En 1949, le scientifique britannique John Burdon Sanderson Haldane a établi un lien inédit entre les troubles érythrocytaires et le paludisme : les mutations génétiques qui conduisent à plusieurs types d’anémies, dont la thalassémie et la drépanocytose, ont persisté dans certaines populations humaines où le paludisme était historiquement endémique parce que les individus hétérozygotes pour ces mutations ont un certain type d’avantage contre la maladie infectieuse véhiculée par le sang1.
Les troubles des cellules rouges et le paludisme, a observé Haldane, étaient prévalents chez les personnes vivant dans les climats chauds des pays d’Europe, d’Afrique du Nord et d’Asie occidentale qui entourent la mer Méditerranée (collectivement appelés le bassin méditerranéen).
« Haldane travaillait sur les anémies en Méditerranée dans les années 1940, mais il ne savait pas avec certitude qu’il s’agissait de thalassémies à l’époque », a déclaré à ASH Clinical News Thomas N. Williams, FMedSci, professeur au département de médecine de l’Imperial College et du St. Mary’s Hospital de Londres. Le Dr Williams mène des recherches sur les troubles hématologiques, notamment sur les mécanismes de résistance au paludisme chez les enfants atteints de troubles érythrocytaires au KEMRI-Wellcome Trust Research Programme à Kilifi, au Kenya.
« La biologie moléculaire de la thalassémie n’avait pas encore été élaborée. Cela n’est arrivé qu’une vingtaine d’années plus tard », poursuit-il. « Le Dr Haldane savait qu’il s’agissait d’une maladie héréditaire uniquement parce qu’elle était présente dans les familles. Lorsqu’il a constaté que la thalassémie était beaucoup plus répandue là où le paludisme était également présent, il en est venu à l’hypothèse que les mutations dans ces familles avaient probablement persisté parce qu’elles offraient une certaine protection contre le paludisme dans ces géographies où le paludisme est endémique. »
Sur la base de ses observations, Haldane a théorisé que « parce que les globules rouges étaient petits chez les personnes atteintes de certains types d’anémies, le parasite du paludisme avait plus de mal à pénétrer et à prospérer à l’intérieur de ces cellules », a expliqué le Dr Williams. « Il était en avance sur son temps dans sa capacité à mettre ensemble ces deux maladies compliquées. »
Pour cette première édition de « Le sang au-delà des frontières », ASH Clinical News s’est entretenu avec le Dr. Williams et d’autres spécialistes de la thalassémie au sujet de l’histoire et de la prévalence des maladies dans la région méditerranéenne et du fardeau pour les patients et les systèmes de santé.
Deux maladies apparemment non liées
Le terme thalassémie dérive du nom grec « Thalassa », qui dans la mythologie grecque représentait l’esprit de la mer. Même si les thalassémies se retrouvent chez des personnes du monde entier, le nom a été inventé parce que nombre des premiers cas de thalassémie ont été observés dans le bassin méditerranéen, les familles transmettant les mutations de génération en génération.
L’hémoglobinopathie héréditaire implique des altérations des chaînes de globine qui constituent la molécule d’hémoglobine. La maladie est classée en alpha ou bêta thalassémie selon que la chaîne d’hémoglobine alpha ou bêta porte une mutation. Quatre gènes (deux de chaque parent) sont nécessaires pour fabriquer suffisamment de chaînes protéiques d’alpha ou de bêta-globine ; le caractère alpha ou bêta de la thalassémie apparaît si un ou deux des quatre gènes sont absents ou altérés. La gravité de la thalassémie dépend du nombre de gènes affectés – plus ce nombre est élevé, plus les symptômes sont lourds.2
Le paludisme est une maladie ancienne transmise par les moustiques qui, selon une analyse récente de l’ADN de restes vieux de 2 000 ans en Sardaigne, était déjà présente dans le bassin méditerranéen à l’époque romaine.3 Plusieurs facteurs contribuent à la prévalence du paludisme dans ces régions : Plusieurs facteurs contribuent à la prévalence du paludisme dans ces régions : les moustiques anophèles femelles infectés par le parasite Plasmodium qui cause le paludisme pondent leurs œufs dans des eaux douces, stagnantes et peu profondes, telles que les flaques d’eau et les empreintes de sabots, qui sont toutes deux abondantes dans les pays tropicaux pendant la saison des pluies. La transmission du paludisme est également plus fréquente dans les régions où la saison chaude et humide est plus longue, ce qui a pour effet d’allonger la durée de vie des moustiques.
Malgré les progrès substantiels réalisés au niveau mondial pour freiner et éliminer le paludisme, la maladie reste un problème de santé publique important dans le monde. Le National Institute of Allergy and Infectious Disease rapporte qu’environ 3,2 milliards de personnes dans le monde sont exposées à la maladie. De même, l’Organisation mondiale de la santé estime qu’environ la moitié de la population mondiale est à risque. En 2017, 90 pays et régions ont signalé des cas de transmission du paludisme.4
De nombreux pays de la Méditerranée, dont la Grèce, avaient éradiqué le paludisme à la fin des années 1970, mais ont connu une recrudescence du nombre de cas importés en raison de l’augmentation des voyages internationaux, des changements climatiques et des mouvements d’immigrants en provenance de pays où le paludisme est endémique5.
Confirmation du lien
En 1954, le généticien Anthony C. Allison, PhD, a confirmé l’hypothèse de Haldane alors qu’il travaillait au Kenya – mais pour la drépanocytose. Dans l’anémie drépanocytaire, le gène HBB est muté, mais, contrairement à la bêta-thalassémie, la mutation n’affecte pas l’abondance de l’hémoglobine bêta. Grâce à ses recherches, le Dr Allison a découvert que les individus hétérozygotes pour la mutation de l’hémoglobine bêta associée à la drépanocytose présentent une résistance relative au paludisme.6
Puis, à la fin des années 1970, lorsque les chercheurs ont pu cultiver des parasites du paludisme en laboratoire, un autre groupe a confirmé les observations du Dr Allison : L’infection par P. falciparum de globules rouges présentant la mutation drépanocytaire augmentait le taux de formation de la forme drépanocytaire des cellules, et les parasites étaient tués dans ces conditions.7
Pour la thalassémie, établir exactement comment la maladie protège contre le paludisme s’est avéré difficile, a déclaré le Dr Williams, et les efforts sont encore compliqués par la présence de polymorphismes génétiques supplémentaires qui sont assez courants et peuvent inverser la protection. Cela se produit malgré la présence d’une mutation de l’hémoglobine dite protectrice. Par exemple, une mutation de l’hémoglobine bêta à elle seule protège contre le paludisme, mais si l’individu a également une mutation pour l’anémie falciforme, les deux mutations s’annulent essentiellement et l’individu est susceptible d’être infecté par le paludisme.8
Les mécanismes proposés par lesquels les mutations de l’hémoglobine alpha et bêta protègent contre le paludisme sont catégorisés comme étant liés au système immunitaire ou cellulaires. Il s’agit notamment d’une meilleure clairance immunitaire, d’une diminution de la survie du parasite du paludisme à l’intérieur des globules rouges et d’une diminution de la capacité du parasite à envahir les globules rouges.
En 2008, une équipe conjointe de la New York University School of Medicine et de l’Université d’Oxford, travaillant avec des enfants de Papouasie-Nouvelle-Guinée atteints d’alpha thalassémie, a constaté que leurs globules rouges étaient anormalement petits et plus abondants, entraînant une forme légère d’anémie, par rapport aux globules rouges d’enfants ne présentant pas la mutation génétique à l’origine de la thalassémie9. Ils ont ensuite montré que l’alpha-thalassémie entraînait un avantage contre l’infection par le paludisme.
Le paludisme grave entraînait une diminution jusqu’à 50 % des globules rouges, mais les enfants atteints d’alpha-thalassémie légère étaient capables de tolérer cette perte car ils avaient déjà jusqu’à 20 % de globules rouges en plus au départ, par rapport aux enfants sans thalassémie.
« Il n’y a jamais eu d’étude clinique qui ait montré de manière définitive qu’une mutation de la bêta-thalassémie protège fortement contre le paludisme », a déclaré le Dr Williams, mais les chercheurs et les cliniciens n’ont aucun doute sur le fait que ces gènes protègent effectivement contre le paludisme, car les caractéristiques des globules rouges sont les seuls traits qui apparaissent comme positifs dans les études sur la protection contre le paludisme10.
Pour autant, il n’existe pas de mécanisme clair et irréfutable sur la façon dont l’alpha ou la bêta thalassémie protège contre le paludisme sur lequel la communauté des chercheurs puisse s’accorder, selon le Dr Williams. « Il est difficile d’étudier ces conditions en laboratoire car les globules rouges des patients sont intrinsèquement sujets aux dommages et au stress de l’oxygène », a-t-il expliqué. « Lorsque nous faisons des expériences avec eux en laboratoire, nous pouvons trouver des choses qui semblent anormales, mais il est difficile de savoir si ces résultats reflètent réellement ce qui se passe in vivo, car les cellules sont endommagées par les manipulations en laboratoire », a-t-il expliqué.
Enfin, établir un lien solide entre le paludisme et les mutations de la bêta-thalassémie est rendu encore plus difficile par le fait que de nombreux endroits où la bêta-thalassémie est restée ne sont plus des points chauds pour le paludisme.
« En Grèce, le paludisme était encore répandu il y a environ 100 ans parce qu’il y avait beaucoup plus de lacs où les moustiques porteurs de paludisme pouvaient pondre des œufs », a déclaré Antonis Kattamis, MD, à ASH Clinical News. Le Dr Kattamis dirige la division d’hématologie/oncologie pédiatrique de l’Université nationale et Kapodistrienne d’Athènes et de l’hôpital pour enfants Aghia Sophia d’Athènes, où il traite les patients atteints de thalassémie. « La plupart des lacs se sont asséchés au cours du siècle dernier, donc nous n’avons pas eu de paludisme depuis de nombreuses années. »
Le fardeau de la thalassémie dans le bassin méditerranéen
Comme le paludisme, la thalassémie était aussi autrefois très répandue dans ces régions : Le taux estimé de porteurs d’une mutation liée à la thalassémie dans la région méditerranéenne se situe entre 8 et 15 %.11 Sur la base de ce taux, a déclaré le Dr Kattamis, les cliniciens s’attendraient à voir environ 200 à 250 cas par an. Mais les campagnes de sensibilisation menées en Grèce, en Italie et dans d’autres pays ont considérablement réduit les taux de thalassémie.
Dans son cabinet, le Dr Kattamis dit qu’il voit régulièrement environ 380 patients atteints de thalassémie, soit environ 12 % des quelque 3 000 patients en Grèce qui nécessitent des soins réguliers pour leur thalassémie. La plupart des patients sont plus âgés, étant donné la diminution du taux de nouveaux cas de thalassémie.
Les personnes atteintes de thalassémie sévère présentent des symptômes de quelques mois à un an après la naissance, a déclaré le Dr Kattamis. « Avec la thalassémie sévère, les bébés ne grandissent pas bien et peuvent avoir la jaunisse, et les patients amènent leurs enfants parce qu’ils constatent un retard de croissance. »
« Si une personne est homozygote pour une mutation bêta ou alpha-thalassémie, elle n’a pas de protection efficace de l’hémoglobine, a expliqué le Dr Williams, et après les premiers mois de vie, l’individu est chroniquement anémique et dépendant des transfusions sanguines. » Sans cette thérapie, les patients pourraient autrement mourir de complications liées à l’anémie, notamment d’insuffisance cardiaque.
Cependant, les transfusions à vie peuvent entraîner des complications, comme la surcharge en fer. « Les globules rouges que les patients reçoivent sont riches en fer, et ces individus n’ont pas de bons moyens d’excréter le fer, donc nous devons ensuite les traiter avec des médicaments chélateurs de fer », a-t-il expliqué. Ces médicaments, appelés chélateurs, se lient à l’excès de fer et l’absorbent efficacement. Si elle n’est pas traitée, la surcharge en fer peut entraîner une toxicité ferrique chronique, des problèmes endocriniens et une insuffisance cardiaque ou hépatique.
En dehors des transfusions, un jeune patient ayant un frère ou une sœur donneur peut également subir une greffe de moelle osseuse curative. Selon le Dr Kattamis, environ un patient sur cinq ou six subit une telle procédure.
De nouvelles pharmacothérapies sont en cours de développement comme alternatives aux transfusions et aux transplantations chroniques de globules rouges. Par exemple, le luspatercept, un agent de maturation érythroïde de première catégorie, est conçu pour améliorer l’érythropoïèse de stade tardif et réduire le besoin de transfusions. Dans l’essai de phase III BELIEVE, 70 % des patients atteints de bêta-thalassémie dépendante des transfusions ont connu une réduction supérieure à 33 % de leur charge transfusionnelle. Lors de la réunion annuelle 2018 de l’American Society of Hematology, l’investigatrice principale Maria Domenica Cappellini, MD, de l’Université de Milan en Italie, a commenté que l’agent est une nouvelle thérapie potentielle pour « cette maladie très exigeante. Il s’agit de jeunes patients adultes qui transfusent trois unités de sang toutes les trois semaines pendant toute leur vie, ce qui a un impact considérable. « 12
Les thérapies géniques sont également à l’horizon. Plus tôt cette année, dans le New England Journal of Medicine, des chercheurs ont publié les résultats de deux essais complémentaires de phase I/II en montrant que le traitement par thérapie génique réduisait ou éliminait le besoin de transfusions de globules rouges chez les patients atteints de maladies graves13. « La thérapie génique avec le produit médicamenteux LentiGlobin a réussi à surmonter une limitation principale de , à savoir l’absence de donneur histocompatible », ont noté les auteurs.
Ensemble, les programmes de prévention et les nouvelles options thérapeutiques ont amélioré le pronostic de la thalassémie, au point qu’elle est désormais considérée comme une maladie chronique. Le Dr Kattamis a souligné les efforts en cours pour identifier les thérapies optimales de transfusion sanguine et la gestion des complications qui y sont liées, notant que, « avec un traitement, les patients ont une assez bonne espérance de vie, et environ 70 % d’entre eux vivront jusqu’à 50 ans. » Mais, comme pour toute autre maladie chronique dans toute autre zone géographique, a-t-il ajouté, la survie et la qualité de vie dépendent de l’élaboration et du respect d’un plan de traitement. -By Anna Azvolinsky
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