur les réactions immunologiques étaient bien établis . Perlik et al. ont résumé que « Il a été démontré que le N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide (PEA) peut diminuer l’intensité de plusieurs processus inflammatoires et immunologiques. »

Toutefois, entre 1958 et 1969, l’intérêt pour ce composé avait apparemment diminué, puisque les mêmes auteurs ont déclaré que « Récemment, l’intérêt sur les propriétés biologiques du PEA a été relancé en raison de sa capacité à augmenter la tolérance non spécifique à plusieurs toxines bactériennes. »

5. La PEA : antigrippale et antirhume

Un nouvel intérêt est apparu à la fin des années 60, dû au fait que SPOFA United Pharmaceutical Works a mis sur le marché la PEA en comprimés de 300 mg sous le nom de marque Impulsin pour traiter la grippe et le rhume. Différents essais cliniques ont confirmé l’efficacité et la sécurité de la PEA pour cette indication. Il est fort probable que la PEA contenue dans l’Impulsin n’ait pas été formulée de manière spécifique, mais les détails ne sont pas disponibles.

Dans la période 1969-1979, les résultats d’un total de 5 essais chez les adultes et d’un essai chez les enfants ont été publiés. Tous ces essais étaient en double aveugle et contrôlés par placebo.

Dans l’article de 1974 de Masek et al, les deux premiers essais contrôlés en double aveugle ont été décrits avec un total de 1344 sujets sains randomisés (voir tableau 1 : Masek 1972a et Masek 1972b). Il y a eu au total 40 abandons au cours des études, ce qui signifie que 1304 sujets ont terminé les essais. Le but de ces deux essais était d’évaluer l’efficacité prophylactique et thérapeutique de l’Impulsine dans les infections des voies respiratoires supérieures. Les deux essais se sont terminés en février 1973 .

Le premier essai (Masek 1972a) était un essai de traitement ; 468 employés de l’usine automobile Skoda ont été randomisés dans cet essai ; parmi eux 444 étaient des complétants, disponibles pour l’analyse. Les employés devaient enregistrer les symptômes suivants : température de 37,5°C ou plus, maux de tête, mal de gorge, myalgie, congestion ou écoulement nasal, toux productive ou sèche, malaise et fatigue et devaient avoir une impression claire d’être malade. La posologie était de 600 mg d’Impulsine trois fois par jour pendant 12 jours (dose quotidienne totale de 1800 mg de PEA).

Le deuxième essai était un essai prophylactique ; 918 volontaires âgés de 18 à 20 ans d’une unité de l’armée ont été inclus, et 899 ont terminé la période d’essai. Dans cet essai, le personnel médical a enregistré les plaintes pendant une période de 8 semaines. Le schéma de traitement était de 600 mg de PEA trois fois par jour pendant les 3 premières semaines, après quoi une phase de continuation a commencé sur la base d’une dose unique de 600 mg une fois par jour pendant 6 semaines.

Les résultats du premier essai ont montré que les patients recevant la PEA avaient un nombre plus faible d’épisodes de fièvre, de maux de tête et de maux de gorge, par rapport aux patients sous placebo (18 contre 33). La PEA a eu moins d’effet sur des symptômes tels que la congestion nasale, l’écoulement nasal et la toux. Les épisodes de fièvre et de douleur ont été significativement réduits de 45,5 % dans le groupe PEA par rapport au groupe placebo (). L’effet bénéfique de la PEA était apparent dès la deuxième semaine de l’essai. Le nombre total de jours de maladie a également été réduit de manière significative dans le groupe PEA. Dans l’essai prophylactique, Masek 1972b, l’incidence de la maladie dans le groupe PEA était inférieure de 40% à la semaine 6, et de 32% à la semaine 8 par rapport au placebo ().

Afin de vérifier les conclusions, 3 autres essais chez les soldats ont été réalisés. Les soldats ont été sélectionnés car ils étaient logés à proximité les uns des autres. Ces nouveaux essais ont été initiés entre 1973 et 1975 (Kahlich 1973, 1974 et 1975 dans le tableau 1) et les résultats ont été rapportés en 1979 par Kahlich et al . En raison des effets positifs, on a estimé qu’il n’était pas éthique de randomiser 1 : 1 et dans les deux derniers essais, un schéma de randomisation différent a été choisi, afin de doser la majorité des volontaires avec l’Impulsine (2 : 1). Les auteurs ont comparé l’incidence des critères d’évaluation clinique et les titres des virus de la grippe entre les groupes PEA et placebo. Dans les trois essais, les soldats du groupe PEA présentaient nettement moins de symptômes et étaient moins souvent diagnostiqués comme des malades de la grippe (voir tableau 1).

L’évaluation des résultats en fonction de la morbidité, indépendamment de l’étiologie, a montré une réduction significative des maladies respiratoires aiguës (MRA) après administration de PEA. Dans l’essai de 1973 (901 volontaires), 22,7% des cas d’ARD ont été trouvés dans le groupe PEA contre 34,4% dans le groupe placebo (). Les valeurs pertinentes dans l’essai de 1974 (610 volontaires) étaient de 19,7 % et 40,7 % () et dans l’essai de 1975 (353 volontaires) de 10,6 % et 28,8 % () .

Dans toutes les études, Kahlich et al. ont étudié la sérologie afin de documenter les souches de grippe. Les codes de ces souches sont décrits ci-dessous ; toutefois, la nomenclature est périmée. Une multiplication par quatre du titre d’anticorps a été considérée comme une preuve d’infection.

Dans l’étude de 1973, du sérum a été obtenu chez 358 personnes. 6,9% des sujets ont présenté une grippe A 2 E dans le groupe PEA et 18,7% des sujets dans le groupe placebo (). Le taux de manifestation (TM), exprimant la proportion de malades sur l’ensemble des sujets sensibles ayant une infection sérologiquement prouvée, était de 15,4% dans le groupe PEA et de 44,9% dans le groupe placebo ().

Dans l’étude de 1974, les sérums de 108 sujets ont été analysés. Dans le groupe PEA, 3,8% des sujets ont souffert de la grippe B Hong-Kong et 21,4% des sujets dans le groupe placebo (). Le taux de MR était de 14,3% dans le groupe PEA et de 57,1% dans le groupe placebo ().

Dans l’étude de 1975, avec du sérum recueilli chez 212 sujets, seulement 4,3% des sujets du groupe PEA ont eu la grippe A Port Chalmers et 7% des sujets du groupe placebo (différence non significative). Le taux d’incidence de la grippe A 2 Angleterre était de 15,4% dans le groupe PEA et de 44,9% dans le groupe placebo ().

Tous ces essais cliniques pointaient dans la même direction : la PEA a des effets thérapeutiques clairs dans les infections respiratoires, peut être utilisée comme prophylaxie de la grippe et est sûre dans son utilisation. Aucun effet secondaire n’a été signalé, et Kahlich et al. ont explicitement déclaré qu' »aucun effet secondaire n’a été enregistré après plusieurs années de tests cliniques de l’Impulsin dans les communautés militaires et civiles. » Kahlich et al. ont également souligné que les effets du PEA présentaient un net avantage par rapport aux vaccins et aux composés antiviraux tels que l’amantadine, en raison de l’équilibre optimal entre l’efficacité et les effets secondaires du PEA. Ils ont également déclaré que la facilité d’application du PEA offre la possibilité d’avoir une réponse thérapeutique rapide prête en cas d’épidémie de grippe, notamment en cas de décalage entre les souches circulantes et les recommandations de l’OMS.

Une dernière étude contrôlée par placebo avec PEA chez des enfants âgés de 11 à 15 ans, examinant l’incidence des infections aiguës des voies respiratoires, a été réalisée en janvier 1976 . 457 enfants ont été inclus et répartis en 2 groupes ; 64 enfants ont abandonné. Dans le groupe PEA, 169 enfants ont terminé l’étude. Ils ont reçu 300 mg de PEA 2 fois par jour avec un intervalle de 6 heures. Le groupe placebo comprenait 224 enfants recevant 2 comprimés placebo suivant le même régime que le groupe PEA.

Des échantillons de sang ont été prélevés avant l’étude et 8 semaines plus tard chez 65% de tous les enfants. Après 8 semaines, les enfants traités par PEA présentaient 15,7% d’infections aiguës des voies respiratoires en moins que le groupe témoin. Chez les enfants de 11 à 13 ans, la différence était encore plus prononcée : 25,5%. En raison de la courte durée de la prise de PEA et de l’absence d’épidémie de grippe pendant la période d’essai, les différences entre les deux groupes n’étaient pas très importantes, et aucune signification n’a donc été atteinte.

En tout, entre 1972 et 1977, 3627 patients et volontaires au total ont participé à 6 essais différents en double aveugle contrôlés par placebo, dont 1937 ont reçu de la PEA jusqu’à 1800 mg/jour. Aucun effet secondaire important n’a été signalé et les essais menés pendant la saison de la grippe ont démontré un effet thérapeutique et prophylactique. La dernière étude chez les enfants n’était pas significative en raison du fait que pendant la période d’étude aucune épidémie de grippe n’a eu lieu.

6. PEA : Actions anti-inflammatoires et son mécanisme d’action via l’agonisme du PPAR-Alpha et d’autres cibles

Depuis une décennie, on constate que les NAE, à la fois sous forme d’amides gras saturés (comme la PEA) et sous forme poly-insaturée, jouent un rôle physiologique important dans la modulation des réactions immunitaires dans un certain nombre de troubles auto-immuns via un certain nombre de récepteurs différents. Par exemple, la maladie cœliaque est un trouble auto-immun de l’intestin grêle causé par une réaction à la gliadine, une protéine du gluten présente dans le blé. Il est fort probable que les endocannabinoïdes jouent ici un rôle modulateur important. Les concentrations d’anandamide et de PEA dans la maladie cœliaque étaient significativement élevées (100 % et 90 %, respectivement) pendant la phase active, tout comme le nombre de récepteurs CB1. Les niveaux sont revenus à la normale après la rémission grâce à un régime sans gluten . Cela peut clairement être interprété comme l’activation d’un mécanisme d’autoréparation.

Dans une élégante étude sur les activités anti-inflammatoires et pro-apoptotiques de l’anandamide, il a été montré qu’elle peut inhiber l’activation du NF-κB induite par le facteur de nécrose tumorale-α . L’activité inhibitrice du NF-κB de l’anandamide était indépendante de CB1 et CB2. Les relations structure-activité ont démontré que les analogues avec des groupes acyles gras saturés étaient plus actifs que les analogues insaturés. Les acyléthanolamides saturés tels que la PEA offrent donc une nouvelle opportunité de modifier l’inflammation chronique dans les troubles auto-immuns.

Pendant une longue période après la première description de la PEA, son mécanisme d’action est resté non résolu, ce qui a conduit à un désintérêt pour le composé après la série de publications sur l’efficacité et la sécurité de la PEA dans les infections respiratoires et la grippe (dans la période de 1970-1980). Un nouvel intérêt pour le mécanisme d’action de la PEA n’est apparu qu’après les travaux du professeur Rita Levi-Montalcini, lauréate du prix Nobel, qui a publié un article fondamental en 1993, ouvrant la voie à une nouvelle compréhension des actions anti-inflammatoires et analgésiques de la PEA. À partir de ses travaux, il est apparu clairement que la PEA régule de nombreux processus physiopathologiques. Depuis, la PEA s’est révélée efficace dans un certain nombre de modèles animaux d’inflammation, de neuroinflammation, de neurotoxicité et de douleur chronique. Levi-Montalcini a souligné l’importance de l’activation des cascades inflammatoires via l’activation de cellules non neuronales, telles que les mastocytes . La PEA réduit la migration et la dégranulation des mastocytes et réduit la suractivation pathologique de ces cellules . Sous l’influence de la PEA, les mastocytes passent d’un phénotype immunitaire activé à un phénotype de repos. La PEA réduit en outre l’activité des enzymes pro-inflammatoires, la cyclo-oxygénase et les synthases d’oxyde nitrique endothéliales et inductibles. La PEA possède un nombre supplémentaire d’autres propriétés pharmacologiques et physiologiques, comme son affinité pour les nouveaux récepteurs cannabinoïdes orphelins GPR55 et GPR119 et pour le récepteur vanilloïde TRPV1, ainsi que pour le récepteur nucléaire activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-α). Ce sont probablement les mécanismes d’action les plus pertinents de la PEA liés à l’immunopathologie.

7. métabolisme de la PEA

7.1. Synthèse

Dans l’organisme, la PEA est synthétisée à partir de l’acide palmitique (C16:0), qui est l’acide gras le plus commun chez les animaux et un produit de la synthèse normale des acides gras. L’acide palmitique est également présent dans de nombreux produits alimentaires, notamment l’huile de palme, les viandes, les fromages, le beurre et les produits laitiers. La synthèse de l’AEP a lieu dans les membranes de divers types de cellules et implique différentes étapes et des voies partiellement parallèles. La voie la plus étudiée passe par la N-palmitoyl-phosphatidyl-éthanolamine, qui appartient à la classe des N-acylphosphatidyléthanolamines (NAPE). Les NAPE sont généralement présentes dans les membranes phospholipidiques et servent de précurseurs stables et de source de leurs NAE respectifs. L’acide palmitique est incorporé à partir de la position sn-1 d’un phospholipide donneur comme la phosphatidylcholine et transféré à un phospholipide éthanolamine, par exemple la phosphatidyléthanolamine, ce qui est catalysé par une N-acyltransférase dépendante du Ca2+ . Ensuite, la PEA libre peut être générée par une phospholipase D hydrolysant le NAPE (NAPE-PLD). Cependant, des études récentes démontrent également la présence de voies à plusieurs étapes indépendantes de la NAPE-PLD pour former des NAE à partir de NAPE .

Une autre voie implique la formation des NAE à partir du phospholipide éthanolamine de type plasmalogène N-acylée (N-acyl-plasményléthanolamine) par des voies à la fois dépendantes et indépendantes de la NAPE-PLD . En général, on considère que les profils tissulaires des NAE reflètent la disponibilité locale de leurs acides gras précurseurs dans les membranes phospholipidiques, qui sont entre autres liés au régime alimentaire. Cependant, dans le cas de la PEA, les niveaux tissulaires ne semblent guère être influencés par la variation de l’apport en acides gras alimentaires, sauf dans l’intestin grêle où les graisses alimentaires entraînent une diminution des niveaux de PEA et d’autres NAE. Plusieurs études indiquent que les niveaux de PEA libre augmentent pendant l’inflammation. Les concentrations de PEA dans les tissus et le plasma ont été publiées dans divers articles, comme l’a récemment fait la revue . Chez l’homme, les concentrations plasmatiques de PEA sont sujettes à des variations considérables au cours de la journée .

7.2. Dégradation

Comme pour les autres AEN, la PEA endogène est produite à la demande et agit localement. Les niveaux tissulaires sont étroitement régulés par un équilibre entre la synthèse et la dégradation. La principale enzyme de dégradation est l’amide hydrolase d’acide gras (FAAH, désormais aussi appelée FAAH-1), localisée sur le réticulum endoplasmique . Une deuxième enzyme FAAH, désormais appelée FAAH-2, a été découverte chez l’homme, localisée sur les gouttelettes lipidiques cytoplasmiques. Récemment, une troisième enzyme hydrolysant les NAE, la N-acyl éthanolamine-hydrolyse acide amidase (NAAA) a été identifiée. Dans le cytosol, les protéines de liaison aux acides gras et les protéines de choc thermique peuvent servir de transporteurs pour le PEA vers leurs enzymes de dégradation .

8. Activité antigrippale du PEA : Diminution des cytokines pro-inflammatoires

Après une infection par le virus de la grippe, le système immunitaire réagit par une production accrue de nombreux modèles de cytokines. Un motif est lié à une réponse pro-inflammatoire et un second à une réponse antivirale. Les infections par des virus de la grippe virulents, associées à une production aberrante et excessive de cytokines, sont liées à une morbidité et une mortalité accrues. Une production accrue de cytokines inflammatoires spécifiques, telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, l’interleukine (IL-) 1, l’IL-6 et l’IL-10, est caractéristique d’une infection grippale. Les virus les plus virulents sont également associés à une induction rapide et soutenue de cytokines inflammatoires et l’on considère qu’un tel dérèglement précoce de la réponse de l’hôte contribue à la gravité et à l’issue de l’infection. La production accrue de cytokines pro-inflammatoires, l’hypercytokinémie, joue donc un rôle évident dans la progression de la maladie et le décès des patients infectés par le virus de la grippe. Récemment, il a été démontré que des niveaux très élevés de sérum IL-6 et IL-10 chez les patients A (H1N1) peuvent également conduire à la progression de la maladie .

L’hyper induction hyperactive et non fonctionnelle des cytokines pro-inflammatoires pourrait donc jouer un rôle clé dans la symptomatologie et pourrait conduire à une morbidité et une mortalité accrues. La PEA est largement connue pour son activité anti-inflammatoire et, à ce jour, plus de 60 articles indexés par PubMed traitent de cette propriété de la PEA. Son action inhibitrice sur la sécrétion de TNF-alpha est suffisamment documentée. Mais la PEA a un effet modulateur beaucoup plus large sur les interleukines. Par exemple, il a été récemment démontré que la PEA atténue de manière significative le degré de lésion et d’inflammation intestinale et inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β), l’expression des molécules d’adhésion (ICAM-1, P-sélectine) et l’expression de NF-κB . La PEA diminue également de manière significative l’inflammation causée par les lésions d’ischémie-reperfusion, un état pathologique caractérisé par une forte augmentation de la cascade des interleukines. Comme la PEA module à la baisse un certain nombre de cytokines pro-inflammatoires, cela pourrait très bien être la raison de la diminution de la symptomatologie de la grippe et du rhume chez les personnes traitées par la PEA.

9. Conclusions et perspective thérapeutique

Plus de 350 articles ont été référencés dans PubMed au cours des 50 dernières années décrivant les propriétés physiologiques de la PEA et son profil pharmacologique et thérapeutique. La PEA possède un large spectre de cibles biologiques et de molécules cibles, parmi lesquelles figurent le PPAR-alpha, le TRPV1 et des récepteurs orphelins tels que le GPR-55.

Cette revue sur le rôle de la PEA comme agent anti-inflammatoire et comme agent thérapeutique pour la grippe et le rhume discute 6 essais cliniques sur un total de près de 4000 patients et volontaires où l’efficacité et la sécurité de la PEA pour le traitement dans ces indications ont été démontrées. En outre, depuis l’accent mis sur l’inflammation respiratoire et la grippe entre 1971 et 1980, la PEA a également fait l’objet d’essais approfondis dans une grande variété de modèles animaux pour un certain nombre d’autres indications, comme la douleur neuropathique centrale et périphérique, la douleur liée à l’arthrose, les lésions cérébrales traumatiques, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d’Alzheimer, la maladie du côlon irritable, la cystite interstitielle et d’autres états de douleur viscérale. De façon constante, la dose efficace se situe entre 10 et 30 mg de PEA/kg de poids corporel. Depuis les travaux de Levi-Montalcini dans les années 90 du vingtième siècle, les résultats d’environ 40 essais cliniques sur la douleur chronique ont été rapportés. Toutefois, la majorité de ces résultats ont été publiés dans des revues médicales italiennes et espagnoles. Depuis 2008, un nombre croissant de données cliniques ont été rapportées dans la littérature anglaise et les résultats soutiennent son utilisation dans des indications telles que la douleur sciatique et les troubles de la douleur neuropathique connexes. Comme la PEA joue clairement un rôle fondamental en tant que précurseur lipidique modulateur protecteur et réparateur, son rôle clinique est actuellement évalué de manière plus approfondie dans une variété de troubles tels que les troubles inflammatoires de l’intestin, la douleur neuropathique centrale dans les troubles de la moelle épinière, divers troubles oculaires tels que le glaucome et les troubles dégénératifs de la rétine, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique et la maladie d’Alzheimer.

Au vu des résultats de 6 essais cliniques sur la grippe et le rhume, vus dans le contexte des critiques sérieuses sur l’efficacité et la sécurité de l’oseltamivir et du zanamivir, la PEA devrait être reconsidérée par les cliniciens comme une nouvelle modalité de traitement de la grippe et des infections respiratoires en raison de son efficacité documentée et surtout de son profil d’effets secondaires très bénins. En outre, l’oseltamivir et le zanamivir sont connus pour induire une résistance ; la PEA a une très faible probabilité d’induire une résistance en raison de son mécanisme d’action. Enfin, la facilité d’application du PEA offre la possibilité d’avoir une réponse thérapeutique rapide prête en cas d’épidémie de grippe, notamment en cas de décalage entre les souches circulantes et les recommandations de l’OMS.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêts.